CC BY
88
© БОЛДОНОВА Н.А., ДРУЖИНИНА Е.Б. - 2013 УДК 618.177-089.888.11:615.357:577.175.328
ПРИМЕНЕНИЕ ЭКЗОГЕННОГО ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА В ПРОТОКОЛАХ КОНТРОЛИРУЕМОЙ ОВАРИАЛЬНОЙ СТИМУЛЯЦИИ
Наталья Александровна Болдонова1, Елена Борисовна Дружинина1,2 ('Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор - д.м.н., проф.
В.В. Шпрах, кафедра перинатальной и репродуктивной медицины, зав. - д.м.н., проф. Н.В. Протопопова; 2Иркутская областная ордена «Знак Почёта» клиническая больница, гл. врач — к.м.н. П.Е. Дудин, областной перинатальный центр, заместитель главного врача по родовспоможению - д.м.н., проф. Н.В. Протопопова, отделение вспомогательных репродуктивных технологий, зав. - д.м.н. Е.Б. Дружинина)
Резюме. В статье представлены современные данные о функции лютеинизирующего гормона в фолликуло- и оогенезе, клинической значимости ЛГ-содержащих препаратов в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Приведены сведения о дозах, режимах введения препаратов ЛГ у различных групп пациенток.
Ключевые слова: экстракорпоральное оплодотворение, лютеинизирующий гормон, контролируемая овариальная стимуляция.
EXOGENOUS LUTEINIZING HORMONE IN CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION
N.A. Boldonova1, E.B. Druzhinina1,2 ('Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education; 2Irkutsk Regional Clinical Hospital)
Summary. The recent data of the role of luteinizing hormone in folliculogenesis and oogenesis and the clinical use of LH-containing preparation in auxillary reproductive technologies are presented. The doses, regimes of introduction of LH preparations for different groups of patients are described.
Key words: in-vitro fertilization, luteinizing hormone, controlled ovarian stimulation.
На протяжении последних лет вопрос о роли экзогенного лютеинизирующего гормона (ЛГ) в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) привлекает повышенное внимание. В литературе на этот счет существуют три мнения. Согласно первому, ЛГ не улучшает результатов лечения [32,36] и даже может их ухудшать [38]. В 1980-х годах индукция овуляции препаратами человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ), содержащими в своем составе фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны, прочно вошла в клиническую практику, и именно с содержащимся в ЧМГ экзогенным ЛГ (с его потенцирующим действием на синтез эстрогенов) связывалась вероятность провоцирования «паразитарных» пиков эндогенного ЛГ [18]. Это мнение в 1990-е годы имело много сторонников, однако в последнее время в клинической практике оно пересматривается. Второе мнение заключается в том, что ЛГ показан всем женщинам, так как он усиливает ответ яичников на ФСГ, позволяя сократить длительность стимуляции и таким образом снизить расходы на лечение при равной [13,22] или даже более высокой [24] эффективности, чем при применении только ФСГ. Согласно третьей точке зрения, у которой сегодня наибольшее число сторонников, ЛГ может быть полезным в определенных клинических ситуациях [35]. Предметом споров остаются несколько нерешенных вопросов: в каких именно клинических ситуациях назначение ЛГ будет полезным (у пациенток с недостаточным ответом на стимуляцию или у пациенток с нормальным ответом и низким базальным уровнем ЛГ, у пациенток позднего репродуктивного периода); каким должен быть протокол стимуляции (применение агонистов или антагонистов гонадоропин-рилизинг гормона (ГнРГ)); какой препарат с ЛГ-активностью выбрать (рекомбинантный ЛГ или ЧМГ); и, наконец, в какой дозе и режиме следует назначать экзогенный ЛГ.
Известно, что согласно двухклеточной теории фол-ликулогенеза, для нормального роста фолликула в спонтанном менструальном цикле необходимо участие обоих гонадотропинов - ФСГ и ЛГ. На первых этапах, в раннюю и среднюю фолликулярную фазу, ключевое значение имеет ФСГ, но на этапе фолликулогенеза, когда фолликул достигает размера 10 мм, в клетках грану-лезы яичников появляются рецепторы не только к ФСГ, но и к ЛГ, поэтому в позднюю фолликулярную фазу и в
преовуляторный период гонадотропины меняются ролями. Теперь уже ведущим является ЛГ, без которого не происходит селекции доминантного фолликула, окончательного созревания ооцита, подготовки к овуляции и сам процесс овуляции [22].
Исследования показали, что базальная концентрация ЛГ в овуляторном менструальном цикле, как правило, не превышает 10 МЕ/л, а в период преовулятор-ного пика она может достигать 30-50 МЕ/л. J.C. Chappel,
C.M. Howles (1991) определили пороговую концентрацию ЛГ в плазме крови, достаточную для стимуляции тека-клеток, - от 1 до 10 МЕ/л. По мнению других исследователей, величина ЛГ, равная 2,5 МЕ/л, является оптимальной для обеспечения адекватного фоллику-логенеза [45]. L. Sommer с соавт. (1994) установили, что для адекватного стероидогенеза в яичниках достаточно стимуляции всего 1% рецепторов ЛГ. Однако G.S. Caglar с соавт. (2005) считают определение концентрации ЛГ в крови бессмысленным, так как ЛГ высвобождается в пульсирующем режиме и однократное его определение ничего не даст. Кроме того, есть мнение, что сывороточные концентрации ЛГ изначально являются довольно приблизительным показателем его биоактивности и не зависят от введения экзогенного ЛГ [10,31]. Точность определения концентрации ЛГ в плазме зависит как от специфичности, так и от чувствительности используемых радиоиммунных методов. Изобилие радиоиммун-ных наборов с различными пороговыми значениями, которые используются для оценки степени супрессии ЛГ, приводят к значительной гетерогенности публикуемых результатов о распространении и степени подавления уровня ЛГ у пациентов после десенситизации или супрессии гипофиза, варьирующей от 12 до 70% [29].
В 1994 году S.G. Hillier сформулировал так называемую концепцию потолочных значений ЛГ. Согласно этой концепции, для синтеза эстрадиола и адекватного развития фолликулов необходимо определенное количество ЛГ. При концентрации ниже пороговых значений нарушаются паракринные механизмы регулирования гранулезных клеток, прекращается нормальное развитие фолликулов, нарушается пролиферация эндометрия, что приводит к неполноценной лютеиновой фазе. Высокие концентрации ЛГ в крови подавляют ароматазную активность гранулезы, вызывая атрезию фолликулов или же их преждевременную лютеиниза-
цию, что сопровождается нарушением оплодотворения, снижением частоты наступления беременности и повышением частоты невынашивания беременности. Таким образом, существует так называемое «терапевтическое окно» ЛГ, то есть пороговая концентрация (1-10 МЕ/л), наиболее оптимальная для адекватного фолликулогене-за.
ЛГ - это гетеродимер, состоящий из двух нековалентно связанных субъединиц а и р, которые образуются в аденогипофизе. Наиболее частым полиморфизмом служит вариант v-^ЛГ с частотой носительства от 0 до 52% в различных этнических группах. На основании клинических данных было установлено, что короткодействующий вариант v-^ЛГ обладает меньшей биоактивностью, чем немутантный тип ЛГ, несмотря на его сильную активность in vitro [34]. С. Alviggi с соавт. (2009) показали, что v-^ЛГ чаще выявляют у женщин с повышенным общим потреблением экзогенного рекомбинантного ФСГ (р-ФСГ) во время стимуляции яичников и малым числом полученных яйцеклеток по сравнению с женщинами с нормальным потреблением и ответом на р-ФСГ. Авторы заключили, что субоптимальный ответ яичников на р-ФСГ можно объяснить меньшей биоактивностью ЛГ. Более того, в свете последних исследований полиморфизма рецепторов гонадотропинов можно предположить, что существуют индивидуальные, генетически обусловленные различия ответа на экзогенный ФСГ и резидуальный эндогенный ЛГ.
В настоящее время на рынке препараты гонадотропинов с ЛГ-активностью представлены в виде менотро-пинов и рекомбинантного лютеинизирующего гормона (р-ЛГ).
Менотропин, известный также как ЧМГ, является родоначальником препаратов гонадотропинов. Менотропин представляет собой экстракт мочи постменопаузальных женщин с фиксированным соотношением ФСГ- и ЛГ-активности. Однако лютеинизирующая активность ЧМГ обусловлена комбинацией ЛГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в различных соотношениях, что объясняет ее вариабельность от серии к серии [44]. Заявленную активность (например, 75 МЕ) мочевых препаратов, включая ЧМГ, проверяют путем биопроб на животных. Этот метод допускает существенную вариабельность, поэтому с уверенностью судить о точном содержании представленных гормонов невозможно. Термин «менотропин» отражает источник гормональной активности, а не чистоту лиофилизиро-ванного экстракта мочевых белков. Препараты ЧМГ могут содержать всего лишь менее 5% активных гонадотропинов, остальные белки в них представлены негонадотропными примесями. К последним можно отнести эпидермальный фактор роста, ингибитор протеина С, ингибитор эластазы лейкоцитов, цинк-2-гликопротеин, иммуноглобулины, урокиназу и др. Биологическая значимость многих этих веществ остается неясной. Однако в исследования на животных было показано, что эти примеси могут подавлять пенетрацию сперматозоида в ооцит, нарушать развитие бластоцист и останавливать рост эмбрионов, подавлять дифференцировку гранулезных клеток и снижать продукцию эстрогенов [47,50]. Все это может негативно отражаться на результатах лечения методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), хотя убедительные клинические доказательства этого влияния пока не получены. Наличие белковых примесей в ЧМГ может повышать риск аллергических реакций, однако следует признать, что в клинической практике они встречаются не так часто. В 2010 году на конгрессе Международной федерации обществ фертильности (IFFS) были представлены данные по обнаружению прионных белков в мочевых гонадотропинах, в то время как в рекомбинантных аналогах никаких примесей выявлено не было. Но к настоящему времени пока ни об одном клиническом случае возникновения прионных болезней при использовании мочевых гонадотропинов не сообщалось. Несмотря на недостатки,
препараты менотропина в течение длительного периода оставались единственными доступными гонадотропинами.
Рекомбинантная эволюция обеспечила высокую степень очистки и постоянство состава гонадотропинов для технологически интенсивных ВРТ. В 1990-х годах был разработан первый препарат рекомбинантного человеческого лютеинизирующего гормона (лютропин альфа). Р-ЛГ обладает значительными преимуществами перед препаратами ЧМГ: единственный изолированный ЛГ, что позволяет индивидуально дозировать ЛГ и ФСГ; оптимальная степень очистки, что сопровождается хорошей переносимостью; высокое постоянство от серии к серии, что обеспечивает наилучший контроль дозирования; период полувыведения идентичен человеческому ЛГ.
Гипогонадотропный гипогонадизм является идеальной моделью для изучения влияния гонадотропинов на функцию яичников. Достоверно продемонстрировано, что при данной патологии введение лишь ФСГ может приводить к росту фолликулов, но при этом в них не происходит созревания ооцитов, такая стимуляция оказывается безуспешной. Другие многочисленные исследования доказали эффективность стимуляции при гипогонадотропном гипогонадизме менопаузальными гонадотропинами (содержащими оба гонадотропина), однако подчеркнута необходимость больших доз гонадотропинов и длительной стимуляции [14,42]. Характерно, что первые рандомизированные исследования по применению р-ЛГ были проведены именно на этой группе пациенток (European Recombinant Human LH Study Group, 1998; S. Burgues, 2001) [10,40]. В ходе исследования установлен пороговый параметр для определения тяжелой недостаточности ЛГ и диагностики первого типа ановуляторного бесплодия (ВОЗ, 1973): 1,2 МЕ/л. Показано, что у большинства женщин с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью комбинация 75 МЕ р-ЛГ и 150 МЕ р-ФСГ является эффективной для оптимального развития фолликула, адекватной концентрации эстрадиола, толщины эндометрия и способности овулировать в ответ на введение ХГЧ [10,40].
Достаточно парадоксальной представляется стимуляция яичников при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Казалось бы, для индукции овуляции у пациенток, имеющих собственную эндогенную гиперсекрецию ЛГ, должны применяться препараты, лишенные ЛГ-активности. Однако рядом исследователей было показано, что назначение ЧМГ пациенткам с СПКЯ не приводит к повышению концентрации ЛГ в фолликулярную фазу и даже снижает соотношение ЛГ/ФСГ [7,21]. Более того, в исследовании по сравнению р-ФСГ и ЧМГ не выявлено клинических преимуществ р-ФСГ у пациенток с СПКЯ в отношении числа полученных зрелых ооцитов и частоты оплодотворения [46].
Появление на рынке агонистов и антагонистов ГнРГ (а-ГнРГ и ант-ГнРГ) успешно решило проблему «паразитарных» пиков ЛГ, вызывающих преждевременную лютеинизацию неовулировавших фолликулов. Однако на фоне применения этих препаратов в современных протоколах стимуляции овуляции определяемая концентрация эндогенного ЛГ ниже наблюдаемой при естественно протекающем менструальном цикле. У некоторых пациенток содержание эндогенного ЛГ временно становится ниже уровня, фиксируемого у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом [30]. Несмотря на преследование одной и той же цели, предотвращение «паразитарных» пиков ЛГ, механизмы действия а-ГнРГ и ант-ГнРГ принципиально различаются. В протоколах с а-ГнРГ происходит десенситизация гипоталамо-гипофизарной системы, которая поддерживается в течение индуцированного цикла. В протоколах с ант-ГнРГ «защита» начинается, когда фолликул достигает диаметра 14 мм, то есть в тот период, когда он меньше нуждается в стимулирующем влиянии ФСГ, а роль ЛГ возрастает. Аналоги гонадолиберина в большей степе-
ни подавляют ЛГ, чем ФСГ. При этом логичной кажется необходимость экзогенного введения не только ФСГ, но и ЛГ-содержащих препаратов, особенно на финальных стадиях фолликулогенеза для созревания фолликула и подготовки эндометрия к имплантации [4]. Однако точки зрения специалистов относительно назначения экзогенного ЛГ у пациенток с нормогонадотропным бесплодием на фоне супрессии гипофиза аналогами ГнРГ в протоколах ВРТ различаются. Данные одних исследований отражают тот факт, что угнетение секреции эндогенного ЛГ на фоне супрессии гипофиза не влияет на исходы лечения большинства пациенток, стимулировавшихся чистым ФСГ, вследствие наличия так называемого остаточного ЛГ, концентрации которого вполне достаточно для поддержания адекватного фол-ликуло- и стероидогенеза [12,15]. Результаты других исследований, наоборот, показали, что у вышеуказанной когорты пациенток могут быть настолько низкие концентрации ЛГ, что это негативно влияет на параметры лечения. Происходит снижение биосинтеза и секреции эстрадиола, ухудшается качества ооцит/эмбрионов, что приводит к уменьшению пригодных для криоконсервации эмбрионов [23], увеличивается частота раннего прерывания беременности [48], снижается показатель фертильности и увеличивается частота биохимической беременности [17]. Более того, несколькими авторами обнаружена корреляция между концентрациями эндогенного ЛГ в среднефолликулярной фазе и секрецией эстрадиола, между соотношением уровнем эстра-диола на полученный ооцит и результатом лечения [23,29,30,48]. Вместе с тем, по данным многих исследований не выявлено связи между сывороточным уровнем ЛГ, измеренным в фолликулярной фазе во время стимуляции, и вероятностью рождения живого ребенка [33]. Тем не менее, результаты других исследований ставят под сомнение правомерность использования сывороточного уровня ЛГ в качестве надежного маркера его недостаточности [12,20,30,33,34].
Добавление р-ЛГ к протоколам стимуляции в общей популяции пациенток ВРТ оценивалось в нескольких рандомизированных исследованиях. Независимые ме-танализы, включавших 12 таких исследований, не подтвердили преимуществ такого лечения по сравнению с применением одного только р-ФСГ у таких пациенток [22,33]. Однако для женщин старшего репродуктивного возраста, составляющих большую долю пациенток с неудачными попытками ВРТ, дополнительное назначение ЛГ может быть полезным. За последнее время были накоплены доказательства, подтверждающие важность применения р-ЛГ у женщин старшего репродуктивного возраста, под которым понимают возраст от 35 лет и старше. Женщины старшей возрастной группы имеют сниженный овариальный резерв, что часто сопровождается «бедным» ответом в процессе контролируемой овариальной стимуляции в программах ЭКО. Под «бедным» ответом подразумевается ситуация, при которой в результате стимуляции не удается обеспечить к моменту введения хГч 3 фолликулов или даже получить их вообще. При общем же числе полученных эмбрионов от 1 до (редко) 3 проблема отбора наиболее качественных эмбрионов становится практически неразрешимой. На практике это приводит к тому, что приходится использовать для переноса эмбрионы, не лучшие из числа имеющихся, или вообще прерывать лечебный цикл при наличие в полученных эмбрионах очевидных дефектов развития (отсутствие дробления, морфологические дегенеративные изменения) [3]. По этой причине отмечается снижение эффективности ЭКО как по показателю частоты наступления беременности на перенос эмбриона, так и на стимулируемый цикл. Вероятно, поэтому в неселективной популяции женщин ВРТ, в которой преобладают пациентки с сохраненным овариальным резервом (моложе 35 лет), результаты ЭКО при применении одного р-ФСГ и с добавлением ЛГ статистически значимо не различаются [2,3].
Одни сторонники использования экзогенного ЛГ в процессе контролируемого фолликулогенеза у пациенток с риском «бедного» ответа рекомендуют его применение с 6-го дня стимуляции р-ФСГ. Выбор этой схемы обосновывается тем, что ЛГ начинает оказывать стимулирующее влияние лишь на фолликулы, достигшие в диаметре не менее 10 мм [1,5]. Другие исследователи, основываясь на физиологии фолликулогенеза, назначают препараты ЛГ на этапе финального созревания фолликулов при достижении ими размеров 14 мм в диаметре. Причем препараты с ЛГ-активностью назначаются как после отмены ФСГ, так и на фоне его введения, вплоть до назначения овуляторной дозы ХГЧ [1,5,16]. Исследование А.Р. Ferraretti с соавт. (2004) показало, что экзогенный ЛГ можно использовать для экстренного лечения женщин с недостаточным ответом яичников на стимуляцию, когда требуются повышенные дозы ФСГ для завершения созревания фолликулов. Потребность в повышенных дозах ФСГ служит индивидуальным биологическим маркером (косвенным, но высокоспецифичным) дефицита ЛГ, который нельзя заранее определить по сывороточной концентрации ЛГ. Для «удешевления» циклов стимуляции ряд исследователей, в основном это итальянский ученый М. Fillicori и его последователи, предложили заменить дорогостоящий р-ЛГ на малые дозы ХГЧ (200 МЕ), используя при этом имеющийся у ХГЧ эффект ЛГ. Тем не менее существуют лишь единичные исследования, указывающие на эффективность данной методики [22].
Не менее обсуждаемой темой является возможность прогнозирования ответа яичников на стимуляцию. Ряд исследователей установили, что недостаточный ответ в стимулированных циклах ожидается при базальном уровне ЛГ менее 3 МЕ/л [8,28], другие данные указывают на прогностическую значимость соотношения базальных концентраций ЛГ/ФСГ>3 [19].
Не вызывает сомнения тот факт, что частота наступления беременности зависит от качества переносимого эмбриона. Между тем влияние различных препаратов гонадотропинов на качество ооцитов и эмбрионов находится в процессе изучения. Проведенный метанализ циклов у пациенток старшего репродуктивного возраста, получавших р-ЛГ и р-ФСГ, показал, что применение р-ЛГ увеличивает частоту имплантаций и показателя клинически подтвержденных беременностей. Причем количество полученных яйцеклеток было сходным как при использовании р-ЛГ, так и при моностимуляции р-ФСГ [25]. Возможный механизм улучшения частоты имплантаций и показателя клинически подтвержденных беременностей связан с более высокой зрелостью яйцеклеток или большей готовностью эндометрия к имплантации. Циклы с р-ЛГ показали меньшие уровни апоптоза клеток кумулюса по сравнению с циклами только с ФСГ, что, вероятно, является показателем более высокого качества яйцеклеток при дополнительном применении р-ЛГ [39]. С возрастом в ранней фолликулярной фазе отмечается повышение уровня ФСГ, но не ЛГ [41]. Возможно, что введение ЛГ восстанавливает микросреду развивающихся фолликулов у пациенток старшего репродуктивного возраста [37]. Данные свидетельствуют, что преждевременное повышение прогестерона с большей вероятностью коррелирует с дозой экзогенного ФСГ, а не с дозой ЛГ [9]. Также установлено, что преждевременное повышение уровня прогестерона может ускорить созревание эндометрия, что приведет к асинхронному развитию эмбриона и эндометрия и снижению частоты имплантации [9]. ФСГ стимулирует продукцию прогестерона за счет синтеза стероидов из холестерина [18]. ЛГ стимулирует CYP17 к превращению прогестерона в андрогены, которые преобразуются в эстрогены [27]. Добавление ЛГ может оказывать благоприятное воздействие на эндометрий за счет снижения риска преждевременного повышения прогестерона, повышения готовности эндометрия к имплантации [37].
В проведенном рандомизированном слепом ис-
следовании, целью которого было сравнение влияния ЧМГ и ФСГ на показатели качества эмбрионов, было достоверно показано, что применение ЧМГ улучшает некоторые морфологические характеристики (число бластомеров на 2-З-и сутки, степень фрагментации) и способность эмбрионов к развитию, что проявляется изменением скорости дробления [49]. В работе показано, что количество полученных ооцитов было больше при стимуляции р-ФСГ, но число высококачественных эмбрионов в обеих группах было одинаково. Причем эмбрионы высокого качества, полученные при стимуляции ЧМГ, обладают более высоким потенциалом к имплантации, чаще приводят к беременности и рождению здорового ребенка. В этих работах авторы пы-
ЛИТЕРАТУРА
1. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горская О.С., Кабанова Д.И. Применение рекомбинантного лютеинизирующего гормона (люверис) при стимуляции яичников в программе Э^ у пациенток с риском бедного ответа, связанным с возрастным фактором // Акушерство и гинекология.
- 2007. - №6. - С.67-72.
2. Краснопольская К.В., Калугина А.С. Значение лютеи-низирующего гормона при контролируемой суперовуляции гонадотропинами в программах экстракорпорального оплодотворения // Акуш. и гинекол. - 2006. - №1. - С.З-8.
3. Краснопольская К.В., Калугина А.С. Феномен «бедного» ответа яичников на стимуляторы суперовуляции в программах Э^ (обзор литературы) // Пробл. репрод. - 2004. - №1.
- С.51-58.
4. Мамедова Н.Р., Назаренко Т.А., Moнaхoвa И.В. Препараты, содержащие лютеинизирующий гормон, в программах ВРТ (обзор литературы) // Пробл. репрод. - 2011.
- №З. - С.50-55.
5. Abdelmassih V., Salgueiro L., Abdelmassih R., Carizza C. Less miscarriage rate using LH (r-LH) in GNRH agonist long protocols // Abstracts Book of the 22nd Annual Meeting of the ESHRE. - Prague, 2006. - Vol. 21 (Suppl. 1). - P.0-017.
6. Alviggi C., Clarizia R., Pettersson K., et al. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 18.
- P.9-14.
7. Anderson R., Gragun J., ChangR., et al. A pharmacodynamic comparison of human menopausal gonadotropin in normal women and polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. - 1989. -Vol. 52. - P.216-220.
8. Barroso G., Oehninger S., Monzo A., et al. High FSH/LH ratio and low LH levels in basal cycle day З: impact on follicular development and IVF outcome // J. Ass. Reprod. Genet. - 2001. -Vol. 18. - P.499-505.
9. Bosch E., Valencia I., Escudero E., et al. Premature luteinizing hormone during gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome // Fertil. Steril. - 200З. - Vol. 80. - P. 1444-1449.
10. Burgues S. Spanish Collaborative Group on Female Hypogonadotrophic Hypogonadism. The effectiveness and safety of recombinant human LH to support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I anovulation: evidence from a multicentre study in Spain // Hum. Reprod. -2001. - Vol. 16. №12. - Е2525-25З2.
11. Caglar G.S., Asimakopoulos B., Nikolettos N., et al. Recombinant LH in ovarian stimulation // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - Vol. 10. №6. - P.774-785.
12. Chappel J.C., Howles C.M. Re-evaluation of the roles of luteinizing hormone and follicle stimulating hormone in the ovulatory process // Hum. Reprod. - 1991. - Vol. 6. - P.1206-1212.
13. Commenges-Ducos M., Piault S., Papaxanthos A., et al. Recombinant follicle-stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin in the late follicular phase during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization // Fertil. Steril.
- 2002. - Vol. 78. - P. 1049-1054.
14. Couzinet B., Lestrat N., Brailly S., et al. Stimulation of ovarian follicular maturation with pure follicle-stimulating hormone in women with gonadotropin deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1988. - Vol. 66. №З. - P.552-556.
15. Daya S., Gunby J., Hughes E.G., et al. Follicle-stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin for in vitro
таются объяснить механизмы, посредством которых ЛГ улучшает некоторые параметры качества ооцитов и эмбрионов. Предполагается, что способность ооцитов к созреванию и оплодотворению, а также качество образующихся из них эмбрионов зависят от экспрессии в клетках яйценосного бугорка ряда генов. Вероятно, ЛГ каким-то образом влияет на функцию клеток яйценосного бугорка, окружающих ооцит, взаимодействие этих клеток с ооцитом или на его способность к дальнейшему развитию [39].
Представленные выше данные показывают, что единого мнения о выборе индивидуальных схем контролируемой овариальной стимуляции в циклах ЭКО не существует. Исследования продолжаются.
fertilization cycles: a meta-analysis // Fertil. Steril. - 1995. - Vol. 64. - P.347-354.
16. De Placido G., Alviggi C., Perino A., et al. Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH (rFSH) step-up protocol during controlled ovarian stimulation in normogonadotrophic women with initial inadequate ovarian response to rFSH. A multicentre, prospective, randomized controlled trial // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. №2. - P.390-396.
17. Esposito M.A., Barnhart K.T., Coutifaris C., Patrizio P. Role of periovulatory luteinizing hormone concentrations during assisted reproductive technology cycles stimulated exclusively with recombinant follicle-stimulating hormone // Fertil. Steril. -2001. - Vol. 75. - P.519-524.
18. Fanchin R., de Ziegler D., Taieb J., et al. Premature elevation of plasma progesterone alters pregnancy rates of in vitro fertilization and embryo transfer // Fertil. Steril. - 1993. - Vol. 59. - P.1090-1094.
19. Fauzia M., Phelps J.Y., Vlahos L., et al. Baseline follicle stimulating: luteinizing hormone ratios are not predictive of pregnancy outcome and ovarian response to controlled ovarian hyperstimulation // Fertil. Steril. - 1998. - Vol. 70. №3 (Suppl. 1). - P.436.
20. Ferraretti A.P., Gianaroli L., Magli M.C., et al. Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 82. - P.1521-1526.
21. Filicori M. The role of luteinizing hormone in folliculogenesis and ovulation induction // Fertil. Steril. - 1999. -Vol. 71. №45. - P.405-414.
22. Filicori M., Cognigni G.E., Tabarelli C., et al. Stimulation and growth of antral ovarian follicles by selective LH activity administration in women // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. -Vol. 87. - P.1156-1161.
23. Fleming R., Lloyd F., Herbert M., et al. Effects of profound suppression of luteinizing hormone during ovarian stimulation on follicular activity, oocyte and embryo function in cycles stimulated with purified follicle stimulating hormone // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 13. - P.1788-1792.
24. Gordon U., Harrison R.F., Fawzy M., et al. A randomized prospective assessor-blind evaluation of luteinizing hormone dosage and in vitro fertilization outcome // Fertil. Steril. - 2001. -Vol. 75. - P.324-331.
25. Hill M.J., Levens E.D., Levy G., et al. The use of recombinant luteinizing hormone in patients undergoing assisted reproductive techniques with advanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97. № 5. - P.1108-1114.
26. Hillier S.G. Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone in folliculogenesis // Hum. Reprod. - 1994. - Vol. 9. - P.188-191.
27. Hillier S.G., Whitelaw P.F., Smyth C.D. Follicular estrogen synthesis: the “two-cell, two-gonadotrophin” model revisited // Mol. Cell. Endocrinol. - 1994. - Vol. 100. - P.51-54.
28. Howles C.M., Macnamee M.C., Edwards R.G., et al. Effect of high tonic levels of LH on outcome of in vitro fertilization // Lancet. - 1986. - Vol. 30. - P.521-522.
29. Humaidan P., Bungum L., Bungum M., et al. Ovarian responses and pregnancy outcome related to mid-follicular LH levels in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and recombinant FSH stimulation // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P.2016-2021.
30. Humaidan P., Bungum M., Bungum L., et al. Effects
of recombinant LH supplementation in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and stimulation with recombinant FSH: an opening study // Reproductive BioMedicine Online. - 2004. - Vol. 8. - P.635-643.
31. Jaakkola T., Ding Y.Q., Kellokumpu-Lehtinen P., et al. The ratios of serum bioactive/immunoreactive luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in various clinical conditions with increased and decreased gonadotropin secretion: reevaluation by a highly sensitive immunometric assay // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990. - Vol. 70. №6. - P.1496-1505.
32. Kelly E.E., Nebiolo L. Recombinant FSH therapy alone versus combination therapy with recombinant LH therapy in patients down-regulated with a low dose luteal GnRH agonist protocol: preliminary results // Towards reproductive certainty: fertility and genetics beyond / R. Jansen, D. Mortimer, K. Coote, eds. - Carnforth: Parthenon Publishing Group, 1999. - P.200-204.
33. Kolibianakis E.M., Kalogeropoulou L., Griesinger G., et al. Among patients treated with FSH and GnRH analogues for in-vitro fertilization, is the addition of recombinant LH associated with the probability of live birth? A systematic review and metaanalysis // Hum. Reprod. Update. - 2007. - Vol. 13. - P.445-452.
34. Lamminen T., Huhtaiemi I. A common genetic of luteinizing hormone; relation to normal and aberrant pituitary-gonadal function // Eur. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 414. - P. 1-7.
35. Levy D.P., Navarro J.M., Schattman G.L., et al. The role of LH in ovarian stimulation: exogenous LH: let’s design the future // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15. - P.2258-2265.
36. Lloyd A., Phil M., Kennedy R., et al. Economice valuation of highly purified menotropin compared with recombinant follicle-stimulating hormone in assisted reproduction // Fertil. Steril. -2003. - Vol. 80. - P.1108-1113.
37. Matorras R., Prieto B., Exposito A., et al. Mid-follicular LH supplementation in women aged 35-39 years undergoing ICSI cycles: a randomized controlled study // Reproductive BioMedicine Online. - 2009. - Vol. 19. №6. - P.879-887.
38. Perin P.M., Maluf M., Czeresnia C.E., Sousa P.D. The effect of recombinant human luteinizing hormone on oocyte/embryo quality and treatment outcome in down-regulated women undergoing in vitro fertilization // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 80 (Suppl. 3). - P.76-77.
39. Platteau P., Smitz J., Albano C., et al. Exogenous luteinizing hormone activity may influence the treatment outcome in vitro fertilization but not in intracytoplasmic sperm injection cycles // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 1401-1404.
40. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory
women: a dose-finding study. The European Recombinant Human LH Study Group // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 8З. №5. - P.1507-1514.
41. Ruvolo G., Bosco L., Pane A., et al. Lower apoptosis rate in human cumulus cells after administration of recombinant luteinizing hormone to women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization procedures // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87. - P.542-546.
42. Shoham Z., Balen A., Balen A., et al. Results of ovulation induction using human menopausal gonadotropin or purified follicle-stimulating hormone in hypogonadotropic hypogonadism patients // Fertil. Steril. - 1991. - Vol. 56. №6. - P.1048-1053.
43. Sommer L., Zanger K., DyongT., et al. 7-Day administration of the gonadotropin-releasing-hormone antagonist cetrore-lix in normal cycling women // Eur. J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 1З1.
- P.280-285.
44. Stokman P.G.W. Human chorionic gonadotropin in commercial human menopausal gonadotropin preparations // Fertil. Steril. - 199З. - Vol. 60. №1. - P.175-178.
45. Sullivan M.W., Stewart-Akers A., Krasnow J.S., et al. Ovarian responses in women to recombinant follicle-stimulating hormone and luteinising hormone (LH): a role for LH in the final stages of follicular maturation // J. Clin. Endocrinol. Metab. -
1999. - Vol. 84. - Е228-2З2.
46. TeissierM.P., Chable H., Paulhac S., Aubard Y. Recombinant human follicle-stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin induction: effects in mature follicle endocrinology // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14. №9. - Е22З6-2241.
47. Tsafriri A., Bicsak T.A., Cajadder T., et al. Suppression of ovulation rate by antibodies to tissue-type plasminogen activator and alphe 2-antiplasmin // Endocrinology. - 1989. - Vol. 124. -P.415-421.
48. Westergaard L.G., Laursen S.B., Andersen C.Y. Increased risk of early pregnancy loss by profound suppression of luteinizing hormone during ovarian stimulation in normogonadotrophic women undergoing assisted reproduction // Hum. Reprod. -
2000. - Vol. 15. - P.1003-1008.
49. Ziebe S., Lundin K., Janssens R., et al. Arce for the MERIT (Menotrophin vs Recombinant FSH in vitro Fertilisation Trial) Group Influence of ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH on embryo quality parameters in patients undergoing IVF // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22. №9. - P.2404-241З.
50. Zorn B., Virant-Klun I., Meden-Vrtovec H. Semen granulocyte elastase: its relevance for the diagnosis and prognosis of silent genital tract inflammation // Hum. Reprod. - 2000. - Vol.
15. №9. - P.1978-1984.
Информация об авторах: Дружинина Елена Борисовна - ассистент кафедры, зав. отделением, д.м.н., 664079, г. Иркутск, м/р. Юбилейный, 100, тел. (3952) 407824, e-mail: [email protected]; Болдонова Наталья Александровна - аспирант.
© МАШАНСКАЯ А.В., КИРГИЗОВА О.Ю. - 2013 УДК 616.1-053.2-02:616-008.9]-084-085.8
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ КАК КОМПЛЕКСНЫЙ ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Александра Валерьевна Машанская, Оксана Юрьевна Киргизова (Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра физиотерапии и курортологии, зав. - д.м.н., проф. С.Г. Абрамович, кафедра рефлексотерапии и традиционной китайской медицины, зав. - д.м.н., доц. О.Ю. Киргизова)
Резюме. В обзоре представлены современные научные данные об актуальной проблеме современной детской кардиологии - метаболическом синдроме. Анализируются рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома второго пересмотра, которые были дополнены разделами, посвященными вопросам диагностики и лечения метаболического синдрома у детей и подростков. Освещены механизмы и основные принципы применения различных немедикаментозных методов лечения метаболического синдрома.
Ключевые слова: метаболический синдром, факторы риска формирования, дети и подростки, сердечнососудистые заболевания, немедикаментозные методы лечения, физиотерапия.
