CC BY
3
Ш1: 10.24412/2409-6636-2023-13035
Применение биоаналога омализумаба (Генолар) в лечении пациентов с бронхиальной астмой и хронической спонтанной крапивницей в реальной клинической практике
Л.С. Козырева, Л.В. Байкова, Г.А. Исламова
В настоящее время в России зарегистрирован и с успехом применяется биоаналог препарата с анти-]^Е-ак-тивностью омализумаба - препарат Генолар (АО "Генериум", Россия). Эффективность и безопасность препарата Генолар доказаны в доклинических и клинических исследованиях, результаты которых позволяют говорить об успешном достижении контроля бронхиальной астмы и хронической спонтанной крапивницы при приеме этого препарата. В статье представлены наблюдения доказанной эффективности препарата Генолар при переводе на него пациентов с бронхиальной астмой и хронической спонтанной крапивницей после лечения оригинальным препаратом омализумаба Ксоларом ("Новартис Фарма АГ", Швейцария).
Ключевые слова: бронхиальная астма, хроническая спонтанная крапивница, омализумаб, Ксолар, Генолар, биоаналог.
Введение
В последние годы произошли серьезные изменения в лечении тяжелой бронхиальной астмы (БА). Выявлены различные фенотипы и подгруппы БА, стали доступны новые варианты лечения [1, 2]. В общей сложности 6 моноклональных антител в настоящее время одобрены для лечения тяжелой БА, обусловленной Т2-воспалени-ем, - омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб, дупилумаб и тезепелумаб. При терапии этими препаратами снижается частота обострений и отмечается глюкокортикостерои-досберегающий эффект при тяжелой БА Т2-эн-дотипа [3-6].
Ранее были опубликованы результаты проспективных и ретроспективных исследований, по данным которых продемонстрирована эффективность омализумаба в лечении БА со значи-
ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России, Уфа. Лилия Сергеевна Козырева - канд. мед. наук, доцент кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии ИДПО; зав. отделением пульмонологии клиники.
Лиана Венировна Байкова - врач-пульмонолог отделения пульмонологии клиники.
Гюзель Ахметнуровна Исламова - врач-пульмонолог отделения пульмонологии клиники. Контактная информация: Козырева Лилия Сергеевна, liliko.65@mail.ru
тельным улучшением функции легких, снижением частоты обострений и уменьшением дозы пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) у лиц разных возрастных групп [7-12]. Они убедительно продемонстрировали, что включение ома-лизумаба в терапию БА позволяет не только значительно улучшить контроль заболевания, но и уменьшить объем базисной терапии. Омализумаб, обладая противоаллергическим и противовоспалительным действием, замедляет процессы ремоделирования стенки дыхательных путей, модифицируя течение БА.
В России для лечения персистирующей ато-пической БА среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС (ИГКС), у пациентов в возрасте 6 лет и старше и хронической спонтанной крапивницы (ХСК), резистентной к терапии блокаторами гистамино-вых Н1-рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше в 2007 г. зарегистрирован первый генно-инженерный биологический препарат омали-зумаба Ксолар ("Новартис Фарма АГ", Швейцария) [13].
В настоящее время медицина уже немыслима без биоаналогов, назначение которых является чуть ли не единственной возможностью обеспечить пациента жизненно необходимыми препа-
ратами по доступной цене в современных реалиях. Разработка и исследования биоаналогов в РФ проводятся в соответствии с международными требованиями с целью доказательства их сопоставимости по качеству, безопасности и эффективности с оригинальными препаратами [14].
С 2018 по 2019 г. в России было проведено сравнительное рандомизированное клиническое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности препарата Генолар (АО "Генериум", Россия) и препарата сравнения Ксолар ("Новартис Фарма АГ", Швейцария). По результатам этого исследования подтверждена позиция препарата Генолар как безопасного и эффективного средства лечения при персисти-рующей атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются при терапии ступени 4 по GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) [3].
Еще одним широко распространенным, преимущественно у лиц трудоспособного возраста, заболеванием, вызывающим существенное снижение качества жизни пациентов и характеризующимся высоким уровнем затрат на лечение, является ХСК [15, 16].
Хроническая крапивница - распространенное гетерогенное и изнурительное заболевание. Отличительной особенностью этого заболевания служит появление зудящих волдырей с развитием ангиоотека окружающих тканей. Основная роль в патогенезе ХСК отводится тучным клеткам. Наличие иммуноглобулина Е (IgE) на тучных клетках и последующее выделение ими вазоактивно-го медиатора гистамина указывают на явное доминирующее влияние IgE-антитела в воспалительной реакции. Повреждение тучных клеток сопровождается активацией и других веществ, участвующих в развитии воспалительной реакции, таких как простагландины [17].
Согласно имеющимся статистическим данным, длительность сохранения симптомов крапивницы варьирует в среднем от 2 до 5 лет, при этом примерно 20% пациентов страдают заболеванием более 5 лет [18, 19].
Несмотря на разработанные стратегии, рекомендованные для лечения пациентов с ХСК, выбор оптимальной терапевтической схемы часто вызывает затруднения у клиницистов. Согласно данным литературы, у каждого 5-го пациента, страдающего крапивницей, отмечается резистентность к терапии Нх-антигистаминными препаратами II поколения в стандартных и эска-лированных дозах [19-21].
На сегодняшний день в вопросах лечения как ХСК, так и БА на первый план выходят генно-
инженерные анти-^Е-препараты, из которых единственным одобренным в настоящее время на территории России является омализумаб. Ома-лизумаб - препарат выбора для пациентов с резистентной к антигистаминным препаратам ХСК [22]. Важно отметить, что на территории РФ в инструкцию по применению этого препарата было включено такое показание, как лечение хронической идиопатической резистентной к антигистаминным препаратам крапивницы у пациентов в возрасте 12 лет и старше [23].
В открытом в сентябре 2020 г. отделении пульмонологии клиники ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" (БГМУ) Минздрава России активно применяются генно-инженерные препараты для лечения тяжелой неконтролируемой БА, в том числе сопровождающейся хроническим полипозным риносинуситом, а также ХСК - омализумаб (Генолар, Ксолар), меполизумаб (Нукала), дупи-лумаб (Дупиксент), бенрализумаб (Фазенра).
Ниже представлены клинические наблюдения 2 пациентов с неконтролируемой БА и 2 пациентов с ХСК, которые ранее принимали оригинальный препарат омализумаба (Ксолар, "Новартис Фарма АГ", Швейцария), а затем по объективным обстоятельствам, связанным с отсутствием оригинального препарата в аптечной сети клиники, были переведены на этапную терапию биоаналогом - препаратом Генолар (АО "Генериум", Россия).
Клиническое наблюдение 1
Пациент Ф., 38 лет. Стаж болезни 15 лет (болен с 2007 г.). До начала наблюдения в клинике БГМУ получал базисную терапию - монтелу-каст, ИГКС/длительнодействующие Р2-агонисты (ДДБА) в максимальной дозировке, короткодействующие Р2-агонисты (КДБА) по потребности. Периодически получал курсы аллергенспе-цифической иммунной терапии у аллерголога. В 2018 г. заболевание приобрело неконтролируемое течение, усилились симптомы, пациент отмечает ограничение повседневной активности, затруднение при выполнении профессиональных обязанностей (работает менеджером) и необходимость периодического приема системных ГКС (СГКС). В 2021 г. присоединились симптомы ХСК с эпизодами оказания неотложной медицинской помощи.
При поступлении в отделение пульмонологии клиники БГМУ выставлен диагноз: БА, аллергическая, течение персистирующее средней тяжести, неконтролируемая. Сопутствующий диагноз: ХСК; бытовая, пищевая, пыльцевая сенсибилизация. В анализе крови: ^Е 202,9 МЕ/мл.
При спирографии от 18.01.2022 г. объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) составил 1,34 л (32,4% от должного), при оценке по опроснику по контролю БА (Asthma Control Questionnaire, ACQ-5) показатель составил 3,2 балла (неконтролируемая).
С января 2022 г. начата терапия препаратом омализумаба Ксолар в соответствии с критериями расчета дозы препарата 150 мг 1 раз в 4 нед.
В сентябре 2022 г. в связи с отсутствием препарата Ксолар ("Новартис Фарма АГ", Швейцария) и необходимостью продолжения генно-инженерной биологической терапии было принято решение о переводе пациента на препарат омализумаба Генолар (АО "Генериум", Россия).
Предварительно 15.08.2022 г. была проведена спирография, по результатам которой ОФВх составил 2,87 л (89% от должного); средний показатель по опроснику ACQ-5 составил 1,1 балла (частично контролируемая).
После введения аналога препарата омализу-маба Генолар оценивались возможные нежелательные явления.
Через 3 мес от начала применения отечественного аналога омализумаба препарата Генолар была проведена оценка степени контроля БА по опроснику ACQ-5, средний балл составил 1,2 (частично контролируемая). При проведении спирографии ОФВх составил 2,75 л (86% от должного). Нежелательных явлений на фоне введения препарата не отмечено. Терапию препаратом Генолар пациент продолжает до настоящего времени.
Клиническое наблюдение 2
Пациент К., 21 год. Стаж болезни 12 лет (заболел в 2011 г. в возрасте 9 лет). Диагноз: БА, аллергическая, тяжелое персистирующее течение, ступень 5 терапии по GINA, неконтролируемая, стадия частичной медикаментозной ремиссии; состояние в процессе этапной иммунобиологической терапии. Сопутствующий диагноз: аллергический персистирующий ринит средней степени тяжести; бытовая, эпидермаль-ная сенсибилизация.
До начала наблюдения в клинике БГМУ получал базисную терапию - ИГКС/ДДБА в максимальной дозировке, КДБА по потребности. С 2020 г. получал этапную иммунобиологическую терапию препаратом омализумаба Ксолар ("Новартис Фарма АГ", Швейцария) в дозе 150 мг каждые 4 нед. В связи с пандемией COVID-19 инъекции носили нерегулярный характер, что отрицательно отразилось на течении заболевания.
В отделение пульмонологии клиники БГМУ обратился в январе 2022 г., где была продолжена
терапия препаратом Ксолар в соответствующей дозировке.
В анализе крови: IgE 207,5 МЕ/мл. При спирографии от 25.01.2022 г. ОФВх составил 1,71 л (65% от должного), при оценке степени контроля БА по опроснику ACQ-5 средний балл составил 1,5 (частично контролируемая).
В сентябре 2022 г. в связи с отсутствием препарата Ксолар и необходимостью продолжения генно-инженерной биологической терапии было принято решение о переводе пациента на препарат омализумаба Генолар (АО "Генериум", Россия).
После введения аналога омализумаба препарата Генолар оценивались возможные нежелательные явления.
Через 3 мес от начала применения отечественного аналога препарата Генолар была проведена оценка степени контроля БА по опроснику ACQ-5, средний балл составил 0,9 (контролируемая). При проведении спирографии ОФВх составил 2,89 л (89% от должного). Нежелательных явлений на фоне введения препарата пациент не отметил. Терапию препаратом Генолар пациент продолжает до настоящего времени.
Клиническое наблюдение 3
Пациент Б., 62 года. Стаж болезни 5 лет (болен с 2017 г.). Постоянно находился под наблюдением аллерголога, гастроэнтеролога по поводу зудящих, болезненных высыпаний по всему телу и связанной с этим бессонницей. Принимал бло-каторы Hj-гистаминовых рецепторов (цетири-зин), парентеральные и пероральные формы СГКС (преднизолон). В марте 2021 г. симптомы усилились, антигистаминные препараты не приносили облегчения, возникла необходимость в увеличении дозы и кратности приема ГКС.
При поступлении в отделение пульмонологии клиники БГМУ в апреле 2022 г. выставлен диагноз: ХСК, тяжелое течение.
В анализе крови: IgE 439,33 МЕ/мл. Оценка активности крапивницы за 7 дней (Urticaria Activity Score, UAS7) составила 39 баллов.
Начата терапия препаратом омализумаба Ксолар в соответствии с инструкцией по медицинскому применению 300 мг 1 раз в 4 нед.
В октябре 2022 г. в связи с отсутствием препарата Ксолар и необходимостью продолжения генно-инженерной биологической терапии было принято решение о переводе пациента на препарат омализумаба Генолар (АО "Генериум", Россия).
После введения аналога омализумаба препарата Генолар оценивались возможные нежелательные явления.
Через 3 мес от начала применения отечественного аналога препарата Генолар проведена оценка активности ХСК по иЛв7. Показатель недельной активности крапивницы снизился до 3,7 балла. Нежелательные явления на фоне введения препарата отсутствуют. Терапию препаратом Генолар пациент продолжает до настоящего времени.
Клиническое наблюдение 4
Пациент В., 25 лет. Стаж болезни 5 лет (болен с 2017 г.). Периодически отмечал зудящие высыпания на нижних и верхних конечностях, спине, животе. Высыпания провоцировались физическими нагрузками, купанием в душе, бане, психоэмоциональными нагрузками. При поступлении в отделение пульмонологии клиники БГМУ в феврале 2022 г. выставлен диагноз: ХСК.
В анализе крови: ^Е 88,2 МЕ/мл. Показатель активности ХСК по иЛЯ7 27 баллов.
Начата терапия препаратом омализумаба Ксолар в соответствии с инструкцией по медицинскому применению 300 мг 1 раз в 4 нед.
В ноябре 2022 г. в связи с отсутствием препарата Ксолар и необходимостью продолжения генно-инженерной биологической терапии было принято решение о переводе пациента на препарат омализумаба Генолар (АО "Генериум", Россия).
После введения аналога омализумаба препарата Генолар оценивались возможные нежелательные явления.
Через 3 мес от начала применения отечественного аналога препарата Генолар проведена оценка активности ХСК по иЛЯ7. Показатель недельной активности крапивницы снизился до 1,3 балла. Нежелательных явлений на фоне введения препарата не зафиксировано. Терапию препаратом Генолар пациент продолжает до настоящего времени.
Обсуждение
Биологический препарат омализумаб, используемый в мировой клинической практике с 2003 г. для лечения ^Е-опосредованных патологий, неоднократно демонстрировал свою эффективность в лечении пациентов с тяжелым течением заболеваний, резистентных к проводимой стандартной терапии.
Выход на отечественный рынок биоаналога омализумаба препарата Генолар в 2020 г. позволил оптимизировать затраты системы здравоохранения и обеспечил доступ российских пациентов к биологическому препарату нового поколения.
В представленных клинических наблюдениях ни один из 4 пациентов не отметил снижения
эффективности биоаналогового лекарственного препарата.
Во всех клинических наблюдениях не получено убедительных указаний на наличие нежелательных реакций при замене оригинального препарата на биоаналог. Препараты были сопоставимы по изучаемым параметрам безопасности.
Заключение
На основании представленных клинических наблюдений можно утверждать о сопоставимой эффективности и безопасности препаратов c анти-^Е-активностью Генолар (АО "Генериум", Россия) и Ксолар ("Новартис Фарма АГ", Швейцария).
Препарат Генолар (омализумаб) может широко использоваться в лечении взрослых пациентов с тяжелой аллергической БА на ступени 5 терапии и пациентов с ХСК в Российской Федерации.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2022. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/05/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-05-03-WMS.pdf Accessed 2024 Feb 28.
2. Княжеская Н.П., Сафошкина Е.В., Камелева А.А., Ана-ев Э.Х., Белевский А.С. Анти-^Е-терапия тяжелой атопи-ческой бронхиальной астмы: в фокусе внимания Генолар. Практическая пульмонология 2023;1:67-71.
3. Ненашева Н.М., Аверьянов А.В., Ильина Н.И., Авдеев С.Н., Осипова Г.Л., Рубаник Т.В., Зорин В.Н., Молотков А.О., Кузубова Н.А., Костина Н.Э., Куделя Л.М., Петров Д.В. Сравнительное изучение клинической эффективности биоаналогичного препарата Генолар® по результатам рандомизированного клинического исследования III фазы. Пульмонология 2020;30(6):782-96.
4. Kroes JA, Zielhuis SW, van Roon EN, Ten Brinke A. Prediction of response to biological treatment with monoclonal antibodies in severe asthma. Biochemical Pharmacology 2020 Sep;179:113978.
5. MacDonald KM, Kavati A, Ortiz B, Alhossan A, Lee CS, Abraham I. Short- and long-term real-world effectiveness of omalizumab in severe allergic asthma: systematic review of 42 studies published 2008-2018. Expert Review of Clinical Immunology 2019 May;15(5):553-69.
6. Agache I, Beltran J, Akdis C, Akdis M, Canelo-Aybar C, Canonica GW, Casale T, Chivato T, Corren J, Del Giacco S, Eiwegger T, Firinu D, Gern JE, Hamelmann E, Hanania N, Makela M, Hernández-Martín I, Nair P, O'Mahony L, Papa-dopoulos NG, Papi A, Park HS, Pérez de Llano L, Posso M, Rocha C, Quirce S, Sastre J, Shamji M, Song Y, Steiner C, Schwarze J, Alonso-Coello P, Palomares O, Jutel M. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dup-ilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI Guidelines - recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy 2020 May;75(5):1023-42.
7. Chipps BE, Lanier B, Milgrom H, Deschildre A, Hedlin G, Sze-fler SJ, Kattan M, Kianifard F, Ortiz B, Haselkorn T, Iqbal A, Rosén K, Trzaskoma B, Busse WW. Omalizumab in children with uncontrolled allergic asthma. Review of clinical trial and real-world experience. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017 May;139(5):1431-44.
Бронхиальная астма
9.
10
8. Corren J, Kavati A, Ortiz B, Colby JA, Ruiz K, Maiese BA, Cadarette SM, Panettieri RA Jr. Efficacy and safety of omali-zumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: a systematic literature review. Allergy & Asthma Proceedings 2017 Jul;38(4):250-63.
Lai T, Wang S, Xu Z, Zhang C, Zhao Y, Hu Y, Cao C, Ying S, Chen Z, Li W, Wu B, Shen H. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports 2015 Feb;5:8191.
Tortajada-Girbes M, Bousquet R, Bosque M, Carrera Martinez JJ, Ibanez MD, Moreira A, Nieto A, Plaza AM, Rivas C, Requena G, Sanchez-Solis M, Tabar A, Torres-Borrego J, Zapatero L. Efficacy and effectiveness of omalizumab in the treatment of childhood asthma. Expert Review of Respiratory Medicine 2018 Sep;12(9):745-54.
11. Frix AN, Schleich F, Paulus V, Guissard F, Henket M, Louis R. Effectiveness of omalizumab on patient reported outcomes, lung function, and inflammatory markers in severe allergic asthma. Biochemical Pharmacology 2020 Sep;179:113944.
12. Li J, Yang J, Kong L, Huang Y, Chen P, Yan X, Liu X, Zho X, Liu J, Zhu X, Humphries M, Wang L, Pethe A, Wang X, Kot-takis I, Fogel R, Zhong N. Efficacy and safety of omalizumab in patients with moderate-to-severe asthma: an analytic comparison of data from randomized controlled trials between Chinese and Caucasians. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 2022 Sep;40(3):223-31.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Генолар®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav. ru Ссылка активна на 28.02.2024.
Иванов Р., Секарева Г., Кравцова О., Кудлай Д., Лукьянов С., Тихонова И., Демин А., Максумова Л., Никитина И., Обухов А., Зайцев Д., Степанов А., Носырева М., Самсонов М. Правила проведения исследований биоаналоговых лекарственных средств (биоаналогов). Фармакокине-тика и фармакодинамика 2014;1:21-36.
15. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau A, Bousquet PJ, Bousquet J, Canonica GW, Church MK, God-se KV, Grattan CE, Greaves MW, Hide M, Kalogeromitros D, Kaplan AP, Saini SS, Zhu XJ, Zuberbier T. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN Task Force report. Allergy 2011 Mar;66(3):317-30.
13
14
16. Биккинина Г.М., Макарова Г.У., Сабиров Т.А. Опыт применения омализумаба у пациента с хронической крапивницей. Современные проблемы науки и образования 2021;5. Доступно по: https://science-education.ru/ru/article/ view?id=31113 Ссылка активна на 28.02.2024.
17. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ., доп. Гл. ред. Чучалин А.Г. М.: Гэотар медицина; 2000. 733 с.
18. Переверзина Н.О., Круглова Л.С., Мусаев И.Э. Настоящее и будущее в терапии хронической спонтанной крапивницы. Клиническая дерматология и венерология 2020;19(5):604-12.
19. Шульженко А.Е., Сорокина Л.Е., Ковалькова Е.В., Кузнецова Е.В., Фомина Д.С. Сравнительный анализ клинической эффективности и безопасности биоаналога омали-зумаба в лечении пациентов с хронической спонтанной крапивницей. Российский аллергологический журнал 2023;20(3):309-20.
20. Kocaturk E, Maurer M, Metz M, Grattan C. Looking forward to new targeted treatments for chronic spontaneous urticaria. Clinical and Translational Allergy 2017 Jan;7:1.
21. Guillén-Aguinaga S, Jauregui Presa I, Aguinaga-Ontoso E, Guillén-Grima F, Ferrer M. Updosing nonsedating antihista-mines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. The British Journal of Dermatology 2016 Dec;175(6):1153-65.
22. Kolkhir P, Altrichter S, Munoz M, Hawro T, Maurer M. New treatments for chronic urticaria. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2020 Jan;124(1):2-12.
23. Министерство здравоохранения; Российское общество аллергологов и клинических иммунологов; Российское общество дерматовенерологов и косметологов; Союз педиатров России. Клинические рекомендации. Крапивница (КР). Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: МКБ 10: L50/L50.0/L50.1/L50.2/L50.3/L50.4/L50.5/ L50.6/L50.8/L50.9. Возрастная группа: дети/взрослые. Год утверждения: 2019 (пересмотр каждые 3 года). М., 2019. 57 с. Доступно по: https://raaci.ru/dat/pdf/urticaria-project.pdf Ссылка активна на 28.02.2024.
Application of Omalizumab Biosimilar (Genolar) in Treatment of Patients with Asthma and Chronic Spontaneous Urticaria in Real Clinical Practice
L.S. Kozyreva, L.V. Baikova, and G.A. Islamova
Genolar (Generium, Russia), a biosimilar of omalizumab with anti-IgE activity, is currently registered and successfully used in Russia. The efficacy and safety of Genolar have been proven in preclinical and clinical trials, their results suggesting a successful achievement of control over asthma and chronic spontaneous urticaria when managed with this drug. The article presents the cases of proven efficacy for patients with asthma and chronic spontaneous urticaria transferred to Genolar from Xolair, the original omalizumab (Novartis Pharma AG, Switzerland).
Key words: asthma, chronic spontaneous urticaria, omalizumab, Xolair, Genolar, biosimilar.
