CC BY
26
rN
Причины ложной диагностики полимиозита у пациентов с дисферлинопатией: клинический случай
С.Н. Бардаков1, А.М. Емелин2, С.С. Никитин3, А.Н. Хелковская-Сергеева4, И.С. Лимаев2, А.Ф. Муртазина3, В.А. Царгуш5, М.В. Гусева6, Я.В. Сафронова6, В.С. Каймонов6, А.А. Исаев6, 7, Р.В. Деев2, 7
ФГБОУВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; Россия, 194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6;
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Россия, 191123 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41;
ФГБНУ«Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»; Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1;
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» Минздрава России; Россия, 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А;
5ГБУЗ г. Москвы «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 127051 Москва, ул. Петровка, 24, стр. 1; 6ООО ЦГРМ «ГенетикО»; Россия, 119333 Москва, ул. Губкина, 3, корп. 1; 7Институт стволовых клеток человека; Россия, 119333 Москва, ул. Губкина, 3
Контакты: Сергей Николаевич Бардаков epistaxis@mail.ru
Дифференциальная диагностика воспалительных миопатий, сопровождающихся вторичным воспалительным процессом, с наследственными мышечными дистрофиями является сложной и трудоемкой клинико-патомор-фологической задачей. В частности, ложная диагностика полимиозита у пациентов с дисферлинопатией достигает 25 % случаев.
Представлена пациентка 40 лет с поясно-конечностным фенотипом дисферлинопатии, первично диагностированной как полимиозит. Причины, повлекшие ошибочную диагностику: спорадическое происхождение; подострый дебют; проксимальная мышечная слабость; миалгия, купировавшаяся на фоне глюкокортикосте-роидной терапии; повышение уровня креатинфосфокиназы (до 17 раз); наличие лимфоцитарно-макрофагаль-ного инфильтрата в мышечном биоптате и отсутствие данных магнитно-резонансной томографии при первичном обследовании.
Рефрактерность клинико-лабораторных признаков к комплексной иммуносупрессивной терапии послужила причиной пересмотра результатов биопсии мышцы с типированием воспалительного инфильтрата. Невыраженный, преимущественно периваскулярный инфильтрат характеризовался преобладанием макрофагов и, в меньшей степени, CD4+, что указывало на вторичный характер воспаления в мышечной ткани, наблюдаемого при некоторых наследственных мышечных дистрофиях. При проведении иммуногистохимической реакции выявлено отсутствие белка дисферлина в саркоплазматической мембране.
В ходе полноэкзомного секвенирования (NGS) выявлена мутация в 39-м экзоне гена DYSF (p.GLn1428Ter) в гетерозиготном состоянии, приводящая к появлению стоп-кодона и преждевременной терминации трансляции белка. Методом MLPA зарегистрировано по 3 копии 18, 19, 20, 22, 24-го экзонов гена DYSF.
Клинический случай отражает основные ошибки оценки результатов обследования и эффективности иммуносупрессивной терапии у пациентов с дисферлинопатией.
Ключевые слова: дисферлинопатия, поясно-конечностная мышечная дистрофия R2, ген DYSF, воспалительные миопатии, полимиозит, иммуносупрессия
Для цитирования: Бардаков С.Н., Емелин А.М., Никитин С.С. и др. Причины ложной диагностики полимиозита у пациентов с дисферлинопатией: клинический случай. Нервно-мышечные болезни 2022;12(4):73-87. DOI: 10.17650/ 2222-8721-2022-12-4-73-87
Reasons for misdiagnosis of polymyositis in patients with dysferlinopathy: a clinical case
S.N. Bardakov1, A.M. Emelin2, S.S. Nikitin3, A.N. Khelkovskaya-Sergeeva4, I.S. Limaev2, A.F. Murtazina3, V.A. Tsargush5, M. V. Gusev6, Ya. V. Safronova6, V.S. Kaimonov6, A.A. Isaev6 7, R. V. Deev2 7
'S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of Russia; 6 Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg 194044, Russia;
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191123, Russia;
3Research Centre for Medical Genetics; 1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia;
4V.A. Nasonov Research Institute of Rheumatology; 34A Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia;
5Scientific and Practical Clinical Center for Diagnostics and Telemedicine Technologies of the Moscow Department of Health; Build. 1,
24 Petrovka St., Moscow 127051, Russia;
7Genetico; Build. 1, 3 Gubkina St., Moscow 119333, Russia;
8Human Stem Cell Institute; 3 Gubkina St., Moscow 119333, Russia
Contacts: Sergey Nikolaevich Bardakov epistaxis@mail.ru
Differential diagnosis of inflammatory myopathies with hereditary muscular dystrophies accompanied by a secondary inflammatory process is a time-consuming clinical and pathomorphological task. In particular, false diagnosis of polymyositis in patients with dysferlinopathy reaches 25 % of cases.
A 40-year-old female patient with a limb-girdle phenotype of dysferlinopathy, initially diagnosed as polymyositis, is presented. The reasons that led to the erroneous diagnosis were: sporadic case; subacute onset; proximal muscle weakness; myalgia, which stopped on the glucocorticosteroid therapy; high levels of creatine phosphokinase (up to 17 times); the presence of lymphocytic-macrophage infiltrate in the muscle biopsy and the absence of magnetic resonance imaging data in primary examination of the patient.
The refractoriness of clinical and laboratory signs to complex immunosuppressive therapy was the reason for revising the muscle biopsy with typing of the inflammatory infiltrate. The predominantly unexpressed perivascular infiltrate was characterized by the predominance of macrophages and, to a lesser extent, CD4+, which indicated the secondary nature of the inflammation in the muscle observed in some hereditary muscular dystrophies. When conducting an immunohis-tochemical reaction, the absence of the dysferlin protein in the sarcoplasmic membrane was revealed. Whole-exome sequencing (NGS) revealed a mutation in exon 39 of the DYSF gene (p.Gln1428Ter) in the heterozygous state, which leads to the appearance of a stop codon and premature termination of protein translation. MLPA method registered 3 copies of exons 18, 19, 20, 22, 24 of the DYSF gene.
Thus, this clinical example reflects the main methodological errors and possible effects of immunosuppressive therapy in patients with dysferlinopathy.
Keywords: dysferlinopathy, limb-girdle muscular dystrophy R2, DYSF gene, inflammatory myopathies, polymyositis, immunosuppression
For citation: Bardakov S.N., Emelin A.M., Nikitin S.S. et al. Reasons for misdiagnosis of polymyositis in patients with dysferlinopathy: a clinical case. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2022;12(4):73-87. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-4-73-87
Дифференциальная диагностика наследственных и потенциально курабельных воспалительных миопа-тий относится к сложным мультидисциплинарным проблемам, требующим кооперации ревматологов, неврологов и патоморфологов.
Полимиозит является одним из наиболее часто ложнодиагностируемых заболеваний у пациентов с наследственными миопатиями, характеризующимися подострым дебютом, преимущественно проксимальным распределением мышечной слабости, высоким уровнем креатинфосфокиназы (КФК) и наличием воспалительных инфильтративных изменений в пораженных мышцах [1—3]. Среди наследственных форм полимиозит чаще всего диагностируется в спорадических случаях дисферлинопатии [3—10], тогда как среди приобретенных миопатий он диагностируется у пациентов, страдающих миозитом с включениями [11, 12]. В большинстве случаев ошибочный диагноз связан
с фактом выявления воспалительного инфильтрата, встречающегося в 34—69 % случаев дисферлинопатий [4, 13—15]. Кроме того, ложная диагностика воспалительных миопатий на основании выявления лимфо-цитарных инфильтратов в пораженных мышцах возможна у пациентов с лице-лопаточной мышечной дистрофией [16—18], поясно-конечностной мышечной дистрофией (ПКМД) R9 [19], ПКМД R1 [20], LMNA-ассоциированной ПКМД [21] и ПКМД R12 [22].
Большие трудности возникают в диагностике таких курабельных воспалительных миопатий, как SRP-или HMGCR-некротизирующий миозит, которые имеют медленное течение, отсутствие инфильтративных изменений и гиперэкспрессию МНС I типа в мышечных биоптатах, что также характерно для наследственных ПКМД [6, 23, 24]. Это приводит к тому, что пациенты с наследственными формами необоснованно получают иммуносупрессивную терапию, а пациенты
с приобретенными формами, принятыми за наследственные, остаются без необходимого лечения [25]. Кроме того, длительная высокодозная терапия глюкокор-тикостероидами (ГКС) и цитостатиками в попытке преодолеть резистентность «полимиозита» влечет за собой целый комплекс осложнений [5, 6, 9, 26, 27].
Представлено клиническое наблюдение пациентки с ПКМД R2, первично диагностированной как полимиозит, получавшей в течение 4 лет комбинированную иммуносупрессивную терапию.
Цель работы — выявить клинико-инструментальные и морфологические особенности, повлекшие ложную диагностику полимиозита у пациентки с дисферлино-патией, а также оценить влияние иммуносупрессивной терапии на течение мышечно-дистрофического процесса.
Обследование пациентки. Все исследования проводились после подписания пациенткой добровольного информированного согласия. Обследован пробанд 40 лет, женского пола (IV:2), из русской некровнородственной семьи. Проведены генеалогический анализ и клинико-неврологическое обследование, патогисто-логический анализ биоптата скелетной мышцы и кожи. Оценка динамики прогрессирования выполнялась на основании ретроспективного анализа с 2018 по 2022 г.
Лабораторные и инструментальные исследования. У пациентки Д., 40 лет, выполнена динамическая оценка клинического и биохимического анализов крови, исследовано проведение по периферическим нервам (стимуляционная электронейромиография), выполнены игольчатая электромиография, электрокардиография, эхокардиография, магнитно-резонансная томография (МРТ) мышц плечевого, тазового поясов, бедер и голеней.
Генетическое исследование. Образец ДНК, полученный от пробанда IV:2, проанализирован с помощью полноэкзомного секвенирования (NGS). Полноэк-зомное секвенирование выполнено парноконцевым методом (2 х 75 пар оснований) на платформе Illumina NextSeq 500 с использованием методики селективного захвата участков ДНК, относящихся к кодирующим областям более 20000 генов (Illumina TruSeq ExomeKit). Среднее покрытие чтения во всех образцах составило 78,7х, с длиной прочтений 2 х 75 п. о. Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использованы выборки проектов «1000 геномов», ESP6500 и The Genome Aggregation Database. Программы PolyPhen, SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant) и MutationTaster использовались для предсказания возможного эффекта аминокислотных замен и функций белков.
Исследование количества копий 40 экзонов гена DYSF проведено методом MLPA. Аннотация экзонов гена DYSF осуществлена по сборке LRG_845 (https:// www.lrg-sequence.org/).
Потенциально патогенные мутации идентифицировались в сравнении с нормальным человеческим
геномом, а обнаруженные изменения подтверждались ^ референсными методами (секвенированием по Сэн- > геру и полимеразной цепной реакцией). pj
Морфологическое исследование. Парафиновые сре- «| зы биоптата m. vastus lateralis пробанда окрашивали гематоксилином и эозином, трихромом по Маллори, гематоксилином, азуром II и эозином по А.А. Максимову, а также иммуногистохимически с антителами к дисферлину (ab124684, Abcam, Великобритания), CD3, CD4, CD8, CD68, CD138, HLA-DR (Abcam, Великобритания). В качестве контроля был использован биоптат m. vastus lateralis здорового мужчины 38 лет.
Статистический анализ. Применялись методы описательной и аналитической статистики, реализованные в программах Past (4.09), GraphPad Prism (6.01). Вариабельность центральных тенденций выражалась 95 % доверительными интервалами, рассчитанными методом бутстрепа.
Клинический случай
Пробанд — женщина, 40 лет, рождена от 1-й беременности в 38 нед, от клинически здоровых родителей. Родной брат (38лет) клинически здоров. Семейный анамнез характеризовался отсутствием нервно-мышечных и аутоиммунных заболеваний.
В детском и юношеском периодах развитие соответствовало норме. Занималась легкой атлетикой (бег). В 36 лет через 1,0—1,5 мес после 5-х родов пациентка отметила нарастающую мышечную слабость в передней группе мышц бедра на фоне нелеченой стрептококковой ангины, так как продолжала вскармливание грудью. В 38 лет стала с трудом вставать из положения сидя, не могла встать на пятки, отметила умеренную атрофию бедер, а также боль в икроножных мышцах, в связи с чем стала использовать трость. Во время острого респираторного заболевания в 38 лет отметила краткосрочное выраженное усиление мышечной слабости.
В неврологическом статусе в 38 лет до начала иммуносупрессивной терапии: мышечная сила (по MRC, в баллах (б)) в сгибателях бедер — до 4/4 б; в приводящих мышцах бедер — 3/3 б, в отводящих мышцах бедер — 2/2 б; в сгибателях коленного сустава — 4/4 б, в разгибателях — 3/3 б; в сгибателях стоп — 3/3 б, в разгибателях стоп — 4/3 б. Кистевая динамометрия — 20/21 кгс. Коленные сухожильные рефлексы ослаблены. Умеренная атрофия медиальных головок икроножных и паравертебральных мышц.
Установлен диагноз вероятного полимиозита с под-острым началом и высокой активностью. На фоне терапии ГКС боль в мышцах купирована, при этом мышечная слабость субъективно осталась без изменений. Усиление терапии путем комбинации ГКС с метотрек-сатом и внутривенными иммуноглобулинами также не привело к увеличению мышечной силы. После введения 2-й дозыритуксимаба (500мг) пациентка субъективно отметила увеличение толерантности к физическим нагрузкам в течение 5—6 мес.
j При неврологическом осмотре в возрасте 40 лет
> (рост 167 см, масса тела 57 кг) сила мышц в верхних р2 конечностях снижена до 4 б при отведении плеч, D = S, «| в проксимальных отделах нижних конечностей — 4 б. Кистевая динамометрия справа/слева — 18 кгс, за счет слабости m. flexor digitorum profundus (сгибание дисталь-ных фаланг I—IV пальцев — 2—3 б). Сила мышц в нижних конечностях:разгибание стоп — 5/4 б; сгибание голеней — 4/5 б, разгибание голеней — 4/4 б; наружная ротация бедер — 4/4 б; внутренняя ротация бедер — 5/4 б. Пальпация мышц безболезненна. Сухожильные рефлексы с рук живые, коленные — незначительно ослаблены, ахилловы рефлексы оживлены и сопровождаются клоноидами, D = S. Оценка по шкале Скотта — 27б. Третий функциональный класс по шкале Виньоса. Отмечены легкие сухожильные сгибательные контрактуры пальцев кистей и ахилловых сухожилий (96/86°), рекурвация коленных суставов (5/7°) (рис. 1б). Атрофия мышц плечевого пояса, медиальных мышц предплечий, передних мышц бедер. Асимметрия объема мышц ног: окружность средней трети бедер — 48,5/46,5 см; окружность голеней — 33,5/31,5 см (рис. 1). Походка Тренделенбурга.
Лабораторные и инструментальные исследования. С 32лет выявлено изолированное повышение уровней ала-нинаминотрансферазы (АЛТ) до 56 Ед/л и аспартата-минотрансферазы (АСТ) до 47Ед/л, расцененное как недифференцированное заболевание желчевыводящих путей, в связи с чем пациентка получала гепатопротективную терапию — без эффекта.
В 38лет, через 4мес после родов, на фоне подостро-го снижения мышечной силы в передней группе мышц бедер выявлено повышение уровней КФКдо 2139 Ед/мл, АЛТ до 103 Ед/л и АСТ до 84 Ед/л. За весь период наблюдения среднее значение уровня активности КФК составило 2639 (2428-2842) Ед/л, уровень АСТ - 77 (68-85) Ед/л, уровень АЛТ - 96 (72-102) Ед/л (рис. 2).
Максимальный уровень КФК 3468 Ед/л отмечен в 39лет на фоне ежедневной терапии метилпреднизоло-ном (54 мг) с последующим снижением в течение 6 мес до 1570 Ед/л. Пики повышения уровней АЛТ (211 Ед/мл) и АСТ (116 Ед/мл) соответствуют периоду терапии комбинацией ГКС и пероральным метотрексатом 15мг (рис. 2).
При сравнении уровней КФК, АСТ и АЛТ в период до и после начала терапии ритуксимабом выявлено статистически значимое снижение уровня АЛТ: до 138 (99,5172,9) Ед/л; после 87,9(66,2-96,0) Ед/л (критерий Ман-на-Уитни, р = 0,01). Размер абсолютного эффекта составил 63,9 (27-100) Ед/л, тогда как уровни КФК и АСТ статистически значимо не различались (критерий Стьюдента, р = 0,60; р = 0,26).
Уровень С-реактивного белка (1,24 (0,63-1,84) нг/мл), уровень фибриногена (1,4(1,0-2,7) г/л), скорость оседания эритроцитов (8 (6-9) мм/ч) соответствовали нормальным значениям, тогда как доля лимфоцитов была выше нормы - 37(30-44) % при нормальном абсолютном числе лейкоцитов - 5,9 (5,1-6,7) х Ш/л.
Рис. 1. Фенотип пациентки Д., 40 лет: а — минимально выраженная атрофия мышц предплечий и бедер; б — рекурвация коленных суставов и гиперлордоз; в — атрофия медиальной головки левой икроножной мышцы; г—д — контрактуры ахилловых сухожилий; е—ж — контрактуры сгибателей пальцев
Fig. 1. Phenotype ofpatient D. at the age of 40: a — mild atrophy of the forearms' muscles and thighs; б — recurvation of the knee joints and hyperlordosis; в — atrophy of the medial head of the left gastrocnemius muscle; г—д — Achilles tendons contractures; е—ж — finger flexors contractures
10 000 э МП54-50
48
пт /рт зб 1б-8 ввиг / HDIVIg
с 1000
- 31б
- 100
32
10
ч<ь ^ N°> N°> ч°> N°> сЛ л л л л л л л л л fA гЛ «л «л л
< 5
<
о >
КФК / CK
ЛДГ/LDH
АЛТ / ALT
АСТ / /AST
Рис. 2. Изменение уровней активности КФК, ЛДГ, АСТ и АЛТ на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии у пациентки Д., 40 лет, в течение 2,5года. ПТ — пульс-терапия метипредом 1,0№3; ВВИГ — высокодозная внутривенная иммуноглобулинотерапия 20г; красные стрелки — внутривенное введение ритуксимаба 500 мг; МП — метилпреднизолон, доза (мг) и длительность, представленная горизонтальной линией; МТ — метотрексат; КФК — креатинфосфокиназа; АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ЛДГ — лактатдегидроге-наза. Данные по оси абсцисс представлены в десятичном логарифме (Log10)
Fig. 2. Activity changes of the CPK, LDH, AST and ALT against the background of ongoing immunosuppressive therapy in patient D. 40 years old within 2.5years. PT — metipredpulse therapy 1.0 No. 3; HDIVIg — high-dose intravenous immunoglobulin therapy 20g; red arrows — intravenous solution of rituximab 500 mg; MP — methylprednisolone, dose (mg) and duration represented by a horizontal line; MT — methotrexate; CK — creatine phosphokinase; AST — aspartate aminotransferase; ALT — alanine aminotransferase; LDH — lactate dehydrogenase. Data on the abscissa are presented in the decimal logarithm (Log10)
Миозит-специфических и миозит-ассоциированных антител не выявлено.
Электронейромиография: нет признаков поражения моторных и сенсорных нервов. Игольчатая электромиография: первично-мышечный уровень поражения.
Электрокардиография, эхокардиография: норма.
При выполнении компьютерной томографии грудной клетки выявлено узелковое новообразование Sl-сегмента справа.
Результаты МРТ мышц бедер и голеней в 38 лет до начала иммуносупрессивной терапии и через 2 года (в 40 лет) представлены на рис. 2 и в таблице. В 38 лет на STIR-изображениях отмечено минимальное диффузное повышение интенсивности сигнала от всех мышц бедра за исключением m. sartorius, m. gracilis, m. semitendinosus (рис. 3). Повторный анализ выраженности жировой инфильтрации на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии выявил минимальные признаки прогрессирования жировой инфильтрации (см. таблицу).
В возрасте 40 лет при оценке мышц шеи жировой инфильтрации не выявлено, тогда как в паравертебральных мышцах грудного отдела позвоночника выявлены признаки начального жирового замещения 1/1 стадии, на поясничном уровне — 2b/1 стадии. Признаки жировой инфильтрации 1/1 стадии выявлены в m. rectus abdominis. Среди мышц плечевого пояса выявлены признаки жировой инфильтрации
1/1 стадии m. deltoudes, m. subscapularis и m. infrascapularis. Кроме того, отмечены признаки жировой инфильтрации 2а/2а стадии в m. biceps brachii и m. brachioradialis. На STIR-изображениях умеренное диффузное повышение интенсивности сигнала распространяется на все мышцы, имеющие признаки жировой инфильтрации (рис. 4).
Генетическое исследование. Путем секвенирования образца ДНК пробанда выявлена ранее не описанная патогенная мутация в гетерозиготном состоянии в 39-м экзоне гена DYSF (p.Gln1428Ter), приводящая к появлению стоп-кодона и преждевременной терминации трансляции белка.
Методом MLPA у обследуемой зарегистрировано по 3 копии 18, 19, 20, 22, 24-го экзонов гена DYSF, что свидетельствует о гетерозиготном носительстве дупликации, затрагивающей данные экзоны.
Выявленные мутации подтверждены секвенировани-ем по Сэнгеру.
Морфологическое исследование. При прижизненном па-тологоанатомическом исследовании биоптата m. vastus lateralis определяются признаки миопатических нарушений: в срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, детектируются мышечные волокна округлой формы и разного размера; стромальный компонент мышечной ткани с выраженным липоматозом и фиброзом (рис. 5а); часть мышечных волокон с центральным расположением ядер (рис. 5г), признаками некроза (см. рис. 5г).
Изменение выраженности жировой инфильтрации мышц на фоне проводимой терапии у пациентки Д. в возрасте 38 и 40лет. Окружность бедер и голеней.
Change in the severity of fat infiltration of muscles against the background of ongoing therapy in patient D. aged 38 and 40 years. Thighs and lower legs circumferences
Рис. 3. Магнитно-резонансная томография мышц тазового пояса и нижних конечностей пациентки Д.: а—в — на фоне терапии метил-преднизолоном 54мг в течение 2мес (38 лет); г—е — через 2 года от начала терапии на фоне приема метилпреднизолона 8 мг и ритуксимаба 2,0 (40 лет); а, г — мышцы таза, б, д — бедер, в, е — голеней (слева протокол Т1-взвешенн^1х изображений, справа — STIR) Fig. 3. Limb girdle and lower extremities muscles' magnetic resonance imaging of patient D.: a—в — during 2 months methylprednisolone therapy 54 mg (38 years); г—е — 2 years after therapy started against the background of 8 mg methylprednisolone and 2.0 rituximab (40years); a, г — limb muscles, б, д — thighs, в, е — low legs (Tl-weighted images protocol on the left, STIR protocol on the right)
Также в исследуемом биоптате присутствуют ней-рогенные изменения минимальной выраженности — атрофированные мышечные волокна со «слипшимися ядрами» (nuclear clumps) (рис. 5б).
При окраске трихромом по Маллори (рис. 5е), а также при окраске гематоксилином (рис. 5д), азуром II и эозином по А. А. Максимову (рис. 5ж) определяется выраженная базофилия большинства мышечных волокон, свидетельствующая о высокой интенсивности их регенерации. При использовании окраски трихромом по Гомори, при сопоставлении с другими, мышечные волокна с выраженной базофилией обладали диффузным распределением митохондрий (рис. 5в). Также выявлялись единичные мышечные волокна с субсарколеммным накоплением митохондрий и нормальным распределением митохондрий в центре мышечных волокон (рис. 5в).
Показатель 38 years old 40 лет
40 years old
Стадия жировой инфильтрации мышцы по E. Mercuri
Fat infiltration stage of the muscle according to E. Mercuri
m. tensor fasciae late 2b/4 3/4
m. obturatorius externus 0/0 1/1
m. rectus femoris 2а/1 2b/2a
m. vastus lateralis 2b/2b 3/3
m. vastus intermedius 2b/2b 3/3
m. vastus medialis 2b/2b 3/3
m. adductor magnus 1/1 2b/2a
m. semimembranosus 26/1 3/2а
m. tibialis anterior 0/2b 0/26
c. mediale m. gastrocnemii 4/4 4/4
c. laterale m. gastrocnemii 2а/1 2а/2а
Окружность конечности
Окружность бедер в верхней трети, см Thigh circumference in upper third, cm 40/39 48,5/46,5
Окружность голеней в средней трети, см Lower leg circumference in middle third, cm 29/29 33,5/32,5
При иммуногистохимической реакции с антителами к белкам CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, CD138, Н1Л^ в эндомизии (рис. 6а), в зоне липоматоза и фиброза (рис. 6б) выявлены единичные очаги слабой периваскулярной инфильтрации CD3+-T-лимфоцитами, представленными преимущественно CD4+-T-лимфоцитами (рис. 6в). В зоне липоматоза определялись единичные CD8+-T-лимфо-циты (рис. 6д). Макрофаги (CD68+) детектировались в зоне липоматоза соединительной ткани, в эндо- и пе-римизии (рис. 6е). Кроме того, определялись единичные случаи массированной инвазии CD68+-макрофагов в мышечные волокна (рис. 6ж, з). В-лимфоциты (CD20+) и плазматические клетки (CD138+) в исследуемом материале не обнаружены (рис. 6и, к). Белок HLA-DR выявлялся в реактивно измененных эндотелиальных клетках (рис. 6м) и в макрофагах, как инвазированных в мышечные волокна, так и расположенных в интерсти-ции (рис. 6л).
Рис. 4. Магнитно-резонансная томография аксиальной мускулатуры и плечевого пояса у пациентки Д. в 40лет на фоне терапии метилпред-низолоном 8 мг и ритуксимабом 2,0: а — мышцы шеи, б — мышцы плечевого пояса на уровне Th3—4, в — мышцы туловища на уровне Th10—11, г — мышцы туловища на уровне L2 (слева протокол Т1-взвешенных изображений, справа — STIR)
Fig. 4. Axial and shoulder girdle muscles' magnetic resonance imaging in patient D. at the age of 40 during therapy with 8 mg of methylprednisolone and 2.0 rituximab: a — neck muscles, б — shoulder girdle at the Th3—4 level, в — trunk muscles at the Th10—11 level, г — trunk muscles at the L2 level (Tl-weighted images protocol on the left, STIR protocol on the right)
При иммуногистохимической реакции с антителами к дисферлину выявлено отсутствие исследуемого белка в мышечной ткани пациентки при сравнении с положительным контролем (рис. 7).
Одной из частых причин ложной диагностики полимиозита у пациентов с дисферлинопатией является относительно поздний возраст манифестации симптомов — 2-3-я декада жизни. Полимиозит обычно манифестирует у пациентов старше 18—20 лет [12, 28], а в среднем в 56 (36—76) лет [28, 29], тогда как средний возраст манифестации дисферлинопатий приходится на 17,9—22,7 года [14, 30, 31]. Однако вариабельность дебюта дисферлинопатии достаточно широка — от рождения до 73 лет [32, 33]. В представленном нами случае дебют произошел в 37 лет, что соответствует возрастному диапазону (31 (26,0—36,6) год [5—9, 13, 34—38]) ранее описанных случаев ложно диагностированного полимиозита с максимально поздним случаем манифестации в 58 лет [39]. Следует отметить, что дебюту дисферлинопатии предшествовал 5-летний период ферментемии с 32 лет, являющийся субклиническим этапом болезни, в течение которого пациентка успешно занималась легкой атлетикой. Активные занятия
спортом и даже наличие определенных достижений [26, 40—42] на субклинической стадии дисферлинопа-тии часто являются аргументом в пользу приобретенного воспалительного заболевания мышц. При дис-ферлинопатии субклинический статус существенно варьирует от 10 [43] до 50 лет [14] и в среднем составляет 18,5 (15,5-28,0) года [14, 35, 43-52].
Подострое или острое начало развития мышечной слабости также является фактором, способствующим ложной диагностике полимиозита у пациентов с дис-ферлинопатией [6, 34]. Однако в большинстве случаев ложной диагностики все же наблюдался хронический характер течения дисферлинопатии [7, 9, 27, 35-37, 53]. Спорадическое происхождение и отсутствие сведений о кровнородственном браке родителей описываемого пациента также послужили причинами ошибочной диагностики полимиозита, как и в других случаях дисферлинопатии [3, 5-7, 9, 34-36, 54].
Развитие симметричной проксимальной мышечной слабости преимущественно в ногах у пациентов с по-ясно-конечностным фенотипом дисферлинопатии расценивается как ключевой признак полимиозита [55, 56], что часто приводит к ошибочной диагностике [3, 6-9, 34, 39]. В ряде случаев дебют дисферлинопатии по типу Миоши также сопровождался ложной диагностикой полимиозита [5, 27, 35-38], несмотря на то, что поражение дистальных мышц нижних конечностей развивается при дерматомиозите и полимиозите крайне редко и только на поздних стадиях [56]. В то же время у пациентов с миозитом с включениями слабость разгибателей стоп является ранним и достаточно распространенным признаком (до 50 % случаев) [57]. Одним из важных дифференциальных клинических признаков воспалительных миопатий является слабость сгибателей шеи, не встречающаяся у пациентов с дис-ферлинопатией вплоть до поздней стадии болезни [58].
В представленном нами случае кроме проксимальной мышечной слабости отмечалась боль в икроножных мышцах, характерная для большинства пациентов с дис-ферлинопатией [5, 6, 27, 34, 54], нередко сопровождающаяся рецидивирующим отеком голеней [34, 35]. Кроме того, попытки снизить дозу ГКС у пациентов с дисферлинопатией иногда сопровождались усилением или возобновлением миалгии [27]. При дерматомиози-те и полимиозите миалгия встречается примерно в 30 % случаев [12, 59]. Обратимое нарастание мышечной слабости и миалгии в период острых инфекционных заболеваний одинаково часто отмечается у пациентов с полимиозитом и дисферлинопатией за счет вторичного воспалительного процесса в скелетной мышечной ткани [60].
В дифференциальной диагностике дисферлинопа-тии от воспалительных миопатий существенную роль имеет атрофия икроножных мышц, имеющаяся к моменту манифестации мышечной слабости у пациентов с проксимально-дистальным фенотипом и миопатией
Рис. 5. Гистологическое исследование скелетных мышц: а, б — участок фиброза и липоматоза мышечной ткани с сохранившимися и атрофированными мышечными волокнами со «слипшимися ядрами» (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином, х 100); в — базофильные волокна, среди которых определяются единичные волокна с субсарколеммными скоплениями митохондрий (парафиновые срезы, окраска трихромом по Гомори в собственной модификации, х 1000); г — некроз мышечного волокна (стрелка) с инвазией клетками макрофагального ряда (окраска гематоксилином и эозином, х 400); д—ж — цитоплазма значительной части регенерирующих мышечных волокон с признаками базофилии (д — гомогенный светло-розовый цвет при одновременной окраске гематоксилином и эозином; е — фиолетовый цвет (за счет фуксина); ж — темно-синий цвет из-за окраски азуром II); е — участки межмышечного фиброза синего цвета (д — окраска гематоксилином и эозином; е — окраска трихромом по Маллори; ж — окраска гематоксилином, азуром II и эозином по Максимову, х50)
Fig. 5. Histological examination of skeletal muscles: a, б — area offibrosis and lipomatosis of muscle tissue, with preserved and atrophied muscle fibers with "clumped nuclei" (arrow) (hematoxylin and eosin staining, х 100); в — basophilic fibers, among which single fibers with subsarcolemmal accumulations of mitochondria are determined (paraffin sections, Gomori trichrome staining, х 1000); г — necrosis of the muscle fiber (arrow) with macrophages' invasion (hematoxylin and eosin staining, х 400); д—ж — cytoplasm of a significant part of regenerating muscle fibers with signs of basophilia (д — homogeneous light pink color with simultaneous staining with hematoxylin and eosin; е — purple color (due to fuchsin); ж — dark blue color due to staining with azure II); e — areas of intermuscularfibrosis of blue color (д — staining with hematoxylin and eosin staining; е — trichrome according to Mallory; ж — hematoxylin, azure II and eosin according to Maksimov, х 50)
Миоши [7, 36, 37], тогда как при воспалительных мио-патиях амиотрофии развиваются на более поздних этапах [58]. Снижение или отсутствие рефлексов ахилловых сухожилий также частый признак дисферлино-патии, манифестирующей как миопатия Миоши или проксимально-дистальный фенотип [7, 37, 38]. В представленном нами случае ахилловы рефлексы были оживлены и сопровождались клоноидами. На момент дебюта болезни контрактуры сгибателей пальцев кистей и ахилловых сухожилий при отсутствии мышечной слабости в икроножных мышцах являются одним из частых и ранних признаков дисферлинопатии [61]. При этом аналогичные изменения описаны у пациентов
с ювенильным дерматомиозитом на поздних стадиях [12, 62].
При воспалительных миопатиях обязательно следует оценивать наличие внемышечных проявлений: субфебрилитета, анорексии, артралгии, потери массы тела, интерстициальных заболеваний легких [63].
Первоначальное выявление повышенных уровней АЛТ и АСТ на субклиническом этапе в нашем случае привело к ложной диагностике патологии билиарной системы, что обусловлено недостаточной информированностью врачей смежных специальностей о повышении уровней данных маркеров при патологии скелетных мышц [35, 64].
* А ч5
-к--' CD3+
«г/
г
i' -i»— 1 > -"V
•л
"«Ч - I , J
' - • - ~ " -V.
.. : - v -A V » 1 у о
- * - ' _ . - *,. -4
«A*
CD3+
V
-- т ~ ^ 4 У*
. : i ■ ^УГ
- CD4+
CD4+
• V
ft
e
чУ
!
•V-. i»' ' •
*JP
ж
з
X ' _ —'
____'i- fv
-
и
$ CD8+
- -
.OD68H
к л
- vj^ir ■
■ . j
•7 if'.'.'-C Ц ■ * ■ fw1^'
si
. _
" V* CD68+ " CD68+
м
" _r i ; ■ . > "*
... ^ vi-
CD20+
/со1за+ »
Sk " /
v ä- ■
HLA-DR+ ' HLA-DR+
Рис. 6. Иммуногистохимическая реакция с антителами к белкам CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, CD138, HLA-DR: а — минимально выраженные периваскулярные очаги инфильтрации CD3+-T-лимфоцитами в эндомизии мышечной ткани; б — в зонах липоматоза и фиброза (иммуногистохимическая реакция с антителами к CD3, х400); в — минимально выраженные периваскулярные очаги инфильтрации CD4+-T-лимфоцитами в эндомизии мышечной ткани; г — в зонах липоматоза и фиброза (иммуногистохимическая реакция с антителами к CD4, х 400); д — единичные CD8+-T-лимфоциты в зоне липоматоза мышечной ткани (иммуногистохимическая реакция с антителами к CD8, х400); е — CD68+-макрофа-ги в эндо- и перимизии. Инвазия CD68+ макрофагов в мышечные волокна: ж — поперечный, з — тангенциальный срез (иммуногистохимическая реакция с антителами к CD68, х 400); и — отсутствие CD20+-клеток, к — отсутствие CD138+-клеток в мышечной ткани (иммуногистохимическая реакция с антителами к CD20 и CD138, х400 (и), х200 (к)); л — HLA-DR определяется в макрофагах; м — HLA-DR в реактивно измененных эндотелиоцитах (иммуногистохимическая реакция с антителами к HLA-DR, х 400)
Fig. 6. Immunohistochemical reaction (IHCR) with antibodies to CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, CD138, HLA-DR: a — minimal perivascularfoci of CD3+ T-lymphocytes infiltration in the endomysium of muscle tissue; б — in areas of lipomatosis andfibrosis (IHCR with anti-CD3 antibodies, х 400); в — minimal perivascular foci of CD4+ T-lymphocytes infiltration in the endomysium of muscle tissue; г — in areas of lipomatosis and fibrosis (IHCR with anti-CD4 antibodies, х 400); д — single CD8+ T-lymphocytes in the area of muscle tissue lipomatosis (IHCR with anti-CD8 antibodies, х 400); e — CD68+ macrophages in endo- and perimysium. Invasion of CD68+ macrophages into muscle fibers: ж — transverse, з — tangential section (IHCR with anti-CD68 antibodies, х 400); и - absence of CD20+ cells, к - CD138+ cells in the muscle tissue (IHCR with antibodies to CD20 and CD138, х 400 (и), х 200 (к)); л - HLA-DR is determined in macrophages; м — HLA-DR is determined in reactive endotheliocytes (IHCR with antibodies to HLA-DR, х 400)
д
Рис. 7. Иммуногистохимическая реакция с антителами к дисферлину: а — отсутствие белка дисферлина в саркоплазматической мембране и цитоплазме мышечных волокон пациента; б — субсарколеммное окрашивание белка дисферлина в контрольном образце (иммуногистохимическая реакция с антителами к дисферлину, х 200)
Fig. 7. Immunohistochemical reaction with dysferlin antibodies: a — absence of dysferlin in the sarcoplasmic membrane and cytoplasm of the patient's muscle fibers; б — subsarcolemmal staining of the dysferlin protein in the control sample (immunohistochemical reaction with dysferlin antibodies, х200)
j Значительное повышение уровня КФК характерно
> как для пациентов с дисферлинопатией (10—100 раз) р2 [61], так и для пациентов с полимиозитом (5—50 раз) «| [58], что затрудняет их лабораторную дифференциров-ку. Повышение уровня КФК от 1570 до 3468 Ед /л (7-17-кратное повышение) в представленном случае не выходило за пределы диапазона, характерного для полимиозита, и в то же время соответствовало вариабельности уровня КФК в ранее описанных случаях ложной диагностики полимиозита — 7000 (3256—9600) Ед/л [5—9, 13, 34-38].
Важно отметить, что изменение уровней КФК, лактатдегидрогеназы, АСТ, АЛТ коррелирует с активностью воспалительных миопатий и снижается в ходе проводимой терапии [58], в отличие от пациентов с дисферлинопатией, у которых сохраняется повышение уровня КФК с колебанием в определенном индивидуальном диапазоне [5-9, 13, 34-38].
Дифференциальное значение имеют лимфоцитоз, тромбоцитоз и повышение скорости оседания эритроцитов, а также уровней фибриногена и С-реактивного белка в большинстве случаев воспалительных миопа-тий [58], в отличие от дисферлинопатии [3].
В описываемом нами случае и в большинстве представленных примеров ложной диагностики полимиозита при дисферлинопатии МРТ мышц не проводилась на первичном этапе обследования [7, 36, 39, 54]. Данный факт не позволил своевременно выявить признаки длительно существовавшего мышечно-дистрофи-ческого процесса - участков субтотального и тотального жирового замещения отдельных мышц. Показанием к проведению МРТ в нашем случае послужило отсутствие должного эффекта от проводимой иммуносу-прессивной терапии в течение года, применение которой нивелировало отечные изменения мышц, имеющие важное дифференциально-диагностическое значение [65, 66].
В мышцах таза и бедер наблюдались минимальные отечные диффузные изменения на STIR-изображениях, которые могут наблюдаться как при дисферлинопатии, так и при полимиозите [65]. Однако в caput laterale m. gastrocnemii сохранялись выраженные отечные изменения, свидетельствующие об активном мышечно-дистрофическом процессе, наблюдаемом при дисфер-линопатии [66].
Выявленный МР-паттерн жировой инфильтрации (m. tensor fasciae late, m. vastus lateralis, intermedius et medialis, caput mediale m. gastrocnemii) мог быть рассмотрен как проявление полимиозита или миозита с включениями при возрасте дебюта старше 50 лет и большей длительностью болезни [65, 67]. Следует отметить, что переднедоминантный МР-паттерн жировой инфильтрации является достаточно редким вариантом дис-ферлинопатии и встречается в 14-16 % случаев [26, 66, 68], что является причиной задержки диагностики поясно-конечностного фенотипа дисферлинопатии.
Несмотря на иммуносупрессивную терапию, через 2 года наблюдения выявлены признаки прогрессиро-вания жирового замещения мышц.
Неспецифические изменения первично-мышечного типа при игольчатой электромиографии также не позволяют дифференцировать воспалительные мио-патии от дисферлинопатии [12, 36, 38, 61].
В случае дифференциальной диагностики воспалительных и наследственных миопатий чрезвычайно важно выполнять забор биоптата из участка отечных изменений мышц на основании данных МРТ (STIR), что обеспечивает максимально полноценный анализ лимфоцитарно-макрофагального инфильтрата без необходимости выполнения повторных биопсий [9, 12, 69]. В нашем и большинстве ранее представленных случаев [5, 6, 8, 34, 36, 39] биоптат брали из m. vastus lateralis без предварительной оценки мышц с помощью МРТ. Следует отметить, что изменения в результатах биопсии мышц при дисферлинопатии могут быть весьма вариабельны в зависимости от места забора биоптата [37, 44]. При фенотипе Миоши выраженные воспалительные изменения наблюдались в клинически менее пораженных мышцах [37, 38]. Данный факт позволяет предположить, что инфильтрация воспалительными клетками может быть относительно ранней гистопатологической особенностью у пациентов с дисферлинопатией до развития очевидных дистрофических изменений [37].
Наличие значительного количества регенерирующих мышечных волокон создает впечатление о приобретенном характере мышечно-дистрофического процесса [5—7, 37], хотя признаки регенерации встречаются при дисферлинопатии так же часто [70].
В исследуемом биоптате также выявлялись единичные мышечные волокна с субсарколеммным накоплением митохондрий, которые рядом исследователей интерпретируются как маркеры хронической денерва-ции мышц [71]. Единичные угловые атрофированные волокна на фоне выраженных миопатических изменений свидетельствуют об агрессивном и хроническом течении миодистрофического процесса, что объясняет наслоение признаков нейрогенного паттерна поражения [72].
Основной причиной ложной диагностики полимиозита у пациентов с дисферлинопатией является обнаружение лимфоцитарно-макрофагального инфильтрата, наблюдаемого в 36—70 % случаев [4, 13]. Лим-фоцитарно-макрофагальный инфильтрат является практически обязательным атрибутом воспалительных миопатий, за исключением аутоиммунного некроти-зирующего миозита [12, 58]. При сравнении с полимиозитом при дисферлинопатии наблюдается меньшая выраженность инфильтрата в целом [73]. При дисфер-линопатии наблюдается преимущественно периваску-лярный тип инфильтрата [9, 35, 37, 38], хотя встречаются также перимизиальный и эндомизиальный типы [5, 6, 37, 39] или их комбинация [7, 37]. В нашем и ряде
других случаев [5, 6, 37, 39] невыраженный инфильтрат имел перимизиальный и эндомизиальный характер и преобладал над периваскулярным, что также характерно для полимиозита [11, 58]. Наличие воспалительных инфильтратов в биоптатах мышц при дисферли-нопатии связывают с более высокой скоростью прогрессирования болезни [14], однако в представленном случае процесс имел медленно прогрессирующий характер.
Отсутствие иммуногистохимической верификации клеточного состава инфильтрата при первичной оценке мышечного биоптата в представленном нами и большинстве ранее описанных случаев [35, 38, 39] не позволяет решить главную задачу — определить первичность воспалительного процесса в скелетной мышце [11]. При полимиозите и миозите с включениями первичность воспаления определяется преобладанием CD8+-лимфоцитов в инфильтрате и их инвазией в ин-тактные мышечные волокна [11, 55, 58]. При вторичном воспалительном процессе основу инфильтрата составляют макрофаги, внедряющиеся в некротизи-рованные волокна, гибель которых может быть обусловлена наследственным мышечно-дистрофическим процессом [6, 11].
При повторном анализе биоптата выявленный нами преимущественно макрофагальный и, в меньшей степени, лимфоцитарный (СD4+ и CD8+) инфильтрат соответствовал ранее описанным изменениям при дис-ферлинопатии [7, 34, 73]. При полимиозите лимфоциты CD4+ и макрофаги присутствуют практически в равных пропорциях [74]. Имеется сообщение о сходной закономерности при дисферлинопатии [13]. Следует отметить, что среди лимфоцитов в инфильтрате при дисферлинопатии в большинстве случаев преобладают CD4+, тогда как CD8+ и CD20+, CD138+ встречаются редко или вообще отсутствуют [3, 8, 13, 54, 74].
Для повышения эффективности диагностики также целесообразна оценка экспрессии МНС I типа на поверхности мышечных волокон, подвергшихся инвазии, что является одним из ключевых признаков полимиозита и миозита с включениями [11, 58, 75]. Однако гиперэкспрессия МНС I типа на поверхности сарколеммы мышечных волокон у пациентов с дис-ферлинопатией также встречается в 71,4 % случаев, а при полимиозите — в 100 % [10, 34, 73, 74]. Поэтому оценка экспрессии МНС I типа является дополнительным методом дифференциальной диагностики со специфичностью 95 % [76].
Применение дополнительных иммуногистохими-ческих реакций с С5Ь-9 (маркер мембран-атакующего комплекса) имеет неоднозначное значение в дифференциальной диагностике дисферлинопатии и полимиозита. В частности, выявлены положительные иммуногистохи-мические реакции с С5Ь-9 на поверхности интактных мышечных волокон у пациентов с дисферлинопатией [77]. Подобные изменения обнаружены и при других
миопатиях — при лице-лопаточно-конечностнои мышеч- _j ной дистрофии и некоторых поясно-конечностных > мышечных дистрофиях, а также при отрицательных им- p¡ муногистохимических реакциях у пациентов с воспали- «| тельными миопатиями [78]. Однако в 2015 г. X. Yin и соавт. продемонстрировали равную встречаемость положительных иммуногистохимических реакций с C5b-9 у пациентов с дисферлинопатией и полимиозитом [74].
Выявленные реактивные изменения сосудов носят неспецифический вторичный характер, в отличие от первичного поражения сосудов с уменьшением их плотности в мышечной ткани при дерматомиозите [11].
При иммуногистохимической реакции с анти-dysf получена отрицательная реакция, свидетельствующая о полном отсутствии белка дисферлина в образце мышечной ткани. Однако в случаях изменения иммуно-локализации дисферлина следует исключить неспецифический характер данных проявлений, наблюдаемых при кальпаинопатии, дистрофинопатии и саркоглика-нопатии [79]. В таких случаях подтверждающим тестом является вестерн-блоттинг белка дисферлина в мышечном биоптате [6, 7, 27, 34] или моноцитах периферической крови [5, 36].
В представленном нами случае факт отсутствия белка дисферлина в биоптате мышцы привел к необходимости целенаправленного поиска мутаций в гене DYSF с помощью полноэкзомного секвенирования, несмотря на отрицательный результат при использовании панели нервно-мышечных болезней, включающей 82 гена. Выявленная при полноэкзомном секвениро-вании ранее не описанная миссенс-мутация в гетерозиготном состоянии в DYSF потребовала поиска крупных делеций/дупликаций в этом гене. При MLPA была выявлена дупликация 18, 19, 20, 22, 24-го экзонов.
В связи с ложной диагностикой полимиозита в представленном нами случае пациентка получала комбинированную иммуносупрессивную терапию в течение 4 лет. После начала ежедневной терапии ГКС были отмечены купирование миалгии, уменьшение ощущения тяжести в мышцах при отсутствии увеличения мышечной силы, что расценено как минимально выраженный первоначальный положительный эффект, описанный ранее R. Scalco и соавт. (2017) [27]. Однако в большинстве представленных случаев назначение терапии ГКС (от 0,5—1,0 мг/кг/сут) сопровождалось либо отсутствием эффекта [5, 9, 34, 35, 37, 38], либо медленным про-грессированием мышечной слабости [3, 7, 8, 54] или даже очевидным ухудшением статуса [6]. В представленном нами случае в течение 7 мес терапии ГКС первоначальное улучшение оставалось стабильным [9, 24].
Применение комбинации ГКС и цитостатических препаратов, в частности метотрексата, не сопровождалось увеличением мышечной силы, что было отмечено ранее [5, 7—9], так же как при использовании азатио-прина [5, 8, 9, 34, 39, 54], циклоспорина А [8, 34], цикло-фосфамида [6, 9, 34] и микофенолата мофетила [5, 8].
j Комбинация цитостатиков с операциями плазмо-
> обмена или внутривенными иммуноглобулинами [8, 9] р2 также не приводила к увеличению силы мышц [6]. «| На фоне комбинации малых доз ГКС (8 мг/сут) и те-
рапии ритуксимабом (1000 мг/год) наблюдалось субъективное уменьшение мышечной слабости, однако объективно выявлено лишь незначительное снижение кистевой динамометрии с 21 до 18 кгс за 2 года наблюдения. В 2010 г. A Lerario и соавт. описали увеличение силы в мышцах плечевого и тазового поясов у пациентов с дисферлино-патией, включая кистевой хват на фоне ритуксимаба [80], что не было подтверждено в других работах [5, 8].
Как сообщалось ранее, назначение ГКС и цитостатиков не позволило снизить уровни КФК, АЛТ, АСТ [6], что, вероятно, связано с перманентным фактором нарушения целостности сарколеммы при дисферлинопатии [81, 82]. Однако в ряде наблюдений отмечено как повышение уровня КФК [7, 35], так и его очевидное снижение [34]. Снижение уровня КФК не наблюдалось и при комбинации ГКС с цитостатиками и внутривенными иммуноглобулинами [9]. Отсутствие прироста уровней КФК, АЛТ, АСТ на фоне терапии в нашем случае, вероятно, связано со стабилизацией вторичного воспалительного процесса в мышечной ткани. Следует отметить, что в период приема метотрексата было отмечено статистически значимое повышение уровня АЛТ с последующим снижением после отмены, что, вероятно, связано с гепато-токсическим эффектом препарата [83].
Таким образом, следует настороженно относиться к диагнозу стероидрезистентного полимиозита и во всех случаях пересматривать его [5, 6, 27, 34].
Комбинация таких признаков, как подострое начало проксимальной мышечной слабости [3, 6, 34], сопровождающейся болью и отеком мышц [6, 27, 34], спорадический характер [6, 34], наличие лимфоцитар-но-макрофагального инфильтрата периваскулярного и эндомизиального типов [7, 35, 38], приводила к ложному диагнозу полимиозита в 25 % случаев у пациентов с дисферлинопатией [14].
Таким образом, полимиозит остается диагнозом исключения не только клинически, но и патогистоло-гически. В случаях с очевидной рефрактерной воспалительной миопатией необходим своевременный забор мышечного биоптата из участка максимально выраженного отека (по данным STIR) с последующей им-муногистохимической оценкой состава инфильтрата, а также паттерна и степени иммуноокрашивания белка дисферлина.
Своевременная постановка диагноза дисферлино-патии позволяет избежать эскалации иммуносупрес-сивной терапии с целью достижения клинического эффекта и, как результат, высокого риска развития побочных эффектов.
Применение малых доз ГКС, цитостатической терапии и ритуксимаба не ухудшает течение дисферли-нопатии и не влияет на уровень ферментемии.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Mammen A.L. Which nonautoimmune myopathies are most frequently misdiagnosed as myositis? Curr Op Rheumatol 2017;29:618-22. DOI: 10.1097/bor.0000000000000441
2. Barp A., Bellance R., Malfatti E. et al. Late onset multiple Acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD) myopathy misdiagnosed as polymyositis. J Clin Rhetum 020;26:e125-e127. DOI: 10.1097/ rhu.0000000000001000
3. Xu C., Chen J., Zhang Y., Li J. Limb-girdle muscular dystrophy type 2B misdiagnosed as polymyositis at the early stage: Case report and literature review. Medicine 2018;97:e10539. DOI: 10.1097/ md.0000000000010539
4. Fanin M., Angelini C. Muscle pathology in dysferlin deficiency. Neuropathol Appl Neurobiol 2002;28:461-70.
DOI: 10.1046/j.1365-2990.2002.00417.x
5. Loureiro Amigo J., Gallardo E., Gallano P., Grau-Junyent J.M. Dysferlinopathy masquerading as a refractory polymyositis. Med Clin 2015;145:414-5. DOI: 10.1016/j.medcli.2014.12.009
6. Benveniste O., Romero N.B. Myositis or dystrophy? Traps and pitfalls. Presse Medicale 2011;40:e249-55. DOI: 10.1016/j.lpm. 2010.11.023
7. Tang J., Song X., Ji G. et al. A novel mutation in the DYSF gene in a patient with a presumed inflammatory myopathy. Neuropathology 2018. DOI: 10.1111/neup.12474
8. Ceccon G., Lehmann H.C., Neuen-Jacob E. et al. Therapy-resistant polymyositis - is the diagnosis correct? Zeitschrift fur Rheumatologie 2017;76:640-3. DOI: 10.1007/s00393-017-0326-0
9. Griger Z., Nagy-Vincze M., Bodoki L. et al. Late onset dysferlinopathy mimicking treatment resistant polymyositis. Joint, Bone, Spine 2016;83:355, 356. DOI: 10.1016/j.jbspin.2015.03.017
10. Jethwa H., Jacques T.S., Gunny R. et al. Limb girdle muscular dystrophy type 2B masquerading as inflammatory myopathy: case report. Pediatr Rheumatol Online J 2013;11:19.
DOI: 10.1186/1546-0096-11-19
11. Dalakas M.C. Muscle biopsy findings in inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am 2002;28:779-98. DOI: 10.1016/s0889-857x(02)00030-3
12. Dalakas M.C., Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet 2003;362:971-82. DOI: 10.1016/s0140-6736(03)14368-1
13. Gallardo E., Rojas-Garcia R., de Luna N. et al. Inflammation
in dysferlin myopathy: immunohistochemical characterization of 13 patients. Neurology 2001;57:2136-8. DOI: 10.1212/wnl.57.11.2136
14. Nguyen K., Bassez G., Krahn M. et al. Phenotypic study in 40 patients with dysferlin gene mutations: high frequency of atypical phenotypes. Arch Neurol 2007;64:1176-82. DOI: 10.1001/ archneur.64.8.1176
15. Vinit J., Samson M., Jr., Gaultier J.B. et al. Dysferlin deficiency treated like refractory polymyositis. Clin Rheumatol 2010;29: 103-6. DOI: 10.1007/s10067-009-1273-1
16. Fitzsimons R.B. Facioscapulohumeral dystrophy: the role
of inflammation. Lancet 1994;344:902, 903. DOI: 10.1016/s0140-6736(94)92263-2
17. Arahata K., Ishihara T., Fukunaga H. et al. Inflammatory response in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD): immunocytochemical and genetic analyses. Muscle Nerve Suppl 1995:S56-66.
18. Statland J.M., Shah B., Henderson D. et al. Muscle pathology grade for facioscapulohumeral muscular dystrophy biopsies. Muscle Nerve 2015;52:521-6. DOI: 10.1002/mus.24621
19. Darin N., Kroksmark A.K., Ahlander A.C. et al. Inflammation and response to steroid treatment in limb-girdle muscular dystrophy 2I. Eur J Paediatric Neurol 2007;11:353-7. DOI: 10.1016/j. ejpn.2007.02.018
20. Krahn M., Goicoechea M., Hanisch F. et al. Eosinophilic infiltration related to CAPN3 mutations: a pathophysiological component of primary calpainopathy? Clin Genet 2011;80: 398-402. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01620.x
21. Moraitis E., Foley A.R., Pilkington C.A. et al. Infantile-onset LMNA-associated Muscular Dystrophy Mimicking Juvenile Idiopathic Inflammatory Myopathy. J Rheumatol 2015;42:1064-6. DOI: 10.3899/jrheum.140554
22. Marago I., Roberts M., Roncaroli F. et al. Limb girdle muscular dystrophy R12 (LGMD 2L, anoctaminopathy) mimicking idiopathic inflammatory myopathy: key points to prevent misdiagnosis. Rheumatology 2021. DOI: 10.1093/rheumatology/ keab553
23. Hilton-Jones D. Myositis mimics: how to recognize them. Curr Opin Rheumatol 2014;26:663-70. DOI: 10.1097/bor.0000000000000101
24. Hoffman E.P., Rao D., Pachman L.M. Clarifying the boundaries between the inflammatory and dystrophic myopathies: insights from molecular diagnostics and microarrays. Rheum Dis Clin North Am 2002;28:743-57. DOI: 10.1016/s0889-857x(02)00031-5
25. Mastaglia F.L. When the treatment does not work: polymyositis. Pract Neurol 2008;8:170-4. DOI: 10.1136/jnnp.2007.142562
26. Angelini C., Peterle E., Gaiani A. et al. Dysferlinopathy course and sportive activity: clues for possible treatment. Acta Myologica 2011;30:127-32.
27. Scalco R.S., Lorenzoni P.J., Lynch D.S. et al. Polymyositis without Beneficial Response to Steroid Therapy: Should Miyoshi Myopathy be a Differential Diagnosis? Am J Case Rep 2017;18:17-21.
DOI: 10.12659/ajcr.900970
28. Marie I., Hatron P.Y., Levesque H. et al. Influence of age on characteristics of polymyositis and dermatomyositis in adults. Medicine 1999;78:139-47. DOI: 10.1097/00005792-19990500000001
29. Lynn S.J., Sawyers S.M., Moller P.W. et al. Adult-onset inflammatory myopathy: North Canterbury experience 1989-2001. Intern Med J 2005;35:170-3.
DOI: 10.1111/j.1445-5994.2004.00764.x
30. Umakhanova Z.R., Bardakov S.N., Mavlikeev M.O. et al. Twenty-year clinical progression of dysferlinopathy in patients from Dagestan. Front Neurol 2017;8:77. DOI: 10.3389/fneur.2017.00077
31. Ueyama H., Kumamoto T., Horinouchi H. et al. Clinical heterogeneity in dysferlinopathy. Intern Med 2002;41:532-6. DOI: 10.2169/internalmedicine.41.532
32. Paradas C., Gonzalez-Quereda L., De Luna N. et al. A new phenotype of dysferlinopathy with congenital onset. Neuromusc Disord 2009;19:21-5. DOI: 10.1016/j.nmd.2008.09.015
33. Klinge L., Dean A.F., Kress W. et al. Late onset in dysferlinopathy widens the clinical spectrum. Neuromusc Disord 2008;18:288-90. DOI: 10.1016/j.nmd.2008.01.004
34. Angelini C., Grisold W., Nigro V. Diagnosis by protein analysis of dysferlinopathy in two patients mistaken as polymyositis. Acta Myol 2011;30:185-7.
35. Li F., Yin G., Xie Q., Shi G. Late-onset dysferlinopathy presented as "liver enzyme" abnormalities: a technical note. J Clin Rheumatol 2014;20:275-7. DOI: 10.1097/rhu.0000000000000126
36. Pradhan S. Diamond on quadriceps: A frequent sign
in dysferlinopathy. Neurology 2008;70(4):322. DOI: 10.1212/01. wnl.0000298091.07609.a0
37. Rowin J., Meriggioli M.N., Cochran E.J., Sanders D.B. Prominent inflammatory changes on muscle biopsy in patients with Miyoshi myopathy. Neuromusc Disord 1999;9:417-20. DOI: 10.1016/ s0960-8966(99)00041-3
38. Austin S.G., Pappolla M.A., Dimachkie M., Vriesendorp F.J. A confusing case of Miyoshi distal myopathy. Muscle Nerve 1995;18:922, 923.
39. Pimentel L.H., Alcantara R.N., Fontenele S.M. et al. Limb-girdle muscular dystrophy type 2B mimicking polymyositis. Arq
Neuropsiquiatr 2008;66:80-82. DOI: 10.1590/s0004-282x2008000100019
40. Moore U.R., Jacobs M., Fernandez-Torron R. et al. Teenage
exercise is associated with earlier symptom onset in dysferlinopathy: ? a retrospective cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2018;89:1224-6. DOI: 10.1136/jnnp-2017-317329
41. Moore U., Jacobs M., Fernandez-Torron R. et al. Intensive teenage activity is associated with greater muscle hyperintensity on T1W magnetic resonance imaging in adults with dysferlinopathy. Front Neurol 2020;11:613446. DOI: 10.3389/fneur.2020.613446
42. Mahjneh I., Marconi G., Bushby K. et al. Dysferlinopathy (LGMD2B): a 23-year follow-up study of 10 patients homozygous for the same frameshifting dysferlin mutations. Neuromusc Disord 2001;11:20-6. DOI: 10.1016/s0960-8966(00)00157-7
43. Cupler E.J., Bohlega S., Hessler R. et al. Miyoshi myopathy
in Saudi Arabia: clinical, electrophysiological, histopathological and radiological features. Neuromusc Disord 1998;8:321-6. DOI: 10.1016/s0960-8966(98)00026-1
44. Galassi G., Rowland L.P., Hays A.P. et al. High serum levels of creatine kinase: asymptomatic prelude to distal myopathy. Muscle Nerve 1987;10:346-50. DOI: 10.1002/mus.880100411
45. Argov Z., Sadeh M., Mazor K. et al. Muscular dystrophy due to dysferlin deficiency in Libyan Jews. Clinical and genetic features. Brain 2000;123(Pt 6):1229-37. DOI: 10.1093/brain/123.6. 1229
46. Prelle A., Sciacco M., Tancredi L. et al. Clinical, morphological and immunological evaluation of six patients with
dysferlin deficiency. Acta Neuropathol 2003;105:537-42. DOI: 10.1007/s00401-002-0654-1
47. Suzuki N., Aoki M., Takahashi T. et al. Novel dysferlin mutations and characteristic muscle atrophy in late-onset Miyoshi myopathy. Muscle Nerve 2004;29:721-23. DOI: 10.1002/mus.20025
48. Okahashi S., Ogawa G., Suzuki M. et al. Asymptomatic sporadic dysferlinopathy presenting with elevation of serum creatine kinase. Typical distribution of muscle involvement shown by MRI but not by CT. Intern Med 008;47:305-7. DOI: 10.2169/internalmedicine. 47.0519
49. Kobayashi Y., Takahashi T., Sumi H. et al. A case of dysferlinopathy asymptomatic for 10 years after an episode of transient muscle weakness. Clin Neurol 2012;52:495-8. DOI: 10.5692/ clinicalneurol.52.495
50. Xi J., Blandin G., Lu J. et al. Clinical heterogeneity and a high proportion of novel mutations in a Chinese cohort of patients with dysferlinopathy. Neurol India 2014;62:635-9. DOI: 10.4103/00283886.149386
51. Aasen T., Achdjian H., Usta Y., Nanda R. Dysferlin-deficient muscular dystrophy identified through laboratory testing for elevated aminotransferases. ACG Case Rep J 2016;3:127-9. DOI: 10.14309/crj.2016.22
52. Kulkantrakorn K., Sangruchi T. Discordant manifestation
in brothers with Miyoshi myopathy. J Neurol Sci 2017;373:86, 87. DOI: 10.1016/j.jns.2016.12.032
53. Cho H.J., Sung D.H., Kim E.J. et al. Clinical and genetic analysis of Korean patients with Miyoshi myopathy: identification of three novel mutations in the DYSF gene. J Korean Med Sci 2006;21: 724-7. DOI: 10.3346/jkms.2006.21.4.724
54. Selva-O'Callaghan A., Labrador-Horrillo M., Gallardo E. et al. Muscle inflammation, autoimmune Addison's disease and sarcoidosis in a patient with dysferlin deficiency. Neuromusc Disord 2006;16:208, 209. DOI: 10.1016/j.nmd.2006.01.005
55. Rider L.G., Ruperto N., Pistorio A. et al. 2016 ACR-EULAR adult dermatomyositis and polymyositis and juvenile dermatomyositis response criteria-methodological aspects. Rheumatology 2017;56:1884-93. DOI: 10.1093/rheumatology/kex226
56. Sasaki H., Kohsaka H. Current diagnosis and treatment of polymyositis and dermatomyositis. Modern Rheumatol 2018;28:913-21. DOI: 10.1080/14397595.2018.1467257
57. Mantegazza R., Bernasconi P., Confalonieri P., Cornelio F. Inflammatory myopathies and systemic disorders: a review
of immunopathogenetic mechanisms and clinical features. J Neurol 1997;244:277-87. DOI: 10.1007/s004150050087
58. Findlay A.R., Goyal N.A., Mozafar T. An overview of polymyositis and dermatomyositis. Muscle Nerve 2015;51:638-56.
" DOI: 10.1002/mus.24566
59. Greenberg S.A. Inflammatory myopathies: evaluation and mana-2 gement. Semin Neurol 2008;28:241-9.
DOI: 10.1055/s-2008-1062267
60. Choi J.H., Park Y.E., Kim S.I. et al. Differential immunohistological features of inflammatory myopathies and dysferlinopathy. J Korean Med Sci 2009;24:1015-23.
DOI: 10.3346/jkms.2009.24.6.1015
61. Fanin M., Angelini C. Progress and challenges in diagnosis
of dysferlinopathy. Muscle Nerve 2016;54:821-35. DOI: 10.1002/ mus.25367
62. Kishi T., Warren-Hicks W., Bayat N. et al. Corticosteroid discontinuation, complete clinical response and remission
in juvenile dermatomyositis. Rheumatology 2021;60:2134-45. DOI: 10.1093/rheumatology/keaa371
63. Schnabel A., Hellmich B., Gross W.L. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Curr Rheumatol Rep 2005;7:99-105. DOI: 10.1007/s11926-005-0061-4
64. Brüss M., Homann J., Molderings G.J. Dysferlinopathy as an extrahepatic cause for the elevation of serum transaminases. Medizinische Klinik 2004;99:326-9. DOI: 10.1007/s00063-004-1046-1
65. Ukichi T., Yoshida K., Matsushima S. et al. MRI of skeletal muscles in patients with idiopathic inflammatory myopathies: characteristic findings and diagnostic performance
in dermatomyositis. RMD Open 2019;5:e000850. DOI: 10.1136/rmdopen-2018-000850
66. Jin S., Du J., Wang Z. et al. Heterogeneous characteristics of MRI changes of thigh muscles in patients with dysferlinopathy. Muscle Nerve 2016;54:1072-9. DOI: 10.1002/mus.25207
67. Kublnova K., Dejthevaporn R., Mann H. et al. The role of imaging in evaluating patients with idiopathic inflammatory myopathies. Clin Exp Rheumatol 2018;36(Suppl 114):74-81.
68. Bardakov S.N., Tsargush V.A., Carlier P.G. et al. Magnetic resonance imaging pattern variability in dysferlinopathy. Acta Myol 2021;40:158-71. DOI: 10.36185/2532-1900-059
69. Prayson R.A. Diagnostic yield associated with multiple simultaneous skeletal muscle biopsies. Am J Clin Pathol 2006;126:843-8. DOI: 10.1309/78b3m0tgjyt4ruum
70. Rosales X.Q., Gastier-Foster J.M., Lewis S. et al. Novel diagnostic features of dysferlinopathies. Muscle Nerve 2010;42:14-21. DOI: 10.1002/mus.21650
71. Yoshida K. Morphological study of muscle fibers stained red by modified Gomori trichrome staining with special reference
to smooth red fibers. Hokkaido J Med Sci 1997;72:163-80.
72. De Girolami U., Nachmanoff D., Specht L. Diseases of skeletal muscle. Neuropathology 1997:717-63.
73. Confalonieri P., Oliva L., Andreetta F. et al. Muscle inflammation and MHC class I up-regulation in muscular dystrophy with lack of dysferlin: an immunopathological study.
J Neuroimmunol 2003;142:130-6. DOI: 10.1016/s0165-5728(03)00255-8
74. Yin X., Wang Q., Chen T. et al. CD4+ cells, macrophages, MHC-I and C5b-9 involve the pathogenesis of dysferlinopathy. Intern J Clin Experiment Pathol 2015;8:3069-75.
75. Gherardi R.K. Pathogenic aspects of dermatomyositis, polymyositis and overlap myositis. La Presse Médicale 2011;40(4):e209-e218. DOI: 10.1016/j.lpm.2010.12.013
76. Van der Pas J., Hengstman G.J., ter Laak H.J. et al. Diagnostic value of MHC class I staining in idiopathic inflammatory myopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2004;75:136-9.
77. Selcen D., Stilling G., Engel A.G. The earliest pathologic alterations in dysferlinopathy. Neurology 2001;56:1472-81. DOI: 10.1212/wnl.56.11.1472
78. Spuler S., Engel A.G. Unexpected sarcolemmal complement membrane attack complex deposits on nonnecrotic muscle fibers in muscular dystrophies. Neurology 1998;50:41-6.
DOI: 10.1212/wnl.50.1.41
79. Piccolo F., Moore S.A., Ford G.C., Campbell K.P. Intracellular accumulation and reduced sarcolemmal expression of dysferlin in limb - girdle muscular dystrophies. Ann Neurol 2000;48:902-12.
80. Lerario A., Cogiamanian F., Marchesi C. et al. Effects
of rituximab in two patients with dysferlin-deficient muscular dystrophy. BMC Musc Dis 2010;11:157. DOI: 10.1186/1471-2474-11-157
81. Cenacchi G., Fanin M., De Giorgi L.B., Angelini C. Ultrastructural changes in dysferlinopathy support defective membrane repair mechanism. J Clin Pathol 2005;58:190-5. DOI: 10.1136/jcp.2004.018978
82. Bansal D., Miyake K., Vogel S.S. et al. Defective membrane repair in dysferlin-deficient muscular dystrophy. Nature 2003;423:168-72. DOI: 10.1038/nature01573
83. Azzam A., Jiyad Z., O'Beirne J. Is methotrexate hepatotoxicity associated with cumulative dose? A systematic review
and meta-analysis. Austr J Dermatol 2021;62:130-40. DOI: 10.1111/ajd.13546
Вклад авторов
С.Н. Бардаков: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста статьи; А.Н. Хелковская-Сергеева: разработка дизайна исследования, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи;
С.С. Никитин: разработка дизайна исследования, анализ полученных данных, написание текста статьи; А.А. Емелин: получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста статьи; И.С. Лимаев: анализ полученных данных, написание текста статьи;
А.Ф. Муртазина, В.А. Царгуш: получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста статьи;
A.А. Исаев: обзор публикаций по теме статьи;
B.С. Каймонов: получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи; Р.В. Деев, М.В. Гусева, Я.В. Сафронова: получение данных для анализа.
Authors' contributions
S.N. Bardakov: development of study design, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, writing the article;
A.N. Khelkovskaya-Sergeeva: development of the study design, analysis of the obtained data, review of publications on the topic of the article, writing the article;
S.S. Nikitin: development of study design, analysis of the obtained data, writing the article; A.A. Emelin: obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, writing the article; I.S. Limaev: analysis of the obtained data, writing the article;
A.F. Murtazina, V.A. Tsargush: obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, writing the article; A.A. Isaev: review of publications on the topic of the article;
V.S. Kaimonov: obtaining data for analysis, review of publications on the topic of the article; R.V. Deev, M.V. Guseva, Ya.V. Safronova: obtaining data for analysis.
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Клинический разбор | Clinical case Neuromuscular DISEASES
ORCID авторов / ORCID of authors
С.Н. Бардаков / S.N. Bardakov: https://orcid.org/0000-0002-3804-6245 А.М. Емелин / A.M. Emelin: https://orcid.org/0000-0003-4109-0105 С.С. Никитин / S.S. Nikitin: https://orcid.org/0000-0003-3024-4121
А.Н. Хелковская-Сергеева / A.N. Khelkovskaya-Sergeeva: https://orcid.org/0000-0002-4804-3689
A.Ф. Муртазина / A.F. Murtazina: https://orcid.org/0000-0001-7023-7378
B.А. Царгуш / V.A. Tsargush: https://orcid.org/0000-0002-5459-986X Р.В. Деев / R.V. Deev: https://orcid.org/0000-0001-8389-3841
А.А. Исаев / A.A. Isaev: https://orcid.org/0000-0001-5848-5117
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Минобрнауки России (соглашение № 075-15-2021-1346). Funding. The funding for this study was provided by the Ministry of Science and Higher Education of Russia (agreement No. 075-15-2021-1346).
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Пациентка подписала информированное согласие на проведение исследований и публикацию своих данных.
Compliance with patient rights and principles of bioethics. The patient signed an informed consent to conduct the studies and publish her data.
Статья поступила: 09.10.2022. Принята к публикации: 07.11.2022. Article submitted: 09.10.2022. Accepted for publication: 07.11.2022.
