CC BY
24(CC)]BY_NC_SA40| 0БЗ°Р
Применение ботулинического токсина типа А в детской урологической практике: настоящее состояние проблемы и будущие перспективы
М.А. Ромашин^, Н.Б. Гусева, Е.В. Млынчик, Р.О. Игнатьев
1ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
2ГБУЗ «Детская городская клиническая больница №9 им. Г.Н. Сперанского», Москва, Россия Аннотация
Ботулинический токсин нашел применение в медицине в середине XX в. Исследования в различных областях по всему миру доказали его высокий профиль безопасности, он с успехом применяется в клиниках разных стран. В детской урологии ботулотоксин используется для хемоденервации дет-рузора мочевого пузыря и сфинктера уретры. Основной контингент для применения ботулинического токсина типа А (БТТА) - это дети с миелодис-плазией (т.е. с органическими поражениями спинного мозга и, как следствие, нарушенной иннервацией тазовых органов), проявлениями которой является ургентное недержание мочи, представляющее значительное ухудшение качества жизни и сложности в социализации и нормальной жизни детей. Вдобавок часто у этих пациентов выявляется уретерогидронефроз пузырно-зависимого типа вследствие гиперактивности и гипертонуса детру-зора, повышенного внутрипузырного давления и наличия остаточной мочи. В обоих перечисленных случаях хемоденервация детрузора с помощью ботулотоксина показывает отличные результаты, в связи с чем этот метод набирает популярность по всему миру. Тем не менее в детской практике показания для введения БТТА четко не сформулированы, а исследований и, соответственно, результатов его применения в настоящий момент достаточно мало. Целью настоящей работы являются обзор накопленных сведений о применении БТТА и их интерпретация.
Ключевые слова: дети, ботулинический токсин типа А, миелодисплазия, недержание мочи, уретерогидронефроз
Для цитирования: Ромашин М.А., Гусева Н.Б., Млынчик Е.В., Игнатьев Р.О. Применение ботулинического токсина типа А в детской урологической практике: настоящее состояние проблемы и будущие перспективы. Педиатрия. Consilium Medicum. 2021; 1: 72-75. DOI: 10.26442/26586630.2021.1.200699
REVIEW
Botulinum toxin type A in pediatric urological practice: current state of the problem and future perspectives
Maksim A. Romashin^, Natalia B. Guseva, Elena V. Mlynchik, Roman O. Ignatyev 1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 2Speransky Children's City Clinical Hospital №9, Moscow, Russia
Abstract
Botulinum toxin was used in medicine in the middle of the 20th century. Studies in various fields around the world have proven its high safety profile and are successfully used in clinics in different countries. In pediatric urology, botulinum toxin is used for chemodenervation of the bladder detrusor and urethral sphincter. The main contingent for the use of botulinum toxin type A (BTTA) is children with myelodysplasia (that is, with organic lesions of the spinal cord and, as a result, impaired innervation of the pelvic organs), the manifestations of which are urgency urinary incontinence, which represents a significant deterioration in the quality of life and difficulties in socialization and normal life of children. In addition, gallbladder-dependent ureterohydronephrosis is often found in these patients, as a result of hyperactivity and hypertonicity of the detrusor, increased intravesical pressure and the presence of residual urine. In both of the above cases, chemodenervation of the detrusor using botulinum toxin shows excellent results, and therefore this method is gaining popularity all over the world. Nevertheless, in pediatric practice, the indications for the introduction of BTTA are not clearly formulated, and there are currently few studies and, accordingly, the results of its use. The aim of this work is to review the accumulated data on the use of BTTA and their interpretation.
Keywords: children, botulinum toxin type A, myelodysplasia, urinary incontinence, ureterohydronephrosis
For citation: Romashin MA, Guseva NB, Mlynchik EV, Ignatyev RO. Botulinum toxin type A in pediatric urological practice: current state of the problem and future perspectives. Pediatrics. Consilium Medicum. 2021; 1: 72-75. DOI: 10.26442/26586630.2021.1.200699
Информация об авторах / Information about the authors
м Ромашин Максим Александрович - мл. науч. сотр. отд. хирургии детского возраста ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», детский хирург ГБУЗ «ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского». E-mail: romashinmaxim17@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-3480-9812 Гусева Наталья Борисовна - д-р мед. наук, гл. науч. сотр. отд. хирургии детского возраста НИИ клинической хирургии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», рук. центра урологии, андрологии и патологии тазовых органов ГБУЗ «ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского». E-mail: gusevan-b@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1583-1769
Млынчик Елена Вячеславовна - канд. мед. наук, детский уролог-андролог ГБУЗ «ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского», ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: mlynchik@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2606-1218
Игнатьев Роман Олегович - д-р мед. наук, гл. науч. сотр. отд. хирургии детского возраста НИИ клинической хирургии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», зав. отд. нейроурологии и урологии-андрологии ГБУЗ «ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского». E-mail: romarion74@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6393-1326
BMaksim A. Romashin - Research Assistant, Pirogov Russian National Research Medical University, Speransky Children's City Clinical Hospital №9. E-mail: romashinmaxim17@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-3480-9812
Natalia B. Guseva - D. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University, Speransky Children's City Clinical Hospital №9. E-mail: gusevan-b@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1583-1769
Elena V. Mlynchik - Cand. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University, Speransky Children's City Clinical Hospital №9. E-mail: mlynchik@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2606-1218
Roman O. Ignatyev - D. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University, Speransky Children's City Clinical Hospital №9. E-mail: romarion74@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6393-1326
екарство - яд, но яд - лекарство. Одна лишь доза превратит лекарство в яд и яд в лекарство». Эти слова принадлежат великому врачу, естествоиспытателю Парацельсу и сегодня, пожалуй, ни у кого не вызывают сомнения. В полной степени данное изречение применимо к ботулиническому токсину. История его применения в медицине относительно невелика. В конце 1960-х годов впервые о применении ботули-нического токсина сообщил Алан Скотт из Института визуальных наук Смита Кеттлуэлла, ныне известного как Институт исследования глаза Смита Кеттлуэлла, Сан-Франциско. Он использовал внутримышечные инъекции ботулинического токсина типа А (БТТА) для ослабления глазных мышц обезьян и предложил свой метод как альтернативу хирургической коррекции неаккомодационного косоглазия [1].
Исследования доктора Скотта привели к утверждению Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) на проведение исследований с участием людей с использованием токсина для лечения косоглазия (1979 г.). В конечном счете FDA одобрило использование токсина Шанца для лечения косоглазия, блефароспазма и гемифациального спазма в 1989 г. На этом исследования не закончились, и в настоящее время ботулотоксин разрешен для использования при различных заболеваниях, включая и патологию мочевыводящей системы [2].
Ботулотоксин продуцирует анаэробная грамположи-тельная бактерия Clostridium botulinum из рода клостри-дий. Ботулинический токсин - нейротоксин, основной фактор патогенности С. botulinum, относится к цинковым металлопротеазам и различается по антигенным свойствам. В настоящее время известно 8 его основных сероти-пов, обозначаемых как A, B, C, D, E, F, G и H. Ботулоток-син продуцируется в виде белковых комплексов, состоящих из нейротоксина и белка стабилизатора, который защищает токсин от действия протеолитических ферментов. В результате мягкого протеолиза, осуществляемого у большинства типов токсина собственными эндопротеа-зами, протоксин расщепляется на две полипептидные цепи: легкую - L-цепь (фрагмент А) и тяжелую - H-цепь (фрагмент В). Фрагмент А оказывает токсическое действие на клетку-мишень, а фрагмент В транспортирует и прикрепляет фрагмент А [3].
Действие БТТА реализуется за счет подавления экзоци-тоза ацетилхолина из пресинаптической мембраны двигательных нейронов в синаптическую щель, за счет протео-литического расщепления синаптосомно-ассоциирован-ного белка SNAP-25, в результате чего нарушается мышечное сокращение. В описанном выше случае нарушается эфферентная передача возбуждения на мышечное волокно, но ботулотоксин также снижает и афферентную импульсацию, тем самым подавляет нервную активность, приводящую к спастичности и гипертонусу мышц. Также следует отметить, что молекула БТТА не проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому не имеет влияния на центральную нервную систему [4].
В настоящее время три токсина типа A и один токсин типа B одобрены FDA для клинического использования в США. К токсинам типа А относятся: Botox производства Allergan Inc., Xeomin от Merz Pharma и Dysport от Ipsen. Токсин типа B - Myobloc производится Solstice/US World Meds [1].
Ботулотоксин нашел применение в совершенно разных областях медицины, таких как неврология, офтальмология, урология, гастроэнтерология, педиатрия, эндокринология, оториноларингология, проктология и др. Терапия касается огромного количества нозологий (более 200),
и основной целью, естественно, является снижение гипертонуса мышц. В детской урологической практике ботулотоксин применяется сравнительно недавно. Первое сообщение о применении БТТА у детей появилось в 2003 г. Н. Schulte-Baukloh и соавт. (Германия) в 2002 г. применили методику внутридетрузорного введения БТТА у 17 детей с гиперрефлексией детрузора на фоне миелодисплазии в связи с неудовлетворительными результатами на фоне приема антихолинергических препаратов (оксибутинин и толтеродин). Результаты этой работы оказались весьма многообещающими, вследствие чего разработки в данном направлении продолжились по всему миру [5].
В детской урологии БТТА нашел применение для хемо-денервации детрузора мочевого пузыря и сфинктера уретры. Большую значимость ботулотоксин представляет в лечении нейрогенной гиперактивности детрузора, особенно у детей с миелодисплазией. Нейрогенная гиперактивность детрузора проявляется такими симптомами, как: недержание мочи, учащенное мочеиспускание, наличие остаточной мочи и энурез. В связи с этим данной категории больных сложно социализироваться и вести нормальный образ жизни, т.е. качество жизни сильно ухудшается. В оценке нейрогенной дисфункции у больных с мие-лодисплазией и учетом степени тяжести денервации мочевого пузыря используется классификация одного из основоположников российской нейроурологии Е.Л. Вишневского (1982 г.):
1. Арефлекторный гипотоничный мочевой пузырь.
2. Арефлекторный гипертоничный мочевой пузырь (адаптированный и неадаптированный, незаторможенный).
3. Арефлекторный гипертоничный («контрактура», или спастический мочевой пузырь) - наиболее тяжелая форма поражения, характеризующаяся крайне высоким внутри-пузырным давлением и незначительным эффективным объемом мочевого пузыря [6, 7].
Инъекции ботулотоксина в сфинктер уретры проводятся при его гипертонусе и детрузорно-сфинктерной диссинер-гии, проявляющихся тяжелой дизурией и отсутствием/затруднением самостоятельных мочеиспусканий. Основной контингент таких больных - это дети после тяжелых спи-нальных травм. Детрузорно-сфинктерная диссинергия при миелодисплазии, равно как и гипертонус сфинктера уретры, возникает относительно редко. Вероятность успеха при внутрисфинктеральной инъекции сильно варьируется, более того, многие пациенты остаются недовольны подобным лечением из-за развивающегося или усиливающегося недержания мочи после операции. Так, Y. Jiang и соавт. показали, что эффективность инъекций БТТА в сфинктер уретры не превосходит инъекции физиологического раствора. Другие исследования показывают отличные результаты данного метода с отменой периодической катетеризации, появлением самостоятельных мочеиспусканий и снижением остаточной мочи. В итоге данный метод имеет весьма противоречивые результаты у разных авторов, в связи с чем требуются дальнейшее развитие и разработка четких показаний для его применения [8].
У детей с миелодисплазией в связи с выраженной патологией спинного мозга имеются нарушения не только тазовых органов, в частности нижних конечностей в виде различных вариантов параличей и парезов. При спастических парезах таким детям применяются инъекции ботулиниче-ского токсина в мышцы для снижения спастики (в некоторых случаях и болевого синдрома). Снижение чрезмерной активности мышц обычно приводит к увеличению диапазона движений и общему улучшению двигательной активности. К примеру, инъекция в икроножную мышцу ребенку с параплегией увеличивает пассивный диапазон
тыльного сгибания в голеностопном суставе. Основной контингент для подобных манипуляций - это пациенты с детским церебральным параличом, а исследование комбинированного (мышцы конечностей и детрузор) применения ботулотоксина детям с миелодисплазией представляется важным направлением [9].
Показания к хемоденервации детрузора путем инъекции БТТА в урологической практике у детей в настоящее время четко не определены. Однако наиболее значимыми являются: выраженное недержание мочи (ухудшающее качество жизни ребенка), снижение комплаентности мочевого пузыря, повышенное внутрипузырное давление и тонус детрузора, поллакиурия. В таких случаях 1-й линией терапии являются периодическая катетеризация и применение М-холинолитиков, также используют эпидуральные, пресакральные блокады и физиотерапию, но при их недостаточной эффективности и невозможности восстановления эффективного объема мочевого пузыря возникают показания для введения БТТА [10].
Весьма важным является положительная динамика течения уретерогидронефроза после применения БТТА. У детей с миелодисплазией нейрогенная гиперактивность детру-зора нередко осложняется уретерогидронефрозом. В данном случае он является пузырно-зависимым: в связи с резким повышением внутрипузырного давления и тонуса дет-рузора появляется субстрат для развития рефлюкса. В таких случаях вследствие прогрессирующего нарушения функций почек (при неэффективности консервативной терапии) применяется следующий этап - аугментирующие операции на мочевом пузыре, весьма травматичные и серьезные операции. Эффекты интрадетрузорного введения БТТА устраняют сам субстрат рефлюкса, снижая внутри-пузырное давление, тонус детрузора и увеличивая компла-ентность и эффективный объем мочевого пузыря. Таким образом, многих детей можно уберечь от травматичных оперативных вмешательств. Возможно, дальнейшие исследования в этом вопросе приведут к расширению показаний применения БТТА у таких детей [5, 11].
Операция по хемоденервации детрузора БТТА имеет следующие особенности. Вмешательство проводится эндоскопическим способом. Мочевой пузырь заполняется стерильным физиологическим раствором до физиологического объема. Затем оператор оценивает наличие взвеси (осадка), состояние слизистой оболочки, наличие или отсутствие воспалительного процесса, его локализацию и характер (при наличии). Также необходимо определить устья мочеточников и оценить их сомкнутость, конфигурацию, наличие активных выбросов. Затем переходят непосредственно к введению БТТА. Методика введения весьма вариабельная у различных авторов, тем не менее данные не сильно разнятся. Расчет проводится по массе тела (5-12 единиц ботулотоксина на 1 кг массы тела), препарат разводится физиологическим раствором, вколы проводятся по задне-боковой стенке в количестве 20-30, в среднем по 5 единиц препарата на один вкол, глубина инъекций не превышает 2-3 мм [12].
Осложнения после оперативного вмешательства немногочисленны и возникают относительно редко. К ним относятся: инфекция мочевыводящих путей, увеличение объема остаточной мочи, острая задержка мочи, гематома в месте инъекции, кровотечение. Нужно отметить, что осложнения возникают редко и самым частым осложнением является инфекция мочевых путей. Однако при долженствующей перио-перационной антибактериальной поддержке этого осложнения легко избежать. Еще одним нежелательным результатом является увеличение остаточной мочи у части пациентов. Данное осложнение является прямым следствием действия
ботулотоксина и по сути не имеет отношения к осложнениям в классическом понимании. Правомернее тут сказать, что это связано с некорректным подбором больных для операции, т.е. неправильной трактовкой уродинамических, клинических и других факторов при обследовании пациента. Также следует отметить, что у определенной когорты больных с уже имеющейся остаточной мочой введение БТТА все равно является показанным и правильным решением - это касается детей, находящихся на интермиттирующей катетеризации, в определенных клинических случаях. Кроме того, следует избегать операции, когда сопутствующее заболевание может усугубить ее эффект и привести к нежелательным последствиям, к таким заболеваниям относятся миастения Гравис и синдром Ламберта-Итона [13, 14].
Еще одно использование БТТА, которое заслуживает внимания, заключается в применении его у пациентов после аугментирующих операций на мочевом пузыре. Ауг-ментирующие операции применяются для лечения рефрактерного гиперактивного мочевого пузыря и нейрогенной гиперактивности детрузора в случаях, когда другие методы лечения оказались неэффективными. У небольшого числа таких пациентов симптомы сохраняются или рецидивируют в послеоперационном периоде, и существует мало рекомендаций по ведению таких пациентов. В Houston Methodist Hospital проведено исследование эффективности ин-традетрузорных инъекций БТТА в аугментированный мочевой пузырь. Операция проведена 13 (9 женщин, 4 мужчин) пациентам с предшествующей аугментирующей цистопластикой. Показаниями для инъекций стали сохраняющиеся симптомы в послеоперационном периоде (недержание мочи). Все пациенты прошли уродинамическое обследование до начала лечения. В результате 10 пациентов (77%) сообщили об улучшении всех субъективных параметров (частота и неотложность мочеиспусканий, недержание мочи). Таким образом, авторы предполагают, что интрааугментационная инъекция БТТА может улучшить симптомы и удержание мочи после аугментационной ци-стопластики у определенной когорты пациентов [15].
Существуют методики так называемой безинъекционной хемоденервации детрузора с помощью БТТА. Внутрипро-светная инстилляция БТТА без инъекции не удалась из-за разложения токсина протеазами мочи, разбавления токсина мочой во время инстилляции и плохого поглощения уроте-лием из-за большого размера молекулы токсина. Тем не менее предпринимались попытки его смешения с различными агентами, повышающими степень поглощения БТТА уроте-лием мочевого пузыря. Среди таковых отмечаются: диме-тилсульфоксид, домены трансдукции протамина и белков, термочувствительный гидрогель, липосомы. Наибольшую эффективность показали липосомы. Так, многоцентровое плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности и эффективности БТТА в комплексе с липосомами проведено у мужчин и женщин с гиперактивным мочевым пузырем. Это лечение успешно снизило частоту и срочность мочеиспускания, однако не уменьшило количество эпизодов ургентного недержания мочи. Инстилляция БТТА в комплексе с липосомами успешно нарушает афферентную нейротрансмиссию, но никак не влияет на эфферентную часть в отличие от внутридетрузорных инъекций. Новые подходы к безинъекционной доставке БТТА до сих пор не продемонстрировали эффективность, сравнимую с внут-ридетрузорной инъекцией, хотя они могут найти применение в определенных клинических ситуациях [12, 16, 17].
Подводя итог, можно сказать, что хемоденервация детру-зора путем инъекций БТТА является безопасной и эффективной операцией в лечении пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Инъекции БТТА достоверно
снижают выраженность симптоматики, восстанавливая эффективный объем мочевого пузыря и улучшая качество жизни пациентов. Также важным эффектом является уменьшение (или полное исчезновение) пузырно-мочеточ-никового рефлюкса, что во многих случаях позволяет отказаться от более травматичных аугментирующих операций на мочевом пузыре. Но так как данная методика относительно нова, предстоит ее дальнейшее изучение, а окончательные выводы еще впереди.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Литература/References
1. Jabbari B. History of botulinum toxin treatment in movement disorders. Tremor Other Hy-perkinet Mov (NY) 2016; 6: 394. DOI: 10.7916/D81836S1
2. Monheit GD, Pickett A. AbobotulinumtoxinA: A 25-year history. Aesthet Surg J 2017; 37 (Suppl. 1): 4-11. DOI: 10.1093/asj/sjw284
3. Peck MW, Smith TJ, Anniballi F, et al. Historical perspectives and guidelines for botulinum neurotoxin subtype nomenclature. Toxins (Basel) 2017; 9 (1): 38. DOI: 10.3390/toxins9010038
4. Pirazzini M, Rossetto O, Eleopra R, Montecucco C. Botulinum neurotoxins: biology, pharmacology, and toxicology. Pharmacol Rev 2017; 69 (2): 200-35. DOI: 10.1124/pr.116.012658
5. Лазишвили М.Н. Эфферентные методы лечения нейрогенной дисфункции мочевыводя-щих путей у детей с синдромом миелодисплазии. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2014 [Lazishvili MN. Efferentnye metody lecheniia neirogennoi disfunktsii mochevyvodiashchikh putei u detei s sindromom mielodisplazii. Dis. ... kand. med. nauk. Moscow, 2014 (in Russian)].
6. Гусева Н.Б., Игнатьев РО. Миелодисплазия у детей (организация и оказание специализированной медицинской помощи): руководство для врачей. Под ред. Розинова В.М. М.: Предание, 2017 [Guseva NB, Ignatiev RO. Myelodysplasia in children (organization and provision of specialized medical care): a guide for doctors. Ed. Rozinov VM. Moscow: Tradition, 2017 (in Russian)].
7. Данилов В.В., Данилов В.В. Нейроурологая: в 3 т. Владивосток: Клуб Директоров, 2019. Т. 1 [Danilov VV, Danilov VV. Neurourology: in 3 volumes. Vladivostok: Directors Club, 2019. Vol. 1 (in Russian)].
8. Lee YK, Kuo HC. Therapeutic effects of botulinum toxin A, via urethral sphincter injection on voiding dysfunction due to different bladder and urethral sphincter dysfunctions. Toxins (Basel) 2019; 11 (9): 487. DOI: 10.3390/toxins11090487
9. Multani I, Manji J, Hastings-Ison T, et al. Botulinum toxin in the management of children with cerebral palsy. Paediatr Drugs 2019; 21 (4): 261-81. DOI: 10.1007/s40272-019-00344-8
10. Sager C, Burek C, Duran V, et al. Pharmacotherapy in pediatric neurogenic bladder intravesical botulinum toxin type A. ISRN Urol 2012; 2012: 763159. DOI: 10.5402/2012/763159
11. Sakalis VI, Oliver R, Guy PJ, Davies MC. Macroplastique and botox are superior to macroplastique alone in the management of neurogenic vesicoureteric reflux in spinal cord injury population with presumed healthy bladders. J Spinal Cord Med 2019; 42 (4): 478-84. DOI: 10.1080/10790268.2018.1433266
12. Tyagi P, Kashyap M, Yoshimura N, et al. Past, present and future of chemodenervation with botulinum toxin in the treatment of overactive bladder. J Urol 2017; 197 (4): 982-90. DOI: 10.1016/j.juro.2016.11.092
13. Wu SJ, Xu YQ, Gao ZY, et al. Clinical outcomes of botulinum toxin A management for neurogenic detrusor overactivity: meta-analysis. Ren Fail 2019; 41 (1): 937-45. DOI: 10.1080/0886022X.2019.1655448
14. Kuo YC, Kuo HC. Adverse events of intravesical onabotulinumtoxinA injection between patients with overactive bladder and interstitial cystitis-different mechanisms of action of botox on bladder dysfunction? Toxins (Basel) 2016; 8 (3): 75. DOI: 10.3390/toxins8030075
15. Kaviani A, Khavari R. Disease-specific outcomes of botulinum toxin injections for neurogenic detrusor overactivity. Urol Clin North Am 2017; 44 (3): 463-74. DOI: 10.1016/j.ucl.2017.04.012
16. Chuang YC, Kaufmann JH, Chancellor DD, et al. Bladder instillation of liposome encapsulated onabotulinumtoxina improves overactive bladder symptoms: a prospective, multicenter, double-blind, randomized trial. J Urol 2014; 192 (6): 1743-9. DOI: 10.1016/j.juro.2014.07.008
17. Janicki JJ, Chancellor MB, Kaufman J, et al. Potential effect of liposomes and liposome-en-capsulated botulinum toxin and tacrolimus in the treatment of bladder dysfunction. Toxins (Basel) 2016; 8 (3): 81. DOI: 10.3390/toxins8030081
Статья поступила в редакцию / The article received: 15.02.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.03.2021
omnidoctor.ru
