CC BY
142
Обзор литературы
DOI: 1010.15690/vsp.v15i6.1654 М.М. Костик
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Применение анакинры у пациентов с криопиринассоциированными периодическими синдромами и другими аутовоспалительными заболеваниями
Контактная информация:
Костик Михаил Михайлович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии СПбГПМУ Адрес: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, тел.: +7 (812) 416-52-98, e-mail: kost-mikhail@yandex.ru Статья поступила: 15.11.2016 г., принята к печати: 26.12.2016 г.
Представлено описание основных аутовоспалительных синдромов, а также ключевой роли интерлейкина (IL) 1 в патогенезе этих заболеваний. Приведены данные по опыту применения анакинры — растворимого антагониста рецептора IL1, а также результаты рандомизированных клинических исследований и описания серии случаев применения анакинры при аутовоспалительных и ряде других неревматических заболеваний. Приводятся данные об эффективности и безопасности растворимого антагониста рецептора IL1.
Ключевые слова: аутовоспаление, криопирассоциированные периодические синдромы, интерлейкин 1, растворимый антагонист рецептора IL1, анакинра.
(Для цитирования: Костик М. М. Применение анакинры у пациентов с криопиринассоциированными периодическими синдромами и другими аутовоспалительными заболеваниями. Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (6): 576-583. doi: 1010.15690/vsp.v15i6.1654)
576
ВВЕДЕНИЕ
Аутовоспалительные заболевания — группа гетерогенных наследственных болезней иммунной системы, характеризующихся эпизодами спонтанного неконтролируемого воспаления при отсутствии выработки аутоантител и антигенспецифических Т лимфоцитов [1]. Аутовоспалительные заболевания отличаются от аутоиммунных неконтролируемой гипепродукцией моноцитами и макрофагами интерлейкина (Interleukin, IL) 1ß, а не фактора некроза опухоли (Tumor necrosis factor, TNF) а, как при многих других ревматических болезнях [2]. Другие отличия аутовоспалительных и аутоиммунных
заболеваний заключаются в ответе на применение бло-каторов блокирование других цитокинов, весьма эффективное при аутоиммунных заболеваниях, малоэффективно у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями [3]. представляет собой суперсемейство, состоящее из 11 цитокинов, к которым относятся ^1а, 1р, растворимые антагонисты рецептора !Ь1, 18, 36а, 3вр, З67, растворимые антагонисты рецептора Оба, 33, 37, 38, большая часть которых является провоспа-лительными цитокинами [4].
^1а постоянно синтезируется мезенхимальными клетками [5]. Он обнаруживается в клетках кишеч-
Mikhail M. Kostik
Saint Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russian Federation
Use of Anakinra in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes and Other Autoinflammatory Diseases
The article describes the main autoinflammatory syndromes as well as the key role of interleukin (IL) 1 in the pathogenesis of these diseases. It also presents the data on the experience of anakinra using (soluble IL-1 receptor antagonist) as well as the results of randomized clinical trials and descriptions of anakinra use case series in autoinflammatory and a number of other non-rheumatic diseases. The data on the efficacy and safety of a soluble IL-1 receptor antagonist is given.
Key words: autoinflammation, cryopyrin-associated periodic syndromes, interleukin 1, soluble IL-1 receptor antagonist, anakinra.
(For citation: Kostik Mikhail M. Use of Anakinra in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes and Other Autoinflammatory Diseases. Voprosy sovremennoipediatrii — Current Pediatrics. 2016; 15 (6): 576-583. doi: 1010.15690/vsp.v15i6.1654)
ника, печени, почек, легких, в тромбоцитах, а также в эпителиальных клетках, таких как кератиноциты, эпи-телиоциты и эндотелиоциты [6]. Молекула ILia участвует в процессах апоптоза, стимулирует нейтрофиль-ную инфильтрацию тканей и воспалительную реакцию в сосудах [7-9]. ILip экспрессируется исключительно гемопоэтическими клетками, а синтезируется главным образом моноцитами, тканевыми макрофагами и дендритными клетками и у здоровых индивидуумов в тканях не определяется [5]. Образование ILip контролируется на этапах транскрипции и синтеза мРНК под влиянием пептидов микробной стенки, а также цитокинов, таких как TNFa, IL18, ILia и сам ILip [10]. Аутоиндукция синтеза ILip является ключевым звеном аутовоспаления. ILip синтезируется в неактивной форме в виде молекулы-предшественника про-ILip, которая активируется путем протеолитической реакции — отщепления аминокислоты со стороны N-концевого участка при помощи фермента каспазы-i (конвертаза ILi). Бесконтрольная активация фермента каспазы-i у пациентов с мутацией в гене NLRP3 приводит к образованию большого количества активного ILip, который также стимулирует собственную избыточную продукцию, приводит к развитию криопиринассоциированных периодических синдромов (Cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS), описанных ниже, и характеризуется полиорганным асептическим воспалением [2, 4].
КРИОПИРИНАССОЦИИРОВАННЫЕ
ПЕРИОДИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Фенотипы CAPS
CAPS представляют собой группу наследственных заболеваний, представленную тремя фенотипами, отличающимися друг от друга клиническими проявлениями и степенью тяжести [ii]. Среди них выделяют семейную холодо-вую крапивницу (Familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS), синдром Макла-Уэллса (Muckle-Wells syndrome) и неонатальный дебют мультисистемного воспалительного заболевания (Neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID), также известного как хронический младенческий кожно-неврологический и суставной синдром (Chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome, CINCA) [i2]. Все три фенотипа связаны с наличием активирующих мутаций в гене NLRP3 (CIAS1), который кодирует белок криопирин, являющийся ключевым компонентом инфламмасомы, которая активирует каспазу-i и определяет скорость продукции ILip [i3-i5]. Для всех трех форм заболевания характерно наличие эпизодов повышения температуры тела, сопровождающихся появлением урти-кароподобной сыпи, болью в суставах и повышением острофазовых показателей.
Клинические формы CAPS
Наиболее легкая форма — семейная холодовая крапивница — характеризуется эпизодами лихорадки и уртикароподобных высыпаний, сопровождающихся суставной болью и общим недомоганием [i3]. Как правило, заболевание оказывает влияние на качество жизни, не оказывая существенного влияния на продолжительность жизни и развитие органной дисфункции. При синдроме Макла-Уэллса, помимо вышеописанных проявлений, происходит поражение органа слуха (сен-соневральная тугоухость), органа зрения (увеит, конъюн-
ктивит); повышается риск развития амилоидоза (до 25%), задержки физического и полового развития, что в целом уже сказывается и на качестве, и на продолжительности жизни [i6]. Эпизоды повышения температуры тела, в отличие от семейной холодовой крапивницы, зачастую носят спонтанный характер и не связаны напрямую с переохлаждением; острофазовые показатели остаются, как правило, повышенными даже в дни, когда отсутствуют лихорадка и экзантема [i6].
Синдром CINCA/NOMID — наиболее тяжелая форма CAPS — проявляется практически с момента рождения либо в грудном возрасте и сопровождается полиорганным поражением, высоким риском развития амилои-доза, значимым отставанием физического и полового развития; существенным снижением качества и продолжительности жизни [i7-i9]. В клинической картине практически постоянно присутствуют лихорадка, уртика-роподобные высыпания, повышенный уровень острофазовых показателей воспаления. Пациенты с синдромом CINCA/NOMID имеют типичные дисморфические изменения лица в виде выступающего лба и гипоплазии средней части лица, локальную опухолеподобную гипертрофию костей [20]. Среди органных поражений следует отметить наличие хронического менингита, проявляющегося повышением внутричерепного давления (головная боль, утренняя рвота, изменение формы черепа, вентрику-ломегалия), а также интеллектуальными нарушениями разной степени выраженности, связанными с атрофией вещества головного мозга [i8, 2i]. Также значимыми следует считать поражение слуха (сенсоневральная тугоухость), нарушение зрения — увеит, конъюнктивит, папиллоэдема (может привеcти к потере зрения, если заболевание не диагностировано вовремя, и ребенок не получил адекватной терапии) [i8].
Тип наследования и этиопатогенез
Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, соответственно, аналогичные симптомы или часть из них могут присутствовать у родственников по вертикали (родители, бабушки, дедушки, дети пробан-да) и горизонтали (братья, сестры пробанда, двоюродные братья и сестры и т. д.). [i, i3]. В большинстве случаев у пациентов с типичными признаками CAPS мутации локализованы в экзоне 3 гена NLRP3, ответственного за синтез фрагмента белка, необходимого для процесса олигомеризации молекулы криопирина [22]. Примерно у i6% детей с CAPS мутации носят спорадический характер (возникают de novo), а до 60% детей с CAPS вообще не имеют классических мутаций [23, 24]. У пациентов с неклассическим течением CAPS, например без экзантемы, мутации могут локализоваться в экзоне 4 или 6 гена NLRP3 [23, 24]. При синдроме CINCA/NOMID отмечаются более выраженное органное поражение и более ранний возраст дебюта, нежели при синдромах Макла-Уэллса и семейной холодовой крапивнице [i, i2], однако молекулярные механизмы формирования разных фенотипов при мутациях в одном и том же гене не до конца понятны. Исследования по изучению корреляций генотип-фенотип показывают, что определенным формам свойственны конкретные генотипы. Вместе с тем имеются и противоположные данные, когда генотипы, ассоциированные с легкими формами, встречаются у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями, и наоборот [25, 26].
LO И
(О и о
CN
Q.
5
ч
ш
ш Q. Ш О
и
и о
Q.
с о ей
577
J
a
H
n a
v
a. о
M VO
о
Диагностика CAPS
Как уже было отмечено выше, до 60% пациентов с классическими фенотипами CAPS не имеют мутаций, которые можно идентифицировать при помощи сек-венирования по Sanger [27]. В настоящее время этот феномен может быть объяснен наличием соматического мозаицизма, когда не все клетки организма имеют мутацию [28]. Метод секвенирования по Sanger позволяет идентифицировать мутацию при уровне соматического мозаицизма примерно в 20-35% случаев [29]. Применение современных генетических тестов, таких как полногеномное секвенирование, массивный параллельный сиквенс и секвенирование нового поколения (Next generation sequencing), позволяет идентифицировать мутации при более низком уровне соматического мозаицизма [30]. Интересно, что пациенты с соматическим мозаицизмом имеют более легкую и редуцированную клиническую картину, которая характеризуется более высокой частотой поражения суставов, поздним возрастом дебюта, меньшей частотой и степенью выраженности поражения центральной нервной системы, органов зрения и слуха, меньшим риском развития амилоидоза [31]. В когорте 56 пациентов с CAPS с соматическим мозаицизмом у 57% детей исходно был диагностирован ювенильный идиопатическим артрит [31]. До появления таргетной терапии, направленной на блокирование эффектов IL1, у пациентов с тяжелыми вариантами CAPS развивались необратимые изменения в виде потери зрения, слуха, задержки полового, физического и интеллектуального развития; отмечались повышенная восприимчивость к инфекциям, высокий риск развития амилоидоза. До 20% пациентов не доживали до взрослого периода жизни [32]. Существенное снижение качества жизни у пациентов с CAPS было показано в нескольких исследованиях. При анкетировании участники опроса указывали, что даже наличие легких форм CAPS ограничивало работу (78% респондентов), школьную и общественную жизнь (83%), возможность играть и заниматься спортом (95%) [33, 34].
Терапия CAPS
Изучение патогенеза CAPS и роли NLRP3-протеина в продукции IL1 позволило определить молекулу IL1 как мишень для таргетной терапии у этих больных [12, 14]. Ведущая роль IL1 в патогенезе CAPS была подтверждена в ряде исследований, в которых было показано, что блокада IL1 при помощи растворимого антагониста рецептора IL1 (анакинра) купировала клинические и лабораторные проявления заболевания, тогда как прекращение терапии вызывало обострение заболевания [18, 35, 36].
АНАКИНРА: ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЛОГИЧЕСКИХ
ЭФФЕКТОВ
Анакинра представляет собой рекомбинантный растворимый антагонист рецептора IL1, который в норме синтезируется в организме и необходим для блокирования сигнальной цепочки, опосредованной IL1, в случаях, когда воспалительная реакция должна быть прекращена [3]. В основе патогенеза CAPS лежит не только спонтанная и стимулированная гиперпродукция IL1, но и сопутствующий дефицит естественного противовоспалительного агента — растворимого антагониста рецептора IL1 [2]. Данная молекула, связываясь с рецептором IL1, пре-
пятствует взаимодействию молекул IL1a и ILiß со своим рецептором, тем самым прерывая сигнальную цепочку.
Первое указание на обнаружение ингибитора IL1 в моче пациентов с лихорадкой относится к 1984 г. [37]. В 1985 г. теми же авторами была представлена молекулярная характеристика ингибитора IL1 [38]. Еще через 2 года стало понятно, что ингибитор IL1, обнаруженный в моче лихорадящих пациентов, является антагонистом рецептора IL1 [39].
Молекула анакинры представляет собой рекомби-нантную негликозилированную форму человеческого растворимого антагониста рецептора IL1, полученную из культуры генетически модифицированной Escherichia coli при помощи технологии рекомбинантной ДНК. Молекула состоит из 153 аминокислот, молекулярный вес молекул — примерно 17,3 кДа. Рекомбинантные молекулы отличаются от естественных наличием дополнительного метионинового остатка в N-терминальном фрагменте молекулы [3].
Применение в клинической практике
Ревматоидный артрит взрослых
Анакинра была разработана для лечения ревматоидного артрита и применялась по этому показанию более 10 лет в США, Канаде, Австралии и странах Евросоюза [40]. Первое одобрение в Евросоюзе было получено в марте 2002 г. по показанию «Ревматоидный артрит взрослых». В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании эффективности анакинры показано умеренное, но статистически значимое превосходство над метотрексатом [41]. Среди пациентов, получавших терапию анакинрой в комбинации с метотрексатом, у 38% достигнуто как минимум 20% улучшение через 24 нед лечения в сравнении с больными, получавшими монотерапию метотрексатом, среди которых аналогичное 20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов было получено в 22% случаев, 50% улучшение — у 17 и 8%, а 70% улучшение — у 6 и 2% соответственно [41]. Прямого сравнения эффективности анакинры с другими генно-инженерными препаратами не проводилось, однако по имеющимся результатам можно предположить, что по своей эффективности она уступает ингибиторам TNFa, в связи с чем в настоящее время редко применяется по показанию «Ревматодный артрит взрослых» [40, 42]. Чаще всего ана-кинру назначают пациентам с ревматоидным артритом взрослых при неэффективности блокаторов TNFa, а также при наличии противопоказаний к их применению, таких как онкологические заболевания в анамнезе, рецидивирующие инфекции и туберкулез [43]. Применение анакинры у пациентов с такими сопутствующими ревматоидному артриту коморбидными состояниями, как сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (в патогенезе которых определенная роль принадлежит IL1) [44-46], доказало не только патогенетическое значение IL1ß, но и позволило улучшить состояние пациентов с ишемической болезнью сердца [47-49] и сахарным диабетом 2-го типа [50, 51].
Аутовоспалительные заболевания
Первые сообщения об успешном применении анакинры у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями приходятся на 2003/2004 гг., когда она была с успехом применена для лечения первых пациентов с CAPS
578
[16, 35, 36]. Интерес к препарату существенно возрос после публикации в 2005 г. статьи V. Pascual и соавт., в которой был описан драматический эффект анакинры у двух пациентов с системным ювенильным идиопатиче-ским артритом — заболеванием, в патогенезе которого ключевая роль принадлежит избыточной продукции IL1
[52]. Позже появились сообщения об эффективном использовании анакинры при других аутовоспалительных заболеваниях, сопровождающихся гиперпродукцией IL1, таких как синдром TRAPS, синдром гипериммуноглобули-немии D (HIDS) и ряда других [53].
С 2012 г. анакинра была официально разрешена для лечения синдрома CINCA/NOMID в США и для всех типов CAPS в Евросоюзе (с 2013 г.) [53] и в Австралии (с 2014 г.)
[53]. Стартовая доза препарата составляет 1 мг/кг в сут, однако при тяжелом течении CAPS возможно применение более высоких доз — 5 мг/кг и более; также описано применение препарата от 2 до 4 раз/сут [54]. Препарат обладает коротким (всего 6 ч) периодом полувыведения, что создает неудобства из-за частого его введения, тем не менее это дает возможность оперативного реагирования путем увеличения текущей дозы [19]. При развитии нежелательных явлений либо интеркуррентной инфекции при необходимости прекращения терапии препарат очень быстро элиминируется из организма [53].
CAPS
Несмотря на то, что CAPS является орфанным заболеванием с распространенностью примерно 1:1 000 000 [15], уже накоплен опыт лечения данной группы пациентов. В исследовании T. Kullenberg и соавт. описан не менее чем 5-летний опыт применения анакинры у 43 пациентов преимущественно до 12-летнего возраста с тяжелыми формами CAPS (36 пациентов с синдромом CINCA/NOMID и 7 пациентов с промежуточной формой CINCA/NOMID и Макла-Уэллса) [54]. Стартовые дозы препарата 0,5-1,5 мг/кг подвергались корректировке, и через 5 лет лечения средняя доза составляла уже 3,1 мг/кг (2-5 мг/кг) с максимальной индивидуальной дозой 8 мг/кг. Отмеченные нежелательные я вления были легкими (боль, покраснение, кожный зуд и др.), а среди ассоциированных с CAPS наиболее частыми были головные боли (чаще при превышении дозы ^ 3,5 мг/кг) и артралгии. Наибольшая частота инфекционных процессов (преобладали инфекции дыхательных путей) была зафиксирована в первый год от начала терапии, затем она снижалась и оставалась стабильной на протяжении всего периода наблюдения. Применение анакинры позволило не только купировать либо уменьшить симптомы CAPS, но и улучшить качество жизни пациентов [19]. Среднетерапевтические дозы анакинры (1-2 мг/кг в сут) лучше всего корректировали лихорадку, сыпь, артрит, головную боль, тогда как для контроля воспаления в центральной нервной системе (устранение головной боли и отека диска зрительного нерва) требовались более высокие дозы (6-10 мг/кг в сут) [55]. В исследовании Sibley оценивалась эффективность анакинры у 26 пациентов с синдромом CINCA/NOMID, получавших терапию не менее 36 мес. К концу 5-летнего терапевтического периода отмечено снижение показателей активности болезни, измеренной при помощи опросников ВАШ (визуально-аналоговая шкала) и CHAQ (Childhood Health Assesment Questionnaire), параметров
лабораторной активности [СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А], улучшение МР-картины вещества головного мозга, показателей спинномозговой жидкости, аудиограммы, изменений со стороны органа зрения и скелета, показателей физического развития. Показано, что, несмотря на нормализацию концентрации СРБ и сывороточного амилоида А, у пациентов с CAPS может сохраняться активное воспаление в спинномозговой жидкости [56].
Семейная средиземноморская лихорадка
Анакинру часто используют в терапии тяжелых форм других аутовоспалительных заболеваний, в патогенезе которых лежит гиперпродукция ILiß. Семейная средиземноморская лихорадка является самым частым моногенным аутовоспалительным заболеванием из всех известных в мире [1]. Семейная средиземноморская лихорадка — это заболевание, связанное с мутациями в гене MEFV, который кодирует регуляторный белок пирин [57]. Пирин — компонент инфламмасомы, который участвует в активации каспазы-1, что приводит к гиперпродукции IL1ß [57]. В основе клинической картины лежат стереотипные эпизоды лихорадок, продолжительностью 3-5 сут, сопровождаемые серозитом, нейтрофильным лейкоцитозом, повышением СОЭ, концентрации СРБ, фибриногена, сывороточного амилоида А. Основным способом лечения семейной средиземноморской лихорадки является терапия колхицином, предложенная еще в 1972 г. S. E. Goldfinger [58]. В целом колхицин является достаточно эффективным препаратом с хорошим профилем безопасности [58], способным делать более редкими или вовсе предотвращать появление приступов, а также предупреждать развитие системного амилоидоза — главного жизнеугрожающего осложнения семейной средиземноморской лихорадки [58]. Однако у отдельных пациентов с высокопенетрантными мутациями эффекта колхицина бывает недостаточно, поэтому требуются более высокие его дозы, вследствие которых наблюдаются диспептические симптомы, диарея. Суммарно до 15% пациентов с семейной периодической болезнью могут нуждаться в блокаторах IL1 как терапии следующей линии в связи с непереносимостью или недостаточной эффективностью колхицина [59, 60]. Гиперпродукция IL1, имеющая место при аутовоспалительных заболеваниях, стимулирует выработку сывороточного амилоида А, который способен к полимеризации и отложению в тканях, вызывая необратимое органное поражение. Терапия анакинрой у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой позволяет, подобно колхицину, не только предотвратить развитие приступов, но также препятствовать развитию системного амилои-доза и органного поражения [61, 62].
Синдром гипериммуноглобулинемии D
Это аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутацией в гене мевалоновой киназы — фермента, участвующего в биосинтезе холестерина [63]. Это, пожалуй, единственное аутовоспалительное заболевание, при котором мутации не затрагивают гены, оперирующие в работе иммунной системы. Синдром гипериммуноглобулинемии D относится к наследственным болезням обмена, однако накопление мевалоновой кислоты вызывает активацию каспазы-1 и, как следствие,
LO И
(О и о
CN
О.
s
ч
ш
ш о. m
о
и
и о о. с о m
579
J
a
H
ra a
v
a. о
M
va о
гиперпродукцию IL1, за что заболевание отнесено к разряду аутовоспалительных [63]. В клинической картине — циклические эпизоды лихорадки, сопровождаемые экзантемой, болями в животе, суставах, мышцах; лимфаде-нопатией диспепсическими расстройствами, афтозным поражением слизистой оболочки полости рта и высокой лабораторной активностью. Продолжительность приступов — от 3 до 7 сут. Применение блокаторов IL1 способствует купированию приступов заболевания [64].
Синдром TRAPS
Синдром TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome) — аутовоспалительное заболевание с аутосом-но-доминантным типом наследования, связанное с мутацией в гене рецептора TNFa I типа [65]. Характеризуется эпизодами фебрильной лихорадки продолжительностью до 7-28 сут, которая может быть как единственным проявлением заболевания, так и в комплексном составе симптомов, таких как экзантема, серозит, лимфадено-патия, миозит, фасцит, периорбитальный отек [65, 66]. В основе заболевания лежит нехватка растворимых рецепторов, которые должны нейтрализовывать TNFa, однако применение рекомбинантного рецептора TNFa этанерцепта не влияет на клиническую картину [67]. Блокаторы IL1 оказываются эффективными в тяжелых случаях течения TRAPS-синдрома, что указывает на ведущую роль IL1 в патогенезе этого заболевания [68, 69].
Синдром DIRA
Синдром DIRA (Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist) — аутовоспалительное заболевание, характеризующееся дефицитом эндогенного антагониста рецептора IL1 [69]. Связано с гомозиготной мутацией в гене IL1RN, что приводит к дефициту эндогенного растворимого антагониста рецептора IL1 и дисбалансу между про- и противовоспалительными цитокинами. В клинической картине присутствуют стерильное воспаление с поражением кожи по типу гиперемии, пустулезного псориаза, явления кожной патергии и деформация ногтей. Вторым компонентом заболевания является поражение костей по типу небактериального остеомиелита с выраженным периоститом. Характерна крайне высокая выраженность болевого синдрома, что отличает заболевание от других моногенных форм небактериального остеомиелита, при которых степень выраженности болевого синдрома, как правило, менее выражена. Болезнь обычно дебютирует с рождения, хотя возможны более легкие формы, манифестирующие в грудном возрасте. Эффект анакинры очевиден, поскольку у пациентов с синдромом DIRA снижен именно уровень растворимого антагониста рецептора IL1 [70].
Синдром DITRA (Deficiency of interleukin thirty-six-receptor antagonist) имеет сходный с синдромом DIRA патогенез. Это недавно описанное аутовоспалительное заболевание, связанное с дефицитом антагониста рецептора IL36 (IL36Ra) [71]. Антагонист рецептора IL36 относится к суперсемейству IL1 и блокирует взаимодействие рецептора IL36 с IL36a, 36р, З67, подобно анакинре, блокирующей эффекты IL1a и IL1p. Заболевание связано с мутацией в гене IL36RN. Проявляется тяжелым генерализованным пустулезным псориазом [71]. DITRA-синдром, подобно другим аутовоспалительным заболеваниям, успешно лечится анакинрой [72].
^стемная форма ювенильного идиопатического
артрита
Системная форма ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) — наиболее тяжелая форма ЮИА, в основе которой лежит избыточная продукция провос-палительных цитокинов — и ^6 [73, 74]. Большинство пациентов с этой формой артрита не отвечают на терапию болезньмодифицирующими противоревматическими препаратами, а терапия глюкокортикостероидами сопряжена с большим числом серьезных нежелательных явлений, таких стероидный диабет, остеопороз, задержка физического и полового развития, артериальная гипер-тензия, гиперлипидемия, повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям [74]. Антицитокиновая терапия системной формы ЮИА развивается по двум направлениям: применение блокаторов (анакинра, канакинумаб) и блокатора ^6 (тоцилизумаб) [73-75]. Применение анакинры, равно как и других антицитокино-вых препаратов, позволяет многим пациентам надежно контролировать заболевание, поддерживая состояние лекарственной ремиссии [73].
У 20 пациентов с впервые диагностированной системной формой ЮИА в качестве терапии первой линии была выбрана анакинра в дозе 2 мг/кг в сут [76]. Выраженный и стойкий противовоспалительный эффект препарата был продемонстрирован уже в первые 3 мес лечения, а также в последующем на протяжении 32 мес наблюдения. У большинства пациентов удалось полностью отменить терапию анакинрой в связи с продолжительной ремиссией заболевания [76]. В 2013 г. Американская коллегия ревматологов опубликовала обновленные рекомендации по лечению пациентов с системной формой ЮИА [77], в которых анакинра указывается как препарат первой линии в подгруппах пациентов с преобладанием системных проявлений и разной степени выраженности синовита. Как препарат второй линии анакинра рекомендована тем, кто начинал терапию с нестероидных противовоспалительных препаратов или системных глюкокортикостероидов. В группе пациентов без активных системных проявлений с синовитом разной степени выраженности анакинра рассматривается как препарат второй линии наряду с другими биологическими и небиологическими болезньмодифицирующими противоревматическими препаратами [77]. Однако эффект анакинры у разных пациентов может быть неодинаковым: лучше на терапию отвечают пациенты с меньшим числом активных суставов и нейтрофилезом [78].
В международном многоцентровом наблюдении за 46 пациентами, получавшими анакинру, оценивали ее эффективность и безопасность как болезньмодифици-рующего препарата первой линии у больных системной формой ЮИА [79]. Лихорадка и сыпь купировались в течение первого месяца терапии более чем у 95%, СРБ и ферритин нормализовались более чем у 80% пациентов за этот же период. Активный артрит после 6 мес лечения сохранился только у 11% пациентов. Приблизительно 60% пациентов достигли ремиссии без эскалации терапии. У пациентов, достигших полной и частичной ремиссии, не выявлено различий в характеристиках заболевания и проводимой терапии, за исключением возраста дебюта системного артрита, который был меньше у пациентов с частичной ремиссией. Среди нежелательных явлений за 14,5 мес наблюдения зафиксированы 2 случая бактериальной инфекции и 1 случай гепатита [79].
580
Синдром Стилла у взрослых
Это ближайший аналог системной формы ЮИА, характеризуется лихорадкой, экзантемой, артритом, нейтро-фильным лейкоцитозом, системной воспалительной реакцией, гиперферритинемией. Монотерапия анакин-рой продемонстрировала свою эффективность в резистентных случаях синдрома Стилла у взрослых [80].
Синдром активации макрофагов
Синдром активации макрофагов является тяжелым жизнеугрожающим состоянием, осложняющим течение системной формы ЮИА и других ревматических болезней. Заболевание характеризуется гемофагоцитозом, панцитопенией, коагулопатией, нарушением функции печени и центральной нервной системы [81]. Описаны моногенные формы синдрома активации макрофагов, связанные с мутацией в гене NLRC4, который кодирует белок, являющийся компонентом инфламмасомы, участвует в активации каспазы-1, что приводит к гиперпродукции и ^18. Заболевание характеризуется рецидивирующим течением [82]. Несмотря на то, что синдром активации макрофагов наиболее часто осложняет течение системной формы ЮИА, в настоящее время только блокаторы способны купировать проявления этого синдрома в случаях отсутствия эффекта от применения системных глюкокортикостероидов, циклоспорина А, внутривенного иммуноглобулина [83]. Блокаторы Ив способны надежно контролировать течение самого системного артрита, но не синдрома активации макрофагов. В рекомендациях Американской коллегии ревматологов (2013 г.) [77] анакинра заявлена как единственный антицитокиновый препарат, который может применяться в терапии синдрома активации макрофагов (уровень доказательности С) наравне с системными глюкокортико-стероидами (уровень доказательства С) и ингибиторами
кальциневрина (уровень доказательности С). Показан дозозависимый эффект анакинры в лечении синдрома активации макрофагов, особенно в случаях, когда он развивается у пациентов с системным ЮИА, уже получающих терапию анакинрой [83, 84].
Идиопатический экссудативный перикардит
Идиопатический экссудативный перикардит — заболевание, относящееся к разряду аутовоспалительных; в резистентных случаях, при неэффективности системных глюкокортикостероидов или стероидзависимости, неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов TNFa применение анакинры, по результатам систематического обзора I. Scott и соавт., было эффективно во всех опубликованных в литературе случаях [85].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анакинра, по данным клинических исследований, а также описаний серии случаев, является достаточно эффективным средством в терапии множества заболеваний, в патогенезе которых лежит избыточная продукция IL1. Изучение патогенеза различных болезней открывает новые перспективы в отношении блокады сигнальной цепочки, связанной с IL1.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
М. М. Костик получал гонорары за чтение лекций для компаний Пфайзер, Эббви, Рош, Новартис.
ORCID
М. М. Костик http:/orcid.org/0000-0002-1180-8086
5
и
(О и
G 2
Р ТРА
ч
Е
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflam-matory disease reloaded: a clinical perspective. Cell. 2010;140(6): 784-790. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.002.
2. Gattorno M, Tassi S, Carta S, et al. Pattern of interleukin-1b secretion in response to lipopolysaccharide and ATP before and after interleukin-1 blockade in patients with CIAS1 mutations. Arthritis Rheum. 2007;56(9):3138-3148. doi: 10.1002/art.22842.
3. Dinarello CA. Anti-inflammatory agents: present and future. Cell. 2010;140(6):935-950. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.043.
4. Dinarello C, Arend W, Sims J, et al. IL-1 family nomenclature. Nat Immunol. 2010;11(11):973. doi: 10.1038/ni1110-973.
5. Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood. 2011;117(4):3720-3732. doi: 10.1182/blood-2010-07-273417.
6. Berda-Haddad Y, Robert S, Salers P, et al. Sterile inflammation of endothelial cell-derived apoptotic bodies is mediated by interleukin-1a. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(51):20684-20689. doi: 10.1073/pnas.1116848108.
7. Rider P Carmi Y, Guttman O, et al. IL-1a and IL-1b recruit different myeloid cells and promote different stages of sterile inflammation. J Immunol. 2011;187(9):4835-4843. doi: 10.4049/ jimmunol.1102048.
8. Cohen I, Rider P, Carmi Y, et al. Differential release of chromatin-bound IL-1a discriminates between necrotic and apoptotic cell death by the ability to induce sterile inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(6):2574-2579. doi: 10.1073/pnas.0915018107.
9. Beyer C, Pisetsky DS. The role of microparticles in the pathogenesis of rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(1): 21-29. doi: 10.1038/nrrheum.2009.229.
10. Dinarello CA, Ikejima T, Warner SJ, et al. Interleukin 1 induces interleukin 1. I. Induction of circulating interleukin 1 in rabbits in vivo and in human mononuclear cells in vitro. J Immunol. 1987;139(6):1902-1910.
11. Dinarello CA. A clinical perspective of IL-1_ as the gatekeeper of inflammation. Eur J Immunol. 2011;41(5):1203-1217. doi: 10.1002/eji.201141550.
12. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associ-ated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2002;46(12): 3340-3348. doi: 10.1002/art.10688.
13. Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(4): 615-620. doi: 10.1067/mai.2001.118790.
14. Agostini L, Martinon F, Burns K, et al. NALP3 forms an IL-1b-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells auto-inflammatory disorder. Immunity. 2004;20(3):319-325. doi: 10.1016/S1074-7613(04)00046-9.
15. Goldbach-Mansky R. Current status of understanding the pathogenesis and management of patients with NOMID/CINCA. Curr Rheumatol Rep. 2011;13(2):123-131. doi: 10.1007/s11926-011-0165-y.
16. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004;50(2):607-612. doi: 10.1002/ art.20033.
Е Р
CÛ
О
С
Ы С О Р П О
CÛ
581
J
a
H
n
a
«
a.
o
«
VO
o
17. Prieur AM, Griscelli C. Arthropathy with rash, chronic meningitis, eye lesions, and mental retardation. J Pediatr. 1981;99(1):79-83. doi: 10.1016/s0022-3476(81)80961-4.
18. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006;355(6):581-592. doi: 10.1056/ NEJMoa055137.
19. Lepore L, Paloni G, Caorsi R, et al. Follow-up and quality of life of patients with cryoprin-associated periodic syndromes treated with Anakinra. J Pediatr. 2010;157(2):310-315.e1. doi: 10.1016/ j.jpeds.2010.02.040.
20. De Cunto CL, Liberatore DI, San Roman JL, et al. Infantile-onset multisystem inflammatory disease: a differential diagnosis of systemic juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr. 1997;130(4):551-556. doi: 10.1016/s0022-3476(97)70238-5.
21. Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, et al. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010;74(16):1267-1270. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181 d9ed69.
22. Milhavet F, Cuisset L, Hoffman HM, et al. The infevers autoinflammatory mutation online registry: update with new genes and functions. Hum Mutat. 2008;29(6):803-808. doi: 10.1002/ humu.20720.
23. Jesus AA, Silva C, Segundo G, et al. Phenotype-genotype analysis of cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS): description of a rare non-exon 3 and a novel CIAS1 missense mutation. J Clin Immunol 2008;28(2):134-138. doi: 10.1007/s10875-007-9150-7.
24. Jeru I, Marlin S, Le Borgne G, et al. Functional consequences of a germlinemutation in the leucine-rich repeat domain of NLRP3 identified in an atypical autoinflammatory disorder. Arthritis Rheum. 2010;62(4):1176-1185. doi: 10.1002/art.27326.
25. Neven B, Callebaut I, Prieur AM, et al. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS, and FCU. Blood. 2004;103(7):2809-2815. doi: 10.1182/blood-2003-07-2531.
26. Aksentijevich I, Putnam D, Remmers EF, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum. 2007;56(4):1273-1285. doi: 10.1002/art.22491.
27. Feldmann J, Prieur AM, Quartier P, et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet. 2002;71(1):198-203. doi: 10.1086/341357.
28. Tanaka N, Izawa K, Saito MK, et al. High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome: results of an International Multicenter Collaborative Study. Arthritis Rheum. 2011;63(11):3625-3632. doi: 10.1002/art.30512.
29. Danielson PB, Kristinsson R, Shelton RJ, Laberge GS. Separating human DNA mixtures using denaturing high-performance liquid chromatography. Expert Rev Mol Diagn. 2005;5(1):53-63. doi: 10.1586/14737159.5.1.53.
30. Omoyinmi E, Melo Gomes S, Standing A, et al. Brief Report: whole-exome sequencing revealing somatic NLRP3 mosaicism in a patient with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(1):197-202. doi: 10.1002/ art.38217.
31. Nakagawa K, Gonzalez-Roca E, Souto A, et al. Somatic NLRP3 mosaicism in Muckle-Wells syndrome. A genetic mechanism shared by different phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndromes. Ann Rheum Dis. 2015;74(3):603-610. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-204361.
32. Prieur AM, Griscelli C, Lampert F, et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome: a specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol. 1987; 16 Suppl 66:57-68. doi: 10.3109/03009748709102523.
33. Stych B, Dobrovolny D. Familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS): characterization of symptomatology and impact on patients' lives. Curr Med Res Opin. 2008;24(6):1577-1582. doi: 10.1185/03007990802081543.
34. Kone-Paut I, Lachmann HJ, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopyrin-associated periodic synd-
rome treated with canakinumab: results of a double-blind placebo-controlled randomized withdrawal study. Arthritis Res Ther. 2011;13(6):R202. doi: 10.1186/ar3535.
35. Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-recep-tor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med. 2003; 348(25):2583-2584. doi: 10.1056/NEJM200306193482523.
36. Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, et al. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet. 2004;364(9447):1779-1785. doi: 10.1016/S0140-6736(04) 17401-1.
37. Liao Z, Grimshaw RS, Rosenstreich DL. Identification of a specific interleukin 1 inhibitor in the urine of febrile patients. J Exp Med. 1984;159(1):126-136. doi: 10.1084/jem.159.1.126.
38. Liao Z, Haimovitz A, Chen Y, et al. Characterization of a human interleukin 1 inhibitor. J Immunol. 1985;134(6):3882-3886.
39. Seckinger P, Lowenthal JW, Williamson K, et al. A urine inhibitor of interleukin 1 activity that blocks ligand binding. J Immunol. 1987;139(5):1546-1549.
40. Singh JA, Christensen R, Wells GA, et al. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. Sao Paulo Med J. 2010;128(5):309-310.
41. Cohen SB, Moreland LW, Cush JJ, et al. A multicenter, doubleblind, randomized, placebo-controlled trial of anakinra (Kineret), a recombinant interleukin 1 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis treated with background methotrexate therapy. Ann Rheum Dis. 2004;63(9):1062-1068. doi: 10.1136/ ard.2003.016014.
42. Thaler K, Chandiramani DV, Hansen RA, Gartlehner G. Efficacy and safety of anakinra for the treatment of rheumatoid arthritis: an update of the Oregon Drug Effectiveness Review Project. Biologics. 2009;3:485-498. doi: 10.2147/BTT.S3579
43. Botsios C, Sfriso P Furlan A, et al. [Anakinra, a recombinant human IL-1 receptor antagonist, in clinical practice. Outcome in 60 patients with severe rheumatoid arthritis. (In Italian).] Reumatismo. 2007;59(1):32-37.
44. Primdahl J, Clausen J, Horslev-Petersen K. Results from systematic screening for cardiovascular risk in outpatients with rheumatoid arthritis in accordance with the EULAR recommendations. Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1771-1776. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-203682.
45. Duewell P Kono H, Rayner KJ, et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature. 2010;464(7293):1357-1361. doi: 10.1038/nature08938.
46. Kamari Y, Werman-Venkert R, Shaish A, et al. Differential role and tissue specificity of interleukin-1a gene expression in atherogenesis and lipid metabolism. Atherosclerosis. 2007;195(1):31-38. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.11.026.
47. Abbate A, Van Tassell BW, Biondi-Zoccai GG. Blocking inter-leukin-1 as a novel therapeutic strategy for secondary prevention of cardiovascular events. BioDrugs. 2012;26(4):217-233. doi: 10.2165/11631570-000000000-00000.
48. Abbate A, Van Tassell BW, Biondi-Zoccai G, et al. Effects of interleukin-1 blockade with anakinra on adverse cardiac remodeling and heart failure after acute myocardial infarction [from the Virginia Commonwealth University-Anakinra Remodeling Trial (2) (VCU-ART2) pilot study]. Am J Cardiol. 2013;111(10):1394-1400. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.01.287.
49. Ikonomidis I, Tzortzis S, Lekakis J, et al. Lowering interleukin-1 activity with anakinra improves myocardial deformation in rheumatoid arthritis. Heart. 2009;95(18):1502-1507. doi: 10.1136/ hrt.2009.168971.
50. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2007; 356(15):1517-1526. doi: 10.1056/NEJMoa065213.
51. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Sustained effects of interleukin-1 receptor antagonist treatment in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(9):1663-1668. doi: 10.2337/dc09-0533.
52. Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med. 2005;201(9): 1479-1486. doi: 10.1084/jem.20050473.
53. Dinarello CA, Simon A, van der Meer JW. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(8):633-652. doi: 10.1038/nrd3800.
582
54. Kullenberg T, Lofqvist M, Leinonen M, et al. Long-term safety profile of anakinra in patients with severe cryopyrin-associated periodic syndromes. Rheumatology (Oxford). 2016;55(8): 1499-1506. doi: 10.1093/rheumatology/kew208.
55. Neven B, Marvillet I, Terrada C, et al. Long-term efficacy of the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in ten patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. Arthritis Rheum. 2010;62(1):258-267. doi: 10.1002/art.25057.
56. Sibley CH, Plass N, Snow J, et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum. 2012;64(7):2375-2386. doi: 10.1002/art.34409.
57. Chae JJ, Wood G, Masters SL et al. The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1beta production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(26):9982-9987. doi: 10.1073/pnas.0602081103.
58. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranenan fever. N Engl J Med. 1972;287(25):1302. doi: 10.1056/NEJM197 212212872514.
59. Ozen S, Bilginer Y, Aktay Ayaz N, Calguneri M. Anti-interleukin 1 treatment for patients with familial Mediterranean fever resistant to colchicine. J Rheumatol. 2011;38(3):516-518. doi: 10.3899/ jrheum.100718.
60. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, et al. Interleukin-1 targeting drugs in familial Mediterranean fever: a case series and a review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2011;41(2):265-271. doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.11.003.
61. Stankovic Stojanovic K, Delmas Y, Torres PU, et al. Dramatic beneficial effect of interleukin-1 inhibitor treatment in patients with familial Mediterranean fever complicated with amyloidosis and renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(5):1898-1901. doi: 10.1093/ndt/gfr528.
62. Bilginer Y, Ayaz NA, Ozen S. Anti-IL-1 treatment for secondary amyloidosis in an adolescent with FMF and Behcet's disease. Clin Rheumatol. 2010;29(2):209-210. doi: 10.1007/s10067-009-1279-8.
63. Stoffels M, Simon A. Hyper-IgD syndrome or mevalonate kinase deficiency. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(5):419-423. doi: 10.1097/bor.0b013e328349c3b1.
64. Bodar EJ, Kuijk LM, Drenth JP, et al. On-demand anakinra treatment is effective in mevalonate kinase deficiency. Ann Rheum Dis. 2011;70(12):2155-2158. doi: 10.1136/ard.2011.149922.
65. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell. 1999;97(1):133-144. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80721-7.
66. Galon J, Aksentijevich I, McDermott MF, et al. TNFRSF1A mutations and autoinflammatory syndromes. Curr Opin Immunol. 2000;12(4):479-486. doi: 10.1016/S0952-7915(00)00124-2.
67. Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, et al. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label,dose-escalation study. Arthritis Rheum. 2012;64(3):908-913. doi: 10.1002/art.33416.
68. Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1516-1520. doi: 10.1002/art.23475.
69. Simon A, Bodar EJ, van der Hilst JCH, et al. Beneficial response to interleukin-1 receptor antagonist in TRAPS. Am J Med. 2004; 117(3):208-210. doi: 10.1016/j.amjmed.2004.02.039.
70. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med. 2009;360(23):2426-2437. doi: 10.1056/ NEJMoa0807865.
71. Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 2011;365(7):620-628. doi: 10.1056/NEJMoa1013068.
72. Rossi-Semerano L, Piram M, Chiaverini C, et al. First clinical description of an infant with interleukin-36-receptor antagonist deficiency successfully treated with anakinra. Pediatrics. 2013;132(4):e1043-1047. doi: 10.1542/peds.2012-3935.
73. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis. 2011;70(5): 747-754. doi: 10.1136/ard.2010.134254.
74. Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocili-zumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371(9617):998-1006. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60454-7.
75. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012;367(25):2396-2406. doi: 10.1056/NEJMoa1205099.
76. Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, et al. Effectiveness of firstline treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients ith new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study. Arthritis Rheum. 2014;66(4):1034-1043. doi: 10.1002/art.38296.
77. Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2499-2512. doi: 10.1002/ art.38092.
78. Gattorno M, Piccini A, Lasiglie D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1505-1515. doi: 10.1002/art.23437.
79. Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, et al. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series. Arthritis Rheum. 2011;63(2):545-555. doi: 10.1002/ art.30128.
80. Naumann L, Feist E, Natusch A, et al. IL1-receptor antagonist anakinra provides long-lasting efficacy in the treatment of refractory adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis. 2010;69(2):466-467. doi: 10.1136/ard.2009.108068.
81. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5): 598-604. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.12.016.
82. Canna SW, de Jesus AA, Gouni S, et al. An activating NLRC4 inflammasome mutation causes autoinflammation with recurrent macrophage activation syndrome. Nat Genet. 2014;46(10): 1140-1146. doi: 10.1038/ng.3089.
83. Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, et al. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011;50(2):417-419. doi: 10.1093/rheumatology/keq218.
84. Kahn PJ, Cron RQ. Higher-dose Anakinra is effective in a case of medically refractory macrophage activation syndrome. J Rheumatol. 2013;40(5):743-744. doi: 10.3899/jrheum.121098.
85. Scott IC, Hajela V, Hawkins PN, et al. A case series and systematic literature review of anakinra and immunosuppression in idiopathic recurrent pericarditis. J Cardiol Cases. 2011;4(2): e93-97. doi: 10.1016/j.jccase.2011.07.003.
5 1
6 1 0 2
Q.
S
LLI
LU Q.
m o
o
o o
Q. C
o m
583
