CC BY
50
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК 615.22:616.12-005.4-06
ПРЕВЕНТИВНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕВОСИМЕНДАНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ВЫСОКИМ ОПЕРАЦИОННЫМ РИСКОМ
М.В. Федорова1, П.Н. Кордатов1, Е.Б. Петрова2,
1ГБУЗ НО «Специализированная кардиохирургическая клиническая больница», г. Н. Новгород, 2ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Федорова Марина Вадимовна - e-maií: marinafedorova527@yandex.ru
Целью исследования явилась оценка эффективности превентивного назначения левосимендана у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с фракцией выброса левого желудочка менее 40% при операциях с искусственным кровообращением. В исследование вошли 50 больных ИБС. Возраст пациентов составлял от 48 до 63 лет. количество мужчин составило 45 человек, женщин - 5. Пациенты были разделены на две группы: 1-я группа - 20 больных, которым проводилась инфузия левосимендана за 2-3 дня до операции, 2-я группа (контроль) -30 пациентов, которые получали стандартную терапию. Проводили ЭхоКГ исследование больных до и после операции, оценивали тяжесть состояния и прогноз больных во время нахождения в ОРИТ по шкале Apache 2. Всем пациентам выполнено коронарное шунтирование со средним количеством дистальных анастомозов 2,2±0,4. Выявлено меньшее время нахождения в ОРИТ, меньший риск неврологических осложнений и расчетный риск смерти на 2-е и 3-и сутки нахождения в ОРИТ у пациентов 1-й группы. Послеоперационный койко-день в 1-й группе пациентов был достоверно короче, а летальных исходов не было. ЭхоКГ исследование показало отсутствие изменений размеров предсердий и линейных размеров левого желудочка. Выявлено достоверное снижение КДО и КСО ЛЖ в послеоперационном периоде в обеих группах. Увеличение ФВ ЛЖ зарегистрировано у всех пациентов. В исследуемой группе пациентов наблюдалось возрастание ФВ ЛЖ до 52%. Индекс сферичности ЛЖ: увеличение данного показателя по сравнению с исходным в группе контроля и отсутствие его роста в 1-й группе пациентов. Левосимендан является эффективным препаратом для подготовки к операции больных ИБС с тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ. Препарат позволяет улучшить сократительную способность
Ключевые слова: предоперационная подготовка, левосимендан, больные с ИБС, низкая фракция выброса.
Goal of the research is evaluation of efficiency of preventive appointment of levosimendan in the case of patients with IHD (Ischemic Heart Disease) with left ventricular ejection fraction less than 40% when surgeries are carried out with artificial blood circulation. The research included 50 patients having IHD. Age of the patients comprised from 48 to 63 years. There were 45 men, 5 women. Patients were divided into 2 groups: 1 group - 20 patients who underwent infusion of levosimendan in 2-3 days prior to the surgery, 2 group (control) - 30 patients who received standard treatment. Echocardiographic study of the patients was carried out before and after the surgery evaluating severity of condition and forecast of the patients' condition during stay in RICD (Resuscitation and Intensive Care Department) in accordance with Apache 2 scale. Coronary artery bypass surgery was carried out in the case of all patients with average number of distal anastomoses comprising 2,2±0,4. Less time of stay in RICD, less risk of neurological complications and estimated risk of death on the 2nd and 3rd day of stay in RICS was discovered in the case of 1st group patients. Post-surgical patient day in the 1st group of patients was significantly shorter and there were no death cases. Echocardiographic study showed lack of change in size of atrium and linear sizes of left ventricle. Significant reduction of end diastolic volume and end systolic volume of the left ventricle was discovered in post-surgical period in both groups. Increase of ejection fraction of left ventricle was discovered in the case of all patients. The studied group of patients showed up to 52% increase of ejection fraction of left ventricle. Sphericity index of the left ventricle: increase of this index in comparison with the reference one in a control group and lack of its increase in the 1st group of patients. Levosimendan is an efficient medicine for preparation to surgery of patients with IHD having severe systolic dysfunction of left ventricle. The medicine allows to increase contractive ability of myocardium and reduce the number of post-surgical complications.
Key words: pre-surgical preparation, levosimendan, patients having IHD,
low ejection fraction.
Al
SSM
Актуальность
Уровень развития современной кардиохирургии позволил значительно расширить показания к оперативному лечению прежде неоперабельных больных, в первую очередь пациентов с дисфункцией левого желудочка. Однако, несмотря на достигнутые успехи, операции на открытом сердце у пациентов с исходно низкой сократительной функцией миокарда сопровождаются более высокой частотой послеоперационных осложнений (20-30%) и госпитальной летальностью [1].
Поскольку миокардиальная ишемия и последующая реперфузия могут привести к развитию острой сердечной недостаточности, особое внимание должно быть уделено предупреждению развития данного осложнения. Кардиопротективные стратегии должны использоваться до возникновения периода ишемии, во время данного периода, а также в реперфузионный период [2].
Представитель нового класса препаратов - сенситизато-ров кальция - левосимендан (Симдакс, Орион Корпорейшн, Финляндия) может улучшить результаты хирургического лечения пациентов с низкими резервами миокарда и тем самым снизить операционный риск. В начале систолы левосимендан избирательно связывается с сердечным тропони-ном С, который насыщен кальцием, что приводит к стабилизации конформации этого белка, запускающего сокращение миофибрилл. В результате продлевается связь поперечных миозиновых мостиков с актином, что приводит к увеличению связей в единицу времени и усилению мышечного сокращения. Препарат активен как в нейтральной среде (рН 7,0), так и в кислой среде (рН 6,7), что является основой сохранения эффекта при ишемии [3-5]. Другой механизм действия препарата заключается в его способности открывать АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудистой стенки. Благодаря этому происходит расширение вен и артерий, включая коронарные, что является основой снижения пред- и постнагрузки, уменьшения давления в малом круге кровообращения [6, 7]. Действие левосимен-дана на АТФ-зависимые калиевые каналы в митохондриях кардиомиоцитов проявляется защитой сердца от повреждения в результате ишемии - реперфузии, уменьшая апоптоз и ремоделирование [6, 8-10].
Экспериментальные [8, 11, 12] и клинические исследования выявили достоверное увеличение сердечного выброса, снижение общего периферического сопротивления сосудов и давления в легочной артерии [13]. Кроме этого, было показано, что инотропный эффект препарата не связан с увеличением потребности миокарда в кислороде, что делает его особенно показанным для применения в хирургии открытого сердца [13-15]. Введение левосимендана перед операцией улучшало прогноз и выживаемость у пациентов, перенесших коронарное шунтирование [16, 17].
Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности превентивного назначения лево-симендана у пациентов ИБС с фракцией выброса левого желудочка <40%, при операциях с искусственным кровообращением.
Материал и методы
В исследование вошли 50 больных ИБС с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%, находив-
шихся на лечении в Нижегородской специализированной кардиохирургической больнице с 2005 по 2012 г. Возраст пациентов составил от 48 до 63 лет. Количесьво мужчин составило 45 человек, женщин - 5. Все пациенты разделены на две группы: 1-я группа (исследуемая) - 20 пациентов, которым проводилась инфузия левосимендана за 2-3 дня до операции, 2-я группа (контроль) - 30 больных, которые получали стандартную терапию до операции. Пациентам 1-й группы левосимендан вводили со скоростью 0,1 мкг/кг/мин, с нагрузочной дозой, время инфузии составило 24 часа.
Критериями включения в исследование являлись: возраст старше 18 лет; ФВ ЛЖ <40%; ишемическая этиология хронической сердечной недостаточности; наличие выраженной систолической дисфункции ЛЖ и необходимость выполнения операции в условиях ИК; высокий риск летального исхода в течение года и дальнейшего прогрессирования декомпенсации кровообращения.
Критериями исключения из исследования являлись: возраст до 18 лет; острая сердечная недостаточность на фоне острого инфаркта миокарда или острого миокардита; гиперчувствительность к левосимендану; механическая обструкция, препятствующая наполнению и/или выбросу крови из желудочков; декомпенсированный сахарный диабет; тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление <85 мм рт. ст.); тахикардия (ЧСС>100 уд./мин), трепетание - мерцание предсердий; гипокалиемия; онкологические заболевания.
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) больных до и после операции выполнялось на аппарате Acuson X 300. Проводилась оценка систолической функции левого желудочка в В-режиме с помощью модифицированного метода Симпсона (расчет конечно-диастолического, конечно-систолического объемов, ФВ ЛЖ) (рис. 1). Расчет размеров предсердий проводился из апикальной 4-камерной позиции (рис. 2), а размеры ЛЖ в диастолу (КДР) и систолу (КСР) расчитывались в В-режиме по методике Teichgolz. Анализ диастолической функции ЛЖ проводился при анализе соотношения скоростей пиков раннего (пик Е) и позднего (пик А) диастолических наполнений ЛЖ (рис. 3). Индекс сферичности расценивался как соотношение поперечного размера ЛЖ к длине ЛЖ в систолу и диастолу.
Для оценки тяжести состояния пациента и построения прогноза больных во время нахождения в ОРИТ использовалась шкала Apache 2 (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation), учитывалось 12 параметров, которые были пересчитаны в баллы. По набранному количеству баллов определялся предположительный процент летальности. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Электронная база данных исследования была создана с помощью СУБД Microsoft Office Excel 2007 с учетом требований, предъявляемым к современным реляционным базам данных. Статистическая обработка осуществлялась с помощью специализированного пакета прикладных программ SPSS 17.0. Математический анализ результатов проводился на основе задач исследования, исходя из принципа подбора
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Рис. 1.
Оценка систолической функции ЛЖ в В-режиме с помощью модифицированного метода Симпсона в апикальной 4-камерной позиции.
Рис. 2.
Оценка размеров предсердий в апикальной 4-камерной позиции.
простых, однозначно интерпретируемых аналитических методов. Критический порог статистической значимости определили на уровне р<0,05.
Результаты исследования
Обе группы пациентов с ИБС были сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующей патологии, перенесённым заболеваниям, состоянию на момент поступления, принимаемым препаратам, баллам и прогнозируемой летальности по шкале EuroSCORE.
Всем пациентам выполнено аортокоронарное и маммароко-ронарное шунтирование со средним количеством дистальных анастомозов 2,2±0,4. В 1-й группе 18 (90%) пациентам прямая реваскуляризация миокарда была дополнена хирургическим ремоделированием левого желудочка по методике V. Dor, у 28
таблица 1.
Клиническая характеристика больных обеих групп
Показатель Группа 1 (n=20) Группа 2 (n=30) р
Возраст, лет 53,5 (48,3; 60,5) 57,0 (49,0; 63,0) 0,416
Мужчины/женщины 8 1 1Л 3) 93,3% (28) / 6,7% (2) 0,377
ИБС 100% (20) 100% (30) 1,000
Стенокардия III -IV ф.к. 95% (19) / 5% (1) 93,3% (28) / 6,7% (2) 1,000
ПИКС 100% (20) 100% (30) 1,000
Аневризма ЛЖ 95% (19) 73,3% (22) 0,068
Тромбоз ЛЖ 50% (10) 23,3% (7) 0,071
Фибрилляция предсердий 10% (2) 13,3% (4) 1,000
Гипертоническая болезнь 75% (15) 80% (24) 0,736
Сахарный диабет 15% (3) 6,7% (2) 0,377
Атеросклероз ВСА (ОНМК в анамнезе) 5% (1) 0 0,400
EuroSCORE, баллы 3,0 (3,0; 5,5) 4,0 (3,0; 6,0) 0,277
EuroSCORE, прогнозируемая летальность, % 2,30 (2,27; 5,06) 3,67 (2,43; 6,96) 0,239
Курение 45% (9) 46,7% (14) 1,000
Принимаемые препараты:
Бета-блокаторы 90% (18) 93,3% (28) 1,000
Ингибиторы АПФ 90% (18) 73,3% (22) 0,279
Нитраты 85% (17) 66,7% (20) 0,197
Диуретики 30% (6) 40% (12) 0,556
Сахароснижающие препараты 5% (1) 6,7% (2) 1,000
Дигоксин 5% (1) 6,7% (2) 1,000
Статины 90% (18) 66,7% (20) 0,092
Антиаритмики 15% (3) 26,7% (8) 0,490
таблица 2.
Характеристика операционного периода
рис. 3.
Оценка диастолической функции ЛЖ по соотношению пиков раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ.
Показатель Группа 1 (n=20) Группа 2 (n=30) р
Длительность ИК, мин 85,0 (69,0; 111,0) 139,0 (93,0; 147,0) 0,001*
Длительность пережатия аорты, мин 65,0 (50,0; 83,0) 88,0 (66,0; 107,0) 0,003*
Резекция и пластика ПИАС 90% (18) 93,3% (28) 1,000
Использование ВАБК 0 33,3% (10) 0,023*
Длительность ИВЛ, часы 17,0 (8,0; 20,0) 24,0 (17,0; 67,0) 0,022*
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
Al
ЭдУД
(93,3%) больных в группе контроля также выполнялась рева-скуляризация миокарда с пластикой постинфарктной аневризмы по методике V. Dor. В 2 (10%) случаях в обеих группах хирургическое ремоделирование ЛЖ не выполнялось.
Основные характеристики операционного периода представлены в таблице 2.
Следует отметить, что в группе с использованием левоси-мендана длительность ИК, пережатия аорты и длительность
таблица 3.
Динамика состояния во время нахождения в ОРИТ
Показатель Группа 1 (n=20) Группа 2 (n=30) р
Время инфузии адреналина ( > 0,1 мкг/кг/мин), часы 8,0 (0; 21,0) 20,0 (0; 42,0) 0,104
Время инфузии допамина ( > 10 мкг/кг/мин), часы 34,0 (22,0; 38,0) 48,0 (41,0; 104,0) <0,001*
АрасИе II, перевод в ОРИТ (баллы) 20 (15,3; 22,8) 23 (19; 23) 0,125
АрасИе II, перевод в ОРИТ(расчетный риск смерти) 35,6 (21,6; 45,1) 46 (32,2; 46) 0,125
АрасИе II, 2-е сут в ОРИТ (баллы) 6 (4,3; 10,8) 13 (10; 16) 0,004*
АрасИе II, 2-е сут в ОРИТ (расчетный риск смерти) 6,7 (5,3; 12,5) 16,5 (11,3; 23,7) 0,004*
АрасИе II, 3-и сут в ОРИТ (баллы) 4 (2; 6,8) 8 (8; 14) <0,001*
АрасИе II, 3-и сут в ОРИТ (расчетный риск смерти) 5,1 (3,8; 7,4) 8,7 (8,7; 18,6) <0,001*
Доза лазикса, 1-е сут. 10,0 (0; 20,0) 20,0 (10,0; 50,0) 0,041*
Доза лазикса, 2-е сут. 5,0 (0; 40,0) 40,0 (20,0; 200,0) 0,002*
Креатинин крови, 2-е сут. 1,20 (1,00; 1,79) 1,22 (1,10; 1,50) 0,901
Креатинин крови, 3-е сут. 1,10 (1,00; 1,50) 1,40 (1,10; 1,60) 0,066
О. билирубин, 2 сут. 0,80 (0,70; 1,30) 1,31 (1,04; 1,76) 0,025*
О. билирубин, 3 сут. 0,62 (0,47; 0,77) 1,26 (0,95; 1,55) <0,001*
О. билирубин, 3 сут. 0,62 (0,47; 0,77) 1,26 (0,95; 1,55) <0,001*
искусственной вентилляции легких (ИВЛ) была достоверно ниже, а также не было необходимости использовать внутри-аортальную баллонную контрапульсацию (ВАБК).
Изменение состояния пациентов при нахождении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) представлены в таблице 3.
Наблюдение за пациентами в послеоперационном периоде показало меньшее время нахождения в ОРИТ пациентов
1-й группы. Кроме того, пациенты 1-й группы достоверно короче получали инфузию допамина и лазикса. Заметно меньший риск неврологических осложнений и расчетный риск смерти на 2-е и 3-и сутки нахождения в ОРИТ продемонстрировали пациенты 1-й группы. Общий билирубин на
2-е и 3-и сутки был достоверно ниже в 1-й группе. Послеоперационный койко-день в 1-й группе пациентов
был достоверно меньше, чем в контрольной группе. Летальных исходов в исследуемой группе не было (таблица 4).
таблица 4.
Послеоперационный койко-день и госпитальная летальность
Показатель Группа 1 (n=20) Группа 2 (n=30) р
Время нахождения в ОРИТ, часы 41 (40; 60) 68 (43; 116) 0,001*
П/операционный койко-день 16 (13,3; 19,8) 25 (19; 31) <0,001*
Госпитальная летальность 0 3,3% (1) 1,000
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
таблица 5.
Послеоперационные осложнения
Показатель Группа 1 (n=20) Группа 2 (n=30) р
ОИМ 5,0% (1) 6,7% (2) 1,000
ОДН 5,0% (1) 33,3% (10) 0,033*
Пароксизм фибрилляции предсердий 5,0% (1) 6,7% (2) 1,000
Диализ-зависимая ОПН (использование плазмафереза) 0 6,7% (2) 0,510
Медиастинит 0 6,7% (2) 0,510
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
таблица 6.
Динамика состояния во время нахождения в ОРИТ
Показатель Группа 1 (n=20) Группа 2 (n=30)
до лечения после лечения р до лечения после лечения р
ЛПкор (мм) 41 (37,3; 43,8) 39 (35; 43,8) 0,220 44,5 (39; 48) 43,5 (34; 51) 0,167
ЛПдлин (мм) 53,5 (48; 59) 52 (49; 54,75) 0,232 54,5 (44; 63) 51,5 (45; 57) 0,574
ППкор (мм) 40,0 (36; 44,5) 40,5 (34,3; 44,0) 0,641 43,0 (34; 44) 49,5 (43,3; 58) 0,260
ППдлин (мм) 47,5 (42; 52) 46,5 (45,3; 49,8) 0,660 48 (46,8; 53,8) 49,5 (44,3; 58,5) 0,574
КСР(мм) 54 (40; 62) 45,5 (35,8; 50,5) 0,213 50,5 (44; 57) 60 (50,8; 73,25) 0,331
КДР (мм) 65 (53; 72) 59 (54; 66,5) 0,476 65 (59; 70) 69 (57,8; 79) 0,441
КСО (мл) 119,5 (77,8; 145) 84 (62,3; 93,3) 0,001* 121 (76; 150) 83 (66; 99) 0,001*
КДО (мл) 198,5 (150,5; 217,8) 147 (123; 178,5) 0,004* 192 (133; 233) 153 (115; 179) 0,003*
ФВ (%) 34,5 (32; 37,8) 45,5 (42,3; 52,8) <0,001* 37 (35; 40) 41 (38; 46) 0,001*
Е MK 0,55 (0,44; 0,71) 0,52 (0,42; 0,72) 0,326 0,91 (0,44; 1,16) 0,78 (0,52; 0,82) 0,026*
А MK 0,54 (0,39; 0,7) 0,52 (0,45; 0,61) 0,776 0,59 (0,39; 0,67) 0,56 (0,43; 0,58) 0,916
Е/А 1,06 (0,72; 1,4) 1,04 (0,74; 1,3) 0,733 1,2 (0,67; 3,16) 1,37 (0,88; 1,95) 0,113
Индекс сферичности 0,81 (0,75; 0,81) 0,72 (0,7; 0,78) 0,197 0,79 (0,74; 0,82) 0,90 (0,81; 0,94) 0,012*
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Анализ послеоперационных осложнений показал достоверно меньшее число случаев острой дыхательной недостаточности (ОДН) среди пациентов 1-й группы, а также отсутствие медиастинитов и необходимости использования плаз-мофереза (таблица 5).
Эхокардиографическое исследование, проведенное до и после оперативного лечения, показало отсутствие изменений размеров предсердий, а также линейных размеров левого желудочка (КДР и КСР) (таблица 6). Тем не менее, анализ объемов ЛЖ в обеих группах выявил достоверное снижение КДО и КСО ЛЖ в послеоперационном периоде. Увеличение ФВ ЛЖ зарегистрировано у всех пациентов. В исследуемой группе пациентов наблюдалось возрастание ФВ ЛЖ до 52%. Индекс сферичности ЛЖ был изначально увеличен в обеих группах, однако в группе контроля в постоперационном периоде наблюдалось увеличение данного показателя по сравнению с исходными значениями, тогда как в 1-й группе пациентов его роста не наблюдалось.
Таким образом, применение левосимендана перед операцией реваскуляризации миокарда у пациентов с высоким операционным риском способствует более выраженному увеличению ФВ ЛЖ и отсутствию прогрессирования сферичности ЛЖ как неблагоприятной для гемодинамики формы по сравнению с группой контроля.
Заключение
Левосимендан является безопасным и эффективным препаратом выбора в лечении больных с тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ до хирургического вмешательства на открытом сердце. Назначение препарата улучшало клиническое состояние пациентов. Пребывание в ОРИТ и длительность госпитализации были значительно короче у больных, получавших левосимендан. Наблюдалось значительное увеличение ФВ ЛЖ через 48 часов и перед выпиской из стационара. Улучшение почечной функции и неврологического статуса свидетельствовало о стабилизации гемодинамики у этих больных.
Применение препарата снижает частоту послеоперационных осложнений и летальность у пациентов с высоким операционным риском. Предоперационная терапия левоси-менданом позволяет снизить дозы катехоламинов, благодаря улучшению сократительной способности миокарда, корригировать правожелудочковую недостаточность, сократить время искусственной вентиляции легких, улучшить функциональную способность легочного кровотока.
АИТЕРАТУРА
1. Бокерия Л.А., Скопин И.И., Куц Э.В. и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2011. № 2. С. 40-42.
Bokerija L.A., Skopin I.I., Kuc Je.V. i dr. // Grudnaja i serdechno-sosudistaja hirurgija. 2011. № 2. S. 40-42.
2. ДеХерт С. Кардиопротекция с помощью анестетиков: миф или реальность? // Конгресс Европейского общества анестезиологов, Мадрид, Испания, 3-6 июня 2006. Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии.
DeHert S. Kardioprotekcija s pomoshhju anestetikov: mif ili real'nost'? // Kongress Evropejskogo obshhestva anesteziologov, Madrid, Ispanija, 3-6 ijunja
2006. Aktual'nye problemy anesteziologii i reanimatologii.
3. Явелов И.С. Клиническая эффективность сенситизатора кальция - представителя нового класса препаратов с положительным инотропным действием при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда // Сердечная недостаточность. 2005. Т. 6. № 1. С. 33-45.
Javelov I.S. Klinicheskaja jeffektivnost' sensitizatora kal'cija - predstavitelja novogo klassa preparatov s polozhitel'nym inotropnym dejstviem pri serdechnoj nedostatochnosti i infarkte miokarda // Serdechnaja nedostatochnost'. 2005. T. 6. № 1. S. 33-45.
4. Papp Z., Csap K., Pollesello P., Haikala H. et al. Pharmacological Mechanisms Contributing to the Clinical Efficacy of Levosimendan Cardiovascular Drug Reviews. 2005. Vol. 23. Р. 87-114.
5.Pinto B.B., Rehberg S., Ertmer C., Westphal M. Role of levosimendan in sepsis and septic shock. Curr Opin Anaesthesiol. 2008. Vol. 21 (2). Р. 168-177.
6. Kopustinskiene D., Pollesello P., Saris N.E. Potassium-specific effects of levosimendan on heart mitochondria. Biochem Pharmacol. 2004. Vol. 68. Р. 807-812.
7. McCully J.D., Levitsky S. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in surgical cardioprotection. Arch Biochem Biophys. 2003. Vol. 420. Р. 237-245.
8. du Toit E.F., Genis A., Opie L.H., Pollesello P., Lochner A. A role for the RISK pathway and KATP channels in pre- and post-conditioning induced by levosimendan in the isolated guinea pig heart. Br J Pharmacol. 2008. May. Vol. 154 (1). Р. 41-50.
9. Maytin M., Colucci W.S. Cardioprotection: a new paradigm in the management of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol. 2005. Sep. 19. Vol. 96 (6A). Р. 26-31.
10. Louhelainen M., Vahtola E., Kaheinen Pet al. Effects of levosimendan on cardiac remodeling and cardiomyocyte apoptosis in hypertensive Dahl/Rapp rats. Br J Pharmacol.
2007. Apr. Vol. 150 (7). Р. 851-861.
11. Papp J.G., Pollesello P., Varr A.F., Vgh A.S. Effect of levosimendan and milrinone on regional myocardial ischemia/reperfusion-induced arrhythmias in dogs. J Card Pharmacol Therapeut. 2006. Vol. 11. Р. 129-135.
12. Metzsch C., Liao Q., Steen S., Algotsson L. Levosimendan cardioprotection reduces the metabolic response during temporary regional coronary occlusion in an open chest pig model. Acta Anaesthesiol Scand. 2007. Jan. Vol. 51 (1). Р. 86-93.
13. Labriola C., Siro-Brigiani M., Carrata F., Santangelo E., Amantea B. Hemodynamic effects of levosimendan in patients with low-output heart failure after cardiac surgery. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004. Vol. 42 (4). Р. 204-211.
14. Tasouli A., Papadopoulos K., Kriaras J., Georgiadis M., Geroulanos S. Safety and Efficacy of the novel calcium sensitizer Levosimendan after open heart surgery: our experience from a pilot study. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2005. Vol. 4 (Suppl. 1). 556 р.
15. Raja S.G., Rayen B.S. Levosimendan in cardiac surgery: current best available evidence. Ann Thorac Surg. 2006. Vol. 81. Р. 1536-1546.
16. Tritapepe et al. Levosimendan pre-treatment improves outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Br J Anaesth. 2009. Feb. Vol. 102 (2). Р. 198-204.
17. Zangrillo A., Biondi-Zoccai G., Mizzi A. et al. Levosimendan reduces cardiac troponin release after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled studies. Cardiothorac Vasc Anesth. 2009. Vol. 23. Р. 474-478. Epub 2009 Feb 12.
