CC BY
6
Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2023. Т. 23, вып. 3. С. 299-307 Izvestiya of Saratov University. Chemistry. Biology. Ecology, 2023, vol. 23, iss. 3, pp. 299-307
https://ichbe.sgu.ru https://doi.org/10.18500/1816-9775-2023-23-3-299-307, EDN: UTDGYI
Научная статья УДК 547.875
Превращения замещенных цианоиминооктагидрохиназолинов в условиях окисления
Д. А. Пузанов и, А. Е. Скляр, М. В. Коненкова, А. П. Кривенько
Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, Россия, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83
Пузанов Даниил Александрович, магистрант кафедры органической и биоорганической химии Института химии, daniilpuzanov27@ gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-34017970
Скляр Анна Евгеньевна, аспирант кафедры органической и биоорганической химии Института химии, [email protected], https://orcid.org/0000-0001-7272-4575
Коненкова Марина Вячеславовна, студент кафедры органической и биоорганической химии Института химии, [email protected] Кривенько Адель Павловна, доктор химических наук, профессор, профессор кафедры органической и биоорганической химии Института химии, [email protected], https://orcid.org/0000-0003-3277-4556
Аннотация. Замещенные хиназолины различной степени насыщенности и функционализации обладают широким спектром биологической активности, в частности, противораковой активностью, что предопределяет значимость получения новых представителей этого типа соединений и изучение их практически полезных свойств. В литературе описано мало способов получения 2-цианоиминохина-золинов, в то время как их свойства и реакции окисления не изучены вовсе. Была проанализирована устойчивость таутомерных форм 2-цианоиминохиназолинов, определена истинная энергия активации их образования с использованием квантово-химических расчетов, изучено их превращение под действием сильных окислителей (CrO3/AcOH, NaNO2/AcOH). При окислении протекает избирательная ароматизация азогетероцикла и гидролиз -CN-группы с образованием 2-аминокарбамоилхиназолина. Увеличение температуры с 120 до 160° С (при использовании CrO3) привело к формированию 2-нитрозохиназолина. Строение новых полученных нами веществ установлено спектральными методами (ИК-, ЯМР 1H, 13C, HSQC, NOESY), предложена схема их образования. Ключевые слова: цианоиминохиназолины, окисление, 2-аминокарбамоилхиназолин, 2-нитрозохиназолин, таутомерные формы, энергия активации, спектры, квантово-химический расчет
Для цитирования: Пузанов Д. А., Скляр А. Е., Коненкова М. В., Кривенько А. П. Превращения замещенных цианоиминооктагидрохиназолинов в условиях окисления // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2023. Т. 23, вып. 3. С. 299-307. https://doi.org/10.18500/1816-9775-2023-23-3-299-307, EDN: UTDGYI Статья опубликована на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC-BY 4.0)
Article
Transformations of substituted cyanoiminooctahydroquinazolines under oxidation conditions D. A. Puzanov x, A. E. Sklyar, M. V. Konenkova, A. P. Krivenko
Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov 410012, Russia
Daniil A. Puzanov, [email protected], https://orcid.org/0000-0003-3401-7970 Anna E. Sklyar, [email protected], https://orcid.org/0000-0001-7272-4575 Marina V. Konenkova, [email protected]
Adel P. Krivenko, [email protected], https://orcid.org/0000-0003-3277-4556
Abstract. Substituted quinazolines of various degrees of saturation and functionalization possess a wide spectrum of biological activity, in particular, anticancer activity, which predetermines the importance of obtaining new representatives of this type of compounds and studying their practically useful properties. Methods for the preparation of 2-cyanoiminoquinazolines are poorly described in the literature, while their properties and oxidation reactions have not been studied at all. We have analyzed the stability of tautomeric forms of 2-cyanoiminoquinazolines, determined the activation energy of their formation using quantum-chemical calculations, studied their transformation under the action of strong oxidants (CrO3/AcOH, NaNO2/AcOH). Selective aromatization of the azoheterocycle and hydrolysis of the -CN-group to form 2-aminocarbamoylquina-
zoline occurred during oxidation. An increase in temperature from 120 to 160° C (using CrO3) resulted in the formation of 2-nitrosoquinazo-line. The structure of our new obtained substances was established by spectral methods (IR, 1H, 13C NMR, HSQC, NOESY), a scheme of their formation has been proposed.
Keywords: cyanoiminoquinazolines, oxidation, 2-aminocarbamoylquinazoline, 2-nitrozoquinazoline, tautomeric forms, activation energy, spectra, quantum chemical calculation
For citation: Puzanov D. A., Sklyar A. E., Konenkova M. V., Krivenko A. P. Transformations of substituted cyanoiminooctahydroquinazolines under oxidation conditions. Izvestiya of Saratov University. Chemistry. Biology. Ecology, 2023, vol. 23, iss. 3, pp. 299-307 (in Russian). https:// doi.org/10.18500/1816-9775-2023-23-3-299-307, EDN: UTDGYI
This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution 4.0 International License (CC-BY 4.0)
Введение
2-Цианоиминохиназолины являются структурными аналогами природных алкалоидов, используемых ранее в Китае для лечения рака органов пищеварительного тракта [1], а также синтетических веществ, имеющих схожие фармакофорные фрагменты, проявляющих широкий спектр противоопухолевой активности, в частности против рака молочной железы и легких [2-5].
Превращения 2-цианоиминооктахиназоли-нов в условиях окисления не были изучены, а единственный пример окисления родственно-построенных 2-цианоимино-1,3-Н-дигидропиримидинов [6, 7] основан на действии MnÜ2 в нейтральной среде (E0 = -0.050 V). Реакция приводит к ароматизации дигидропи-римидинового цикла с трансформацией циа-ноиминогруппы, приводящей к образованию 2-аминокарбамоил пиримидина (при 80° С) и 2-аминопиримидина (при 144° С).
Нами впервые осуществлено окисление 2-цианоиминохиназолинов под действием более сильных окислителей (СгОз/AcÜH, NaNÜ2/AcÜH), что привело к образованию 2-аминокарбамоил- или 2-нитрозохиназолинов, строение которых установлено спектральными методами.
С помощью квантово-химических расчетных методов установлена наиболее стабильная таутомерная форма цианоиминохиназолинов, предложена энергетическая диаграмма их образования и определена вероятная биологическая активность субстратов и продуктов окисления при использовании предикт программы PASS.
Материалы и методы
Элементный анализ выполнен на CHNS-анализаторе Elementar Vario Micro cube (Elemen-tarAnalysensystem GmbH, Германия). Спектры ЯМР 1Н (400 МГц) и 13С (100 МГц) регистрировались на спектрометре Varian 400 (Varian, США) внутренний стандарт - ТМС. Контроль за
ходом реакций осуществлялся методом ТСХ на пластинках Alugram® Sul G UV254 (Marcherey-Nagel GmbH & Co. KG, Германия), элюент гек-сан-этилацетат-хлороформ (5:1:1).
ИК-спектры сняты на ИК-фурье-спектро-метре ФСМ-1201 в таблетках KBr.
Квантово-химический расчет проводился на основе программного пакета GAMESS Firefly на базисе 6-31G** [DFT/B3LYP].
8-бензилиден-4-фенил-2-аминокарба-моил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (8)
Метод А: 0.51 г (1,5 ммоль) 8-бензилиден-4-фенил-2-цианоимино-1,2,3,4,5,6,7,8- окта-гидрохиназолина (1), 0.15 г (0.75 ммоль) хромового ангидрида, 7 мл AcOH glac смешивают и кипятят при 120 °С 1.5 ч. Окончание реакции фиксируется по окрашиванию раствора в зелёный цвет (выделение &2O3). При добавлении к образующейся массе 25 мл воды, выпадает осадок, который промывают водой до нейтральной реакции и сушат на воздухе.
Выход 0.21 г (63%). Кристаллы желтого цвета, Тпл 114-116 °C. Rf (5:1:1) 0.67.
ЯМр ^ ^ м.д.: 1.78-2.10 К 2Н6, СНалицикд)' 1.87-2.84 (m, 2Н7, CHMmpnüI), 2.93-3.00 (m, 2Н5,
CH
-алицикл)- 5.40 (5, 2Н, Ж2), 8.03 (5, Ш, СНолефин), 7.32-7.60 (т, 10Н, СНАг), 9.12 (б, 1Н, ]МН).
Найдено, %: С 73,87; Н 5.09; N 15.61. С22Н20]40. Вычислено, %: С 74.14; Н 5.66; N 15.72.
Метод Б: 0.10 г (0,29 ммоль) 8-бензилиден-4-фенил-2-цианоимино-1,2,3,4,5,6,7,8- окта-гидрохиназолин (1), 0.80 г (1.16 ммоль) нитрита натрия, 3.5 мл АсОН glac. смешивают и выдерживают при постоянном перемешивании и температуре 20° С 24 ч. Контроль реакции осуществляют по окончанию выделения бурого газа ]02. При добавлении к образующейся массе 25 мл воды выпадает осадок, который промывают водой до нейтральной реакции и сушат на воздухе.
Выход 0.27 г (75 %). Кристаллы желтого цвета, Тпл. 114-116 °С. Я! (5:1:1) 0.67.
8-(4-метоксифенилметилиден)-4-(4-метоксифенил)-2-нитрозо-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин (9)
Получен аналогично методу А при 160 °С.
Выход 0.27 г (90%). Кристаллы жёлтого цвета, Тпл 149-150 °С. Я! (5:1:1) 0.80.
ЯМР ХН, 5, м.д.: 1.20-1.25 (m, 2Н6, CH
1.77-1.84 (m, 2Н7, CH
алицикл-
^алицикл) 6.95 fc 1Н, CH
алицикл
), 2.91-2.93 (m, 2Н5, ), 7.26-7.76 (m,
олефин
8Н, CHAr).
ЯМР 13С, 5, м.д.: 22.03 (С7), 25.37 (С6), 28.53 (С5), 55.33 (С4), 113.88 (С2), 128.73 (=С-Н),
132.25-136.54 (Аг).
Найдено, %: С 70.98; Н 5.84; N 11.02. С2зН21^03. Вычислено, %: С 71.30; Н 5.46; N 10.85.
Результаты и их обсуждение
Ранее нами осуществлен синтез 2-цианои-минооктогидрохиназо-линов 1-7 при взаимодействии цианогуанидина и диенонов циклоге-ксанового ряда в условиях основного катализа (рис. 1) [8]:
R,R'= Ph (1), 4-СН30-С6Н4 (2), 3,4-СН30-С6Н3 (3), 2-furil (4), R= Ph, R'= 4-CH30-C6H4 (5a), R= 4-CH30-C6H4, R — Ph (5b), R" 4-CH30-C6H4, R'- 2-furil (6a), R" 2-furil, 4-CH30-C6H4 (6b), R" 4-Cl-C6H4, R'- 5-
Рис. 1. Схема образования 2-цианоиминооктогидрохиназолинов (1-7) Fig. 1. Scheme of formation of 2-cyanoiminooctohydroquinazolines (1-7)
Существование полученных соединений (рис. 2), аналогично родственно-построенным 1-7 возможно в 4-таутомерных формах А-0 2-цианоиминодигидропиримидинам [9, 10]:
5 4а
5а
HN. 1
Y
2а
NH 3
Ph.
\
,Ph Ph.
\
'CN
.Ph
Y
\
Рис. 2. Таутомерные формы A-D 8-бензалиден-4-фенил-2-цианоиминохиназолина (1) Fig. 2. Tautomeric forms A-D 8-benzalidene-4-phenyl-2-cyanoiminoquinazoline (1)
Рассчитанные нами (6-3Ю**/Б3ЬУР) потенциальные относительные энергии: Еотн = = 0.000 ккал/моль для формы (А), 20.707 ккал/моль для формы (В), 23.845 ккал/моль для формы (С), 7.530 ккал/моль для формы (Б) указы-
вают на наибольшую стабильность тауто-мера А, возможно, из-за кросс-сопряжения в гетероциклическом фрагменте и наиболее равномерной делокализации электронной плотности.
Строение таутомера А подтверждено корреляциями H3/H4 и H1/H3 протонов в NOESY-спектре (рис. 3):
8,63/9,17 Н3/!!1 8,63/4,89 Н3/Н4
Рис. 3. Корреляции H3/H4 и H1/H3 протонов в NOESY-спектре 8-бензалиден-4-фенил-
2-цианоиминохиназолина (1) Fig. 3. Correlations of H3/H4 and H1/H3 protons in the NOESY-spectrum of 8-benzalidene-4-phenyl-2-cyanoiminoquinazoline (1)
Вероятная схема образования (рис. 4) 2-цианоиминохиназолинов, включающая первоначальную конденсацию Михаэля, последующую ]-циклизацию с формированием активированного комплекса С, была проанализирована с использованием метода линейного синхронного транзита (ТБ) с целью определения истинной энергии активации (рис. 5).
В соответствии с расчетными данными, в ходе реакции образуются два активированных комплекса А и С с энергиями образования -566.75 и 562.23 кДж/моль соответственно, а соединение В - переходное состояние. Изменение энтальпии реакции ДН = 171,97 кДж/моль свидетельствует об эндотермичности процесса.
2-Цианоиминохиназолины 1, 2 были введены в реакцию окисления с использованием различных реагентов (Сг03/Ас0Н^1ас, ]а]02/Ас0Н^1ас) (рис. 6), которые ранее хорошо зарекомендовали себя в реакциях родственно-построенных азолцикланохиназо-линов [11].
n
/
nc
nh,
nh,
+oh
n
-h,o
/
nc
nh
nh,
Рис. 4. Предположительный механизм образования 2-цианоиминохиназолинов на примере 8-бензалиден-4-фенил-
2-цианоиминохиназолина (1) Fig. 4. Probable mechanism of formation of 2-cyanoiminoquinazolines by the example of 8-benzalidene-4-phenyl-2-cya-
noiminoquinazoline (1)
0 1 2 3 4 5 6
Координата реакции / Coordinate reactions
Рис. 5. Энергетический профиль реакции образования 2-цианоиминооктагидрохиназолинов на примере
8-бензалиден-4-фенил-2-цианоиминохиназолина (1) Fig. 5. Energy profile of the reaction of the formation of 2-cyanoimino-octahydroquinazolines by the example of 8-benzalidene-4-phenyl-2-cyanoiminoquinazoline (1)
r
cn
1, 2
R=Ph (1 )
R=C6H4-OMe4 (2 )
r
nh2
8
n
n
no
9
i: CrO3/AcOHglac. 120°C, 1,5 h; Yield 63 % ii: NaNO2/AcOHglac. 20°C, 24 h; Yield 75 % iii: CrO3/AcOHglac. 160°C, 1,5 h; Yield 90 %
Рис. 6. Схема образования 8-бензалиден-4-фенил-2-аминокарбамоилхиназолина (8) и 8-(4-метокси-
фенил)метилиден-4-(4-метоксифенил)-2-нитрозохиназолина (9) Fig. 6. Scheme of formation of 8-benzalidene-4-phenyl-2-aminocarbamoylquinazoline (8) and 8-(4-methoxy-phenyl)methylidene-4-(4-methoxyphenyl)-2-nitrosoquinazoline (9)
r
r
R
R
При применении Сг03/СН3С00Н (120 оС) чтительно из-за мягких условий реакции и
и NaN02/CHзC00H (20 оС) был получен 2-ами- более высокого выхода продукта 8. Повышение
нокарбамоилхиназолин 8. Использование температуры с 120 до 160 °С в случае сильно-
№Ш2/Ас0Н§1ас. (Е0 = 1.004 V) более предпо- го окислителя Сг03/Ас0Н§1ас. (Е0 = 1.333 V)
приводит к более глубокой трансформации замещающей группы с формированием 2-нит-розотетрагидрохиназолина 9 с высоким выходом 90%.
На рис. 7 приведены ИК-спектры исходного 8-бензилиден-4-фенил-2-цианоимино-хиназолина 1 (зеленая полоса) и продукта его окисления 8-бензилиден-4-фенил-2-амино-карбамоилхиназолина 8 (красная полоса), которые указывают на наличие в последнем
полос валентных колебаний амид I (1696 см-1), амид II (1557 см-1), свободной (3397 см-1) и связанной (3203 см-1) первичной ]Н2-группы, при исчезновении полосы валентных колебаний -С] (2174 см-1) и сохранении СН2 (3063-2819 см-1).
Уменьшение частоты и уширение полосы ]Н2-группы в соед.8 указывают на вероятное образование ВВС с эндоциклическим атомом азота.
2алиц
04
<и о
5
«
S £
о4
и
U
^
В
е &
1Я7си-[ди1Ш
Шш'И !1Ии (CN) МсиШ., 3244,3313 са Ш üjjl (Ж; II.........
Частота, см-1 / Frequency, cm-1
Рис. 7. ИК-спектр 8-бензилиден-4-фенил-2-цианоимино-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохиназолина (1) и 8-бензилиден-4-
фенил-2-аминокарбамоил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (8) (цвет онлайн) Fig. 7. IR spectrum of 8-benzylidene-4-phenyl-2-cyanoimino-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline (1) and 8-benzylidene-4-phenyl-2-aminocarbamoyl-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline (8) (color online)
В ЯМР 1Н спектре (рис. 8) соединения 8 отмечены синглеты протонов ]Н (с. 9.12 м.д.) и ]Н2 (с. 5.40 м.д.) при сохранении мультиплетов протонов алицикла (м., 1.78-3.00 м.д.), что является подтверждением селективной ароматизации дигидропиримидинового цикла.
В HSQC-спектре отсутствуют корреляции синглетов протонов при 9.12 и 5.40 м.д. с атомами углерода, что указывает на их связь с гетероатомом.
В ИК-спектре 8-(4-метоксибензилиден)-4-(4-метоксифенил)-2-нитрозохиназолина (9) отмечены полосы валентных колебаний связи N=0 (1507 см-1), С=] (1657 см-1), Саг=Саг (15571567 см-1), С = С (1595 см-1).
" аг аг пиримидин )■
Вероятная схема окисления цианоими-нохиназолинов на примере соединения 1 (рис. 9) включает действие окислителя на наиболее окисленный атом С4 дигидропиримидиново-го цикла и предполагает ионный механизм (при
13 12
V_
I, отн. / I, rel.
10 9876543210
f1 (м.д.) / in (ppm)
Рис. 8. ЯМР 1Н-спектр 8-бензилиден-2-аминокарбамоил-4-фенил-5,6,7,8-
тетрагидрохиназолина (8) Fig. 8. 1H NMR spectrum of 8-benzylidene-2-aminocarbamoyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahy-
droquinazoline (8)
NaNO, + CH,COOH —► CH,COONa + HN02
Рис. 9. Предположительный механизм окисления 2-цианоиминохиназолинов на примере 8-бензалиден-
4-фенил-2-цианоиминохиназолина (1) Fig. 9. Presumptive mechanism of oxidation of 2-cyanoiminoquinazolines by the example of 8-benzalidene-
4-phenyl-2-cyanoiminoquinazoline (1)
-50C
-35C
-30C
15C
применении CrO3) и радикальный механизм (при применении NaNO2).
Обобщая литературные и полученные нами данные, можно заключить, что варьирование природы окислителя и температурного режима может целенаправленно привести к трансформации 2-цианоиминодигидропиримидина в соответствующие 2-аминокарбамоил-, 2-амино- или 2-нитрозопиримидины (хиназолины).
На базе программного пакета PASS установлено, что полученные нами 2-цианоиминохи-назолины 1-7 имеют умеренную вероятность к проявлению противораковой активности за счет наличия в своем составе цианоиминодигидро-пиримидинового фармакофорного фрагмента. Модификация их структуры (соединения 8 и 9) приводит к потере противоракового потенциала.
Список литературы
1. Li S.-G., Wang K.-B., Gong C, Bao Y, Qin N.-B. Cytotoxic quinazoline alkaloids from the seeds of Peganum harmala // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2018. Vol. 28, № 2. P. 103-106. https://doi.org/10.1016/j. bmcl.2017.12.003
2. Olesen U. H, Christensen M. K, Björkling F., Jäättelä M., Jensen P. B., Sehested M., Nielsen S. J. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008. Vol. 367, № 4. P. 799-804. https://doi.org/ 10.1016/j. bbrc.2008.01.019
3. Chern J.-H., Shia K.-S., Chang C.-M., Lee C.-C., Lee Y.-C., Tai C.-L., Tseng H.-Y. Synthesis and in vitro cytotoxicity of 5-substituted 2-cyanoimino-4-imid-azodinone and 2-cyanoimino-4-pyrimidinone derivatives // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2004. Vol. 14, № 5. P. 1169-1172. https://doi. org/10.1016/j.bmcl.2003.12.073
4. Amr A., Elsayed E., Al-Omar M., Badr Eldin H., Nossier E., Abdallah M. Design, Synthesis, Anticancer Evaluation and Molecular Modeling of Novel Estrogen Derivatives // Molecules. 2019. Vol. 24, № 3. P. 416. https://doi.org/10.3390/molecules24030416
5. Swaminathan Sivagami , Rengarajan Kavitha, Sa-sikurba Satanathan, Jegathalaprathaban Rajesh. Multicomponent one-pot synthesis, characterization and antimicrobial screening of 2 cyanoimino-6-aryl-4-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3,4-dihydro-1H-pyri-midines // Process Biochemistry. 2022. Vol. 123. P. 63-69. https://doi.org/10.1016/j.procbio.2022.10.032
6. Solovyev P. A., Shutalev A. D. Synthesis and oxidative aromatization of 5-acetyl-2-cyanoimino-6-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine with manganese dioxide // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2009. Vol. 45, iss. 7. P. 809-814. https://doi.org/10.1007/ s10593-009-0357-9
7. Moustafa A. H., Shestakov A. S., Shikhaliev Kh. S. One-pot synthesis of 4aryl-2-cyanoimino-3, 4-dihy-dro-1H-pyrimidines and their reactions // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2012. Vol. 48, № 4. P. 613-619. https://doi.org/10.1007/s10593-012-1034-y
8. Скляр А. Е., Пузанов Д. А. Синтез и строение 2-цианоиминогидрохиназолинов на основе N-циа-ногуанидина и карбонильных соединений // Ломоносов-2022: материалы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных. Секция «Химия». М. : Перо, 2022. С. 593.
9. Prakash N., Elamaran M., Ingarsal N. A new approach to the synthesis of cyanamide: 2-cyanoimino-4-aryl-6-(naphthalen-2-yl)-3, 4-dihydro1hpyrimidines and their antimicrobial screening // Chemical Science Transactions. 2015. Vol. 4 (4). P. 947-954.
10. Moustafa A. H., Shestakov A. S, Shikhaliev K. S. One-pot synthesis of 4-aryl-2-cyanoimino-3,4-dihydro-1H-pyri-midines and their reactions // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2012. Vol. 48, № 4. P. 613-619. https://doi. org/10.1007/s10593-012-1034-y
11. Матикенова А. А., Кривенько А. П. Превращения азолоцикланопиримидинов под действием окислителей // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2014. Т. 14, вып. 1. С. 29-32.
References
1. Li S.-G., Wang K.-B., Gong C., Bao Y., Qin N.-B. Cytotoxic quinazoline alkaloids from the seeds of Peganum harmala. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 28, no. 2, pp. 103-106. https://doi. org/10.1016/j.bmcl.2017.12.003
2. Olesen U. H., Christensen M. K., Björkling F., Jäättelä M., Jensen P. B., Sehested M., Nielsen S. J. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, vol. 367, no. 4, pp. 799-804. https://doi.org/ 10.1016/j. bbrc.2008.01.019
3. Chern J.-H., Shia K.-S., Chang C.-M., Lee C.-C., Lee Y.-C., Tai C.-L., Tseng H.-Y. Synthesis and in vitro cytotoxicity of 5-substituted 2-cyanoimino-4-imida-zodinone and 2-cyanoimino-4-pyrimidinone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, no. 5, pp. 1169-1172. https://doi.org/10.1016/j. bmcl.2003.12.073
4. Amr A., Elsayed E., Al-Omar M., Badr Eldin H., Nossier E., Abdallah M. Design, Synthesis, Anticancer Evaluation and Molecular Modeling of Novel Estrogen Derivatives. Molecules, 2019, vol. 24, no. 3, pp. 416. https://doi.org/10.3390/molecules24030416
5. Swaminathan Sivagami, Rengarajan Kavitha, Sasi-kurba Satanathan, Jegathalaprathaban Rajesh. Mul-ticomponent one-pot synthesis, characterization and antimicrobial screening of 2 cyanoimino-6-aryl-4-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimidines.
Process Biochemistry, 2022, vol. 123, pp. 63-69. https://doi.Org/10.1016/j.procbio.2022.10.032
6. Solovyev P. A., Shutalev A. D. Synthesis and oxidative aromatization of 5-acetyl-2-cyanoimino-6-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine with manganese dioxide. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2009, vol. 45, no. 7, pp. 809-814. https://doi.org/10.1007/ s10593-009-0357-9
7. Moustafa A. H., Shestakov A. S., Shikhaliev Kh. S. One-pot synthesis of 4aryl-2-cyanoimino-3, 4-dihy-dro-1H-pyrimidines and their reactions. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2012, vol. 48, no. 4, pp. 613-619. https://doi.org/10.1007/s10593-012-1034-y
8. Sklyar A. E., Puzanov D. A. Synthesis and structure of 2-cyanoiminohydroquinazolines based on N-cyano-guanidine and carbonyl compounds. Lomonosov-2022: Proceedings of the International Scientific Conference
of Students, Graduate Students and Young Scientists. Section "Chemistry". Moscow, Pero, 2022. 593 p. (in Russian).
9. Prakash N., Elamaran M., Ingarsal N. A New Approach to the Synthesis of Cyanamide: 2-Cyanoimino-4-aryl-6-(naphthalen-2-yl)-3, 4-dihydro1Hpyrimidines and their antimicrobial screening. Chemical Science Transactions, 2015, vol. 4 (4), pp. 947-954.
10. Moustafa A. H., Shestakov A. S., Shikhaliev K. S. One-pot synthesis of 4-aryl-2-cyanoimino-3,4-dihy-dro-1H-pyrimidines and their reactions. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2012, vol. 48, no. 4, pp. 613-619. https://doi.org/10.1007/s10593-012-1034-y
11. Matikenova A. A., Krivenko A. P. Transformations of azolocyclanopyrimidines under the action of oxidants. Izvestiya of Saratov University. Chemistry. Biology. Ecology, 2014, vol. 14, iss. 1, pp. 29-32 (in Russian).
Поступила в редакцию 19.05.2023; одобрена после рецензирования 23.05.2023; принята к публикации 31.05.2023 The article was submitted 19.05.2023; approved after reviewing 23.05.2023; accepted for publication 31.05.2023
