CC BY
26
Е.А. Гордеева, H.B. Алексеева, И.Я. Конь и др.
79
© Коллектив авторов, 2004
Е.А. Гордеева 1}, Н.В. Алексеева 2), И.Я. Конь 1}, O.K. Ботвиньев 3), И.П. Дунаева 4), Л.В. Будакова 3), Н.В. Авдеенко 3), Ю.А. Лысиков В.М. Коденцова 1}, O.A. Вржесинская 1)
ПРИМЕНЕНИЕ ЭНТЕРОСОРБЕНТА ЭНТЕРОСГЕЛЬ У ДЕТЕЙ С ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НЕФРОПАТИЯМИ
1 ГУ НИИ питания РАМН; 2) кафедра педиатрии № 2 РГМУ; 3) кафедра педиатрии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова; 4) Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского, Москва
Дисметаболические нефропатии (ДН) — большая группа заболеваний почек, обусловленных нарушением метаболизма щавелевой, аскорбиновой кислот, пуринов и др. [1].
Первичные ДН встречаются достаточно редко (1 на 10—20 тыс. детей). В то же время распространенность вторичных ДН значительно выше и составляет от 1 до 32—42 на 1000 детского населения [2].
ДН относятся к мембранопатиям — состояниям, при которых происходит повреждение фосфолипид-ного структурного компонента клеточных мембран. Следствием повреждения липидной фазы цитомемб-ран почечных канальцев являются кальциурия, фосфа-турия, липидурия, повышение экскреции продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (гидроперекисей липидов, малонового диальдегида и др.), а также значительное повышение в моче активности ряда ферментов — щелочной фосфатазы, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы, у-глутамилтрансферазы, фос-фолипаз А и С [3—5].
Общими принципами лечения ДН, наряду с диетотерапией (стол № 5 с исключением или ограничением продуктов, содержащих большое количество щавелевой, аскорбиновой кислот и пуринов), и стимуляцией диуреза за счет увеличения приема жидкости (1—2 л в зависимости от возраста), является назначение ряда лекарственных средств, обладающих антиоксидантным и мембраностабили-зирующим действием (димефосфон, витамины А, Е и группы В) и препаратов, способных нормализовать обмен кальция в организме (ксидифон).
Вместе с тем в последние годы в литературе появились данные, указывающие на новый аспект патогенеза ДН, связанный с болезнями пищеварительного тракта. Показано, что воспалительные заболевания кишечника, поджелудочной железы и желчных путей могут приводить к избыточной абсорбции оксалатов, поступающих с пищей, и последующей оксалурии [6—8]. Имеются данные, что дисбиотичес-кие нарушения кишечной микрофлоры увеличивают степень сорбции щавелевой кислоты из желудочно-кишечного тракта, что также приводит к нарастанию степени оксалурии [9, 10].
Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным включение в схему лечения ДН медикаментозных препаратов, которые, с одной стороны, способны нормализовать состав микрофлоры кишечника и функциональное состояние органов желудочно-кишечного тракта, а с другой — устранять те патологические изменения, которые возникли в организме в результате усиления процессов ПОЛ [11]. К таким препаратам относятся, в частности, энтеросорбенты, одним из которых является специфический энтеросорбент Энтеросгель (ФС 42-3603-98, фирма «СИЛМА», Россия) — гидрогель метилкрем-ниевой кислоты (полиметилсилоксан), адсорбирующий из кишечного содержимого вещества с молекулярной массой от 70 до 1000 Да, и, в частности, такие среднемолекулярные метаболиты, как мочевина, билирубин, холестерин и др., а также среднемо-лекулярные пептиды, но не связывающий белки и белковые комплексы [12].
Задачей настоящего исследования явилась оценка возможной эффективности энтеросорбента Эн-теросгель в лечении ДН у детей в ходе открытого сравнительного медицинского наблюдения. Основным подходом при этом служила сравнительная оценка результатов клинико-лабораторной динамики течения ДН у детей, которые получали либо традиционную комплексную терапию, включающую назначение антиоксидантов, ксидифона и витаминов В1, В6, либо монотерапию Энтеросгелем.
В качестве критериев эффективности проводимой терапии использовали динамику клинических данных и клинико-биохимических исследований. В комплекс кли-нико-биохимического исследования входило биохимическое исследование мочи, изучение ряда показателей ПОЛ и антиоксидантного статуса организма; микроскопия мочевого осадка и изучение активности процессов камнеоб-разования с помощью метода клиновидной дегидратации. В качестве показателя интенсивности ПОЛ использовали определение активности одного из мощных активаторов свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран — фермента ксантиноксидазы (КО), а также уровень экскреции с мочой продуктов ПОЛ [3, 13]. К ферментам, выполняющим роль антиоксидантов, наряду с железо-зависимой каталазой и селензависимой пероксидазой, относится медьзависимая супероксиддисмутаза (СОД) [14].
80
ПЕДИАТРИЯ № 4, 2005 г.
Таблица 1
Динамика активности КО и СОД в сыворотке крови у детей с ДН на фоне различной терапии
Группы детей Время обследования КО, ммоль/л/с СОД, усл. ед. СОД/КО
Здоровые дети 80—120 0,6—0,8 7
Основная (n=20) до лечения 447,3±28,4 0,3±0,02 0,6
после лечения 206,8±10,6* 0,6±0,01* 3*
Сравнения (n=30) до лечения после лечения 343,9±12,9 215,5±11,2* 0,4±0,01 0,6±0,02* 1 3*
Здесь и в табл. 2: р *= 0,001 при сравнении показателей до и после лечения.
По данным ряда авторов, высокая активность КО и низкая активность СОД косвенно свидетельствуют о наличии мембранодеструктивного процесса [3, 4]. Исходя из изложенного, для характеристики антиоксидантного статуса организма использовали определение активности СОД в сыворотке крови, а также соотношение СОД и КО.
Под наблюдением находились 50 детей (26 девочек и 24 мальчика) в возрасте от 5 до 15 лет (средний возраст 11±1 год) с ДН, находившихся на стационарном лечении в отделении нефрологии ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского.
Критериями включения детей в исследование служили следующие: 1) повышенное содержание оксалатов и/или уратов при биохимическом исследовании суточной мочи; 2) наличие оксалатной или уратной кристаллурии в разовых анализах мочи; 3) длительность заболевания не менее 3 лет.
Критериями исключения являлись следующие: 1) острый и хронический нефрит; 2) острая и хроническая почечная недостаточность; 3) наличие активного микробно-воспалительного процесса в органах мочевой системы.
Дети были разделены на 2 группы в зависимости от вида проводимой медикаментозной терапии. Основная группа детей включала 20 человек (11 девочек и 9 мальчиков), которым назначали в качестве монотерапии энтеросорбент Энтеросгель в виде суспензии (3-кратно в течение дня за 1,5—2 ч до еды или через 2 ч после еды, в дозе 15—45 г/сут в зависимости от возраста). Длительность проводимой терапии составила 2 недели.
Группу сравнения составили 30 детей (15 мальчиков и 15 девочек), получавших стандартную терапию с использованием антиоксидантов (витамины А и Е), 2% раствора ксидифона, витаминов (В1 и В6). Суточная доза составляла для витамина А (3,44% раствор) 1,4 мг, для витамина Е (5% раствор) — 1— 1,5 мг/кг, для витамина В1 — 12,5— 50 мг, для витамина В6 — 25—50 мг. 2% раствор ксидифона назначали из расчета 3 мг/кг массы в день.
Активность КО в сыворотке крови изучали по методике Э.А. Юрьевой и соавт. [3], СОД определяли с помощью наборов фирмы SGM-Test Diagnostic (Швеция). Активность КО у здоровых детей составляет 80—120 мкмоль/л/с, активность СОД находится в пределах от 0,6 до 0,8 усл. ед.
Микроскопию мочевого осадка и определение пере-кисных соединений и липидов в моче проводили по методике [15].
Оценку активности процессов камнеобразования мочи осуществляли по методу клиновидной дегидратации Ша-тохиной — Шабалина [16]. Метод заключается в том, что к капле мочи обследуемых детей добавляют раствор альбумина, при этом в капле биологической жидкости происходит перераспределение растворенных в ней веществ. При этом белки, имеющие низкую осмотическую активность и большую молекулярную массу, вытесняются на периферию капли, а соли, обладающие высокой осмотической активностью, перемещаются к центру. Тест проводят с помощью диагностического набора «Литос-система», в состав которого входят тест-карты и белковый Литос-реагент (разрешен к практическому применению МЗ РФ 97/17-14-2).
Клиническое наблюдение за детьми обеих групп показало, что дети хорошо переносили оба вида применявшегося лечения (Энтеросгель и традиционный комплекс лечения). В конце периода наблюдения у детей обеих групп купировались боли в животе, спине и дизурические явления.
Данные о динамике активности СОД и КО в крови детей обеих групп представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, активность КО у детей обеих групп до лечения была достоверно выше, чем у здоровых детей: в основной группе она превышала норму в 3,7—5,6 раз, в группе сравнения — в 2,8— 4,2 раза. Более выраженное увеличение активности КО при первичном обследовании отмечалась, следовательно, у детей основной группы.
Назначение детям стандартной терапии приводило к значительному снижению (на 37%) активности КО, которая, однако, не достигала значений нормы для здоровых. Монотерапия Энтеросгелем оказывала еще более значительное действие на активность КО, которая у детей этой группы снизилась на 54% (р<0,05).
В отличие от КО — фермента, инициирующего ПОЛ, активность одного из основных антиоксидант-ных ферментов — СОД была значительно и достоверно снижена до лечения у детей обеих групп (в 2— 2,6 раза и в 1,5—2 раза соответственно). Применение Энтеросгеля, так же как и стандартного лечения ДН, сопровождалось восстановлением активности СОД до нормы. Важно подчеркнуть, что коэффициент активность СОД/активность КО, который может, в известной мере, служить показателем соотношения ПОЛ и антиоксидантной активности крови, был резко снижен до лечения у детей обеих групп.
Е.А. Гордеева, Н.В. Алексеева, И.Я. Конь и др.
81
Таблица 2
Динамика уровня липидов в моче у детей с ДН на фоне различной терапии
Группы больных Время обследования Уровень полярных липидов в моче
Основная (п=20) до лечения после лечения 322,0±23,7 107,8±10,3*
Сравнения (п=30) до лечения после лечения 256,1±10,6 112,2±10,9*
Лечение детей как Энтеросгелем, так и с использованием традиционной терапии существенно и достоверно повышало этот коэффициент, но не восстанавливало его до нормы.
Полученные данные об активности про- и анти-оксидантных ферментов крови коррелируют с данными об экскреции с мочой продуктов ПОЛ. Эти исследования также выявили значительное снижение содержания продуктов ПОЛ в моче под влиянием обоих видов лечения (табл. 2). Так, уровень полярных липидов в моче достоверно уменьшился (в 2,3—3,0 раза), а выделение перекисных соединений с мочой, имевшее место до лечения более чем у 50% обследованных, после лечения было выявлено менее чем у 15% детей.
Таким образом, результаты этой части исследований подтверждают известные данные об активации процессов ПОЛ при ДН (повышение активности КО и увеличение экскреции с мочой продуктов ПОЛ), сопряженной со снижением антиоксидант-ной активности (снижение активности СОД). Вместе с тем полученные результаты говорят о значительном уменьшении активности процессов ПОЛ при назначении детям Энтеросгеля. Эффективность Энте-росгеля при этом была не ниже, чем при использовании традиционной терапии.
Одним из показателей оценки эффективности проводимой терапии явились результаты микроскопии мочевого осадка. При исходном исследовании в мочевом осадке у детей обеих групп преимущественно определялись кристаллы оксалата кальция (у 70% детей), кристаллы холестерина (у 80%) и жировые капли (у 40%). Кристаллы оксалата кальция были агрегированные, средние (у 37%) и мелкие (у 43%); крупные встречались достаточно редко (у 20%). Реже обнаруживались фосфаты кальция, аморфные и кристаллические (у 60% из всех обследованных). После курса терапии у детей как основной группы, так и группы сравнения результаты микроскопии мочевого осадка приближались к соответствующим показателям у здоровых детей. Так, кристаллы оксалата кальция (мелкие) у детей обнаружились лишь в единичных случаях (у 14%). Гораздо реже выявлялись кристаллы холестерина, жировые капли, аморфные трипельфосфаты.
Таблица 3
Результаты оценки степени активности камнеобразования методом клиновидной дегидратации (« Литос-системы ») у детей основной группы
Степень активности процесса камнеобразования Число детей до лечения Число детей после лечения
Слабая 5 0
Умеренная 6 0
Гиперактивность 1 0
Отсутствие активности 8 20
Параллельно с микроскопией мочевого осадка у детей основной группы проведена оценка степени активности процессов камнеобразования мочи методом клиновидной дегидратации Шатохиной — Шаба-лина. Результаты этого метода свидетельствовали о значительной активности процессов камнеобразования мочи у 60% детей. При этом, как следует из табл. 3, у 25% детей степень активности процессов камнеобразования была расценена как слабая, у 30% — как умеренная и у 5% — как гиперактивная. После лечения Энтеросгелем у всех обследованных процессы камнеобразования отсутствовали. Резкое угнетение процессов камнеобразования у детей с ДН при назначении энтеросорбента Энтеросгель позволяет, по нашему мнению, рассматривать этот сорбент как одно из лекарственных средств, уменьшающих риск развития мочекаменной болезни.
Таким образом, полученные данные подтверждают, что назначение Энтеросгеля ведет к уменьшению активности процессов ПОЛ (снижение активности КО в крови и экскреции продуктов ПОЛ с мочой), увеличению активности СОД и угнетению процессов камнеобразования, выявляемому с помощью биохимического исследования мочевого осадка и реакции клиновидной дегидратации. При этом эффективность Энтеросгеля в отношении изучаемых кли-нико-лабораторных показателей не уступает эффективности традиционной терапии.
Мы не располагаем данными, которые позволили бы понять механизм действия Энтеросгеля. Можно, однако, предположить, что его действие связано с влиянием на абсорбцию в кишечнике оксалатов, поскольку молекулярная масса оксалатов составляет более 90 Да, то есть находится в диапазоне максимальной сорбционной емкости энтеросорбента, а также мочевой кислоты и соединений, обладающих прооксидант-ными свойствами, способных увеличивать активность КО. Необходимость дальнейшего изучения механизма действия Энтеросгеля не исключает, однако, целесообразности применения Энтеросгеля в лечении ДН и профилактике мочекаменной болезни у детей.
ЛИТЕРАТУРА
См. опНпе-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 4/2005, приложение № 12.
Е.А. Гордеева, Н.В. Алексеева, И.Я. Конь, О.К. Ботвиньев, И.П. Дунаева, Л.В. Будакова, Н.В.
Авдеенко, Ю.А. Лысиков, В.М. Коденцова, О.А. Вржесинская
ЛИТЕРАТУРА
1. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. — 2-е изд. — М., 1989.
2. Запруднов А.М. Дисметаболические нефропатии у детей. Метод. рекомендации. — М., 1992. — С. 35.
3. Юрьева Э.А., Алексеева Н.В., Гранова Л.В. // Полиорганная мембранная патология у детей. — М., 1991. — С. 165—169.
4. Харина Е.А., Юрьева Э.А., Курбанова Э.Г. // 1-й Конгресс, детских нефрологов «Современные методы диагностики и лечения нефрологических заболеваний у детей». — М., 1998. — С. 20— 22.
5. Коровина Н.А., Байгильдина Л.М., Малашина О.А., Курбанова Э.Г. // Проблемы мембранной патологии в педиатрии. — М., 1984. — С. 332—345.
6. Гордеева Е.А., Коденцова В.М., Вржесинская О.А. и др. // Вопр. дет. диетологии. — 2003. — Т. 1, № 2. — С. 14—16.
7. Maragnella M., Vitale C., Bagnis C. et al. // Nephrol. — 1999. — Vol. 81. — P. 138—140.
8. Дасаева Л.А., Шилов Е.М., Шатохина С.Н. // Нефрология и диализ. — 2003. — Т. 5, № 2. — С. 128—133.
9. Hoppe B., Leumann E., Von Unruh G. et al. // Front. Biosci. — 2003. — Vol. 1, № 8. — E437—443.
10. Шендеров Б.А. Манвелова М.А. Функциональное питание. Микроэкологические аспекты. — М., 1994.
11. Длин В В., Османов И.М., Юрьева Э.А. и др. // Педиатрия. — 1998. — № 2. — С. 63—66.
12. Клиническое применение препарата Энтеросгель у больных с патологией органов пищеварения. Новые подходы к терапии. Методические рекомендации. / Под ред. Маева И.А., Шевченко Ю.Н., Петухова А.Б. — М., 2000.
13. Werns S.M., Shea M.J., Mitsos S. E. et al. // Circulation. — 1986. — Vol.73. — P. 518—524.
14. Fridovich Sh., Porter N. // J. Biol. Chem. — 1981. — Vol. 256. — P. 260—265.
15. Юрьева Э.А., Казанская И.В., Баландина Е.К. и др. Лабораторная диагностика повреждения цитомембран при заболеваниях у детей. Методические рекомендации. — М., 1983. — С. 24.
16. Морфология биологических жидкостей человека. / Под ред. Шабалина В.Н., Шатохиной С.Н. — М., 2001. — С. 304.
