ПРЕЦИЗИОННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ШИЗОФРЕНИИ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ НА ФОНЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Сорокина Ю.А.; Мосина А.А.; Занозин А.В.; Аветисян А.М.; Баранов А.Д.; Чайкин А.А.

DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.120.6.054

ПРЕЦИЗИОННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ШИЗОФРЕНИИ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ НА ФОНЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Обзорная статья

Сорокина Ю.А.1' *, Мосина А.А2, Занозин А.В.3, Аветисян А.М.4, Баранов А.Д.5, Чайкин А.А.6

1 ORCID: 0000-0001-8430-237X;

2 ORCID: 0000-0003-3659-3576;

3 ORCID: 0000-0003-2779-5141;

4 ORCID: 0000-0002-4237-7354;

5 ORCID: 0000-0003-2676-7915;

6 ORCID: 0000-0002-6326-2679;

1 2, 4, 5, 6 Приволжский Исследовательский Медицинский Университет, Нижний Новгород, Россия;

3 Наркологическая больница, Нижний Новгород, Россия

* Корреспондирующий автор (zwx[at]inbox.ru)

Аннотация

Пожилые пациенты с шизофренией чаще всего поступают с уже имеющимися сопутствующими патологиями. В большинстве случаев такой патологией служит артериальная гипертензия, поскольку с возрастом снижается эластичность кровеносных сосудов, увеличивается уровень холестерина и значительно уменьшается скорость метаболизма. Как правило, такие пациенты попадают в определённую группу риска. Поэтому необходимо рационально подбирать лекарственные препараты и их дозировки, учитывая все сопутствующие патологии. В данной статье мы рассмотрели особенности применения трёх основных антипсихотических препаратов разных поколений, а также оценили возможные побочные эффекты фармакотерапии с учётом отягощённого артериальной гипертензией анамнеза пожилых пациентов.

Ключевые слова: прецизионная фармакотерапия, шизофрения, нейролептики, побочные эффекты, артериальная гипертензия, персонализация фармакотерапии, пожилые пациенты.

PRECISE PHARMACOTHERAPY OF SCHIZOPHRENIA AMONG ELDERLY PATIENTS SUFFERING FROM

ARTERIAL HYPERTENSION

Review article

Sorokina Y.A.1' *, Mosina A.A2, Zanozin A.V.3, Avetisyan A.M.4, Baranov A.D.5, CHajkin A.A.6

1 ORCID: 0000-0001-8430-237X;

2 ORCID: 0000-0003-3659-3576;

3 ORCID: 0000-0003-2779-5141;

4 ORCID: 0000-0002-4237-7354;

5 ORCID: 0000-0003-2676-7915;

6 ORCID: 0000-0002-6326-2679;

l, 2, 4, 5, 6 Privolzhsky Research Medical University; Nizhny Novgorod, Russia;

3 Narcological Hospital, Nizhny Novgorod, Russia

* Corresponding author (zwx[at]inbox.ru)

Abstract

Older patients with schizophrenia are most likely to be admitted with pre-existing morbidity. In most cases, such pathology is arterial hypertension, as the elasticity of blood vessels decreases with age while cholesterol level increases and metabolic rate decreases significantly. As a rule, such patients fall into a certain risk group. Therefore, it is necessary to carefully choose drugs and their dosages, taking into account all existing pathologies. In this article we analyzed the specifics of the use of three basic antipsychotic drugs of different generations, as well as assessed the possible side effects of pharmacotherapy, taking into account the medical history of elderly patients complicated by arterial hypertension.

Keywords: precise pharmacotherapy, schizophrenia, neuroleptics, side effects, arterial hypertension, pharmacotherapy personalization, elderly patients.

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) - хронически протекающее неизбежно прогрессирующее заболевание [1], [2]. Остро стоит вопрос подходов к улучшению диагностики и лечения АГ. Полиморбидность многих пациентов привела к необходимости изучать течение АГ у отдельных групп - у пожилых, у женщин, у больных с другими сопутствующими патологиями. При коморбидном течении АГ и хронических психических заболеваний видоизменяется не только картина психической болезни, но и ответ на получаемую фармакотерапию. Определённый отпечаток также накладывается на течение самого заболевания, его осложнения и исходы, а также на эффективность гипотензивной терапии у этой категории пациентов [3]. С одной стороны, прием психотропных средств обуславливает некоторые ограничения в выборе гипотензивного препарата, так как приходится учитывать возможные осложнения, возникающие в результате лекарственного взаимодействия препаратов. С другой стороны, большинство нейролептиков потенцируют действие антигипертензивных препаратов.

Основная часть

Шизофрения - психическое заболевание непрерывного или приступообразного течения, которое сопровождается характерными изменениями личности (аутизация, эмоционально-волевые расстройства, неадекватное поведение), мыслительными расстройствами и различными психотическими проявлениями. По данным исследований мозг пациентов с шизофренией отличается с точки зрения общего объема ткани и активности, в частности, более низких объемов серого вещества [4], [5].

Существует несколько основополагающих причин развития шизофрении [6], [7]:

1. Генетическая предрасположенность - ведущий фактор в развитии шизофрении. Шансы развития шизофрении увеличиваются на 10%, если болен один из родителей и около 40 % - если больны оба.

2. Влияние инфекционных агентов - некоторые вирусы способны проникать в головной мозг и поражать его определенные структуры.

3. Дофаминовая теория - длительное повышение активности дофамина в мозге. Это вызывает положительные симптомы (бред, психоз, галлюцинации).

У пациентов с шизофренией вероятность смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) более чем в два раза выше по сравнению с пациентами без шизофрении в анамнезе. Курение, алкоголизм и повышенный индекс массы тела (у каждого второго пациента) составляют большую часть факторов риска, способствовавших развитию ССЗ у лиц с серьезными психическими заболеваниями. Такие пациенты в 3 раза чаще курят в настоящее время (36%) по сравнению с лицами без психической патологии (12%), также в 2 раза чаще диагностировался сахарный диабет 1 или 2 типа, по сравнению с людьми без психической патологии [8].

Нейролептики и антигипертензивная фармакотерапия у пожилых пациентов

Основой фармакотерапии шизофрении в любом возрасте являются нейролептики или антипсихотики [9]. Тем не менее эффективность и безопасность данных препаратов изменяется с течением времени [10]. Выделяют 3 основных поколения данной группы лекарственных препаратов. Одними из самых назначаемых и наиболее изученными являются галоперидол, клозапин и арипипразол.

Галоперидол - это типичный антипсихотик первого поколения, который является производным бутирофенона. Механизм действия галоперидола основан на преимущественной блокаде постсинаптических дофаминовых Б2-рецепторов, благодаря чему и развивается антипсихотический эффект. Галоперидол связан с некоторыми повышенными рисками у пожилых людей, а именно с побочными эффектами, которые влияют на ЦНС и на сердечный ритм. Пациенты, получающие галоперидол, должны получать минимально возможную дозу в течение короткого времени [11]. Перед началом лечения рекомендуется провести базовую ЭКГ, особенно это касается пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Во время всего лечения необходимо постоянно контролировать уровень артериального давления (АД), а также при необходимости проводить ЭКГ -мониторинг. Известно, что галоперидол способен вызывать ортостатическую гипотензию у пожилых пациентов с нормальным АД. В случае с пациентами, страдающими АГ, такое действие галоперидола, как снижение АД, будет играть в определенной степени положительную роль [11]. Важно отметить, что галоперидол имеет угрожающий жизни побочный эффект - серьёзную гипогликемию у пожилых пациентов [12], о которой репортировали уже через несколько лет использования в клинической практике [13]. Важно отметить, что гипогликемия способствует более высокому среднесуточному уровню АД за счет активации симпато-адреналовой системы [14]. Также, при гипогликемии влияние адренергических симптомов (тахикардия, аритмия, тревога) в целом приводит к повышению АД, что недопустимо при лечении пациентов с АГ. Таким образом, можно сделать вывод, что с одной стороны галоперидол может снижать АД, а с другой стороны, наоборот, повышать его. Поэтому пожилые пациенты с шизофренией и АГ, которые принимают галоперидол, должны находиться под наблюдением врача.

Клозапин - атипичный антипсихотик второго поколения, производное дибензодиазепина. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых Б2-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга. Оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие [11], [15].

Важно отметить, что при лечении пациентов с АГ в анамнезе клозапин может быть противопоказан. Приём данного препарата провоцирует увеличение липидов в сыворотке крови, а также негативно влияет на обмен глюкозы [16]. Это способно усугубить уже имеющиеся проблемы с сердечно-сосудистой системой. Согласно исследованию изменения систолического и диастолического давления на промежутке пятилетнего приёма лекарств группой из 82 пациентов, доказало прямую взаимосвязь приёма клозапина и значительного повышения систолического давления [17], [18], [19]. Таким образом, длительная терапия клозапином способна усугубить проявление артериальной гипертензии и увеличить смертность пациентов с отягощенным анамнезом [20], [21].

Арипипразол - антипсихотик третьего поколения. Его механизм действия основан на сочетании агонистической активности в отношении дофаминовых Б2-рецепторов и серотониновых 5-НТ1а-рецепторов и антагонистической активности в отношении 5-НТ2а-рецепторов. В условиях дофаминергической гиперактивности он действует как функциональный антагонист, а в условиях дефицита дофамина увеличивает его концентрацию. Такая способность уравновешивать содержание дофамина представляет особую терапевтическую ценность при лечении шизофрении, так как обеспечивает возможность устранения побочных эффектов, обусловленных блокадой дофаминовых рецепторов [11]. Арипипразол способен влиять на все системы органов, в том числе и на сердечно-сосудистую систему. Данный препарат может вызывать ортостатическую гипотензию и в более редких случаях тахикардию, брадикардию, удлинение РТ интервала, тромбофлебит. Побочные эффекты, связанные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, проявляются достаточно редко. Но несмотря на это пациентам с шизофренией и АГ необходимо с осторожностью подбирать дозировку препарата и периодически контролировать состояние больного. Арипипразол может вызывать повышение артериального давления путем воздействия на ад-адренергические рецепторы, действуя как умеренный

агонист адренорецепторов. Таким образом, при назначении арипипразола пациенту с шизофренией и АГ в анамнезе следует тщательно следить за состоянием больного и осуществлять периодический мониторинг АД [22], [23].

Многие побочные эффекты антипсихотических лекарственных средств можно отнести к группе А (предсказуемых и дозозависимых). Таким образом измененная фармакокинетика препаратов, на фоне генетического полиморфизма -«медленных» и «быстрых» метаболизатоов - а также ввиду множества лекарственных взаимодействий является предметом пристального изучения и внимания. Так, полиморфиз генов метаболизма (CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*10, CYP2D6*17) влияют на равновесную концентрацию галоперидола, арипипразола (CYP2D6*1, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*10, CYP2D6*41) в крови, что в свою очередь сказывается на выраженности побочных эффектов и безопасности препарата [24], [25].

В то время как достоверных выявленных полиморфизмов генов, участвующих в фармакокинетике и динамике оланзапина, на данный момент нет. Предполагается влияение полиморфных генов Р-гликопротеина, цитохромов, некоторых других [26].

Следует отметить, что среди лекарственных психотропных препаратов активно должно внедряться применение генетического тестирования для выбора препарата этого класса и его дозы. С этой целью, в западных странах активно внедряется в клиническую практику алгоритм фармакогенетического тестирования GeneSight [27].

В отечественно практике также наблюдается динамическое развитие и стандартизация биобанкинга с целью накопления данных и использования «омиксных» технологий в индивидуализации [28].

Заключение

Нейролептики активно применяются для лечения пожилых пациентов с шизофренией. Как правило, при наличии у пациента АГ наблюдается положительная динамика в снижении АД. Однако, в рассмотренных выше случаях можно наблюдать и примеры негативного влияния нейролептиков на состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Иногда это объясняется индивидуальными особенностями функционирования организма, разным ответом рецепторов на различные дозировки препарата, особенностями метаболизма. Подобные задокументированные случаи и исследования подчеркивают необходимость тщательного выбора основного препарата для терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента, а также необходимости постоянного мониторинга АД пациентов и последующую коррекцию побочных эффектов антигипертензивными препаратами

Конфликт интересов Conflict of Interest

Не указан. None declared.

Список литературы / References

1. Jordan J. Arterial Hypertension / J. Jordan, C. Kurschat, H. Reuter // Dtsch Arztebl Int. - 2018. - № 115(33-34). - Pp. 557568. D01:10.3238/arztebl.2018.0557.

2. Ott C. Diagnosis and treatment of arterial hypertension 2021 / C. Ott, R.E. Schmieder // Kidney Int. - 2022. - № 101(1). -Pp. 36-46. D0I:10.1016/j.kint.2021.09.026.

3. Bilen O. Hypertension management in older adults. F1000Res. 2020 / O. Bilen, N.K. Wenger // 9:F1000 Faculty Rev-1003. - 2020. DOI:10.12688/f1000research.20323. 1.

4. Os J. Schizophrenia / J. Os, S. Kapur // Lancet. - 2009. - № 374(9690). - Pp. 635-645. DOI:10.1016/S0140-6736(09)60995-8

5. Schizophrenia: a review / S.H. Schultz, S.W. North, C.G. Shields // Am Fam Physician. - 2007. - № 75(12). - Pp. 18211829.

6. Kahn R.S. Schizophrenia / R.S. Kahn, I.E. Sommer, R.M. Murray et al. // Nat Rev Dis Primers. - 2015. - № 1. - P. 15067. DOI:10.1038/nrdp.2015.67.

7. Emsley R. The nature of relapse in schizophrenia / R. Emsley, B. Chiliza, L. Asmal et al. // BMC Psychiatry. - 2013. -№ 13. - P. 50. DOI:10.1186/1471 -244X-13-50.

8. Rossom R.C. Cardiovascular Risk for Patients With and Without Schizophrenia, Schizoaffective Disorder, or Bipolar Disorder / R.C. Rossom, S.A. Hooker, P.J. O'Connor et al. // Journal of the American Heart Association. - 2022. DOI: 10.1161/JAHA.121.021444.

9. Correll C.U. Current Treatment Options and Emerging Agents for Schizophrenia / C.U. Correll // Clin Psychiatry. -2020. - № 81(3). - MS19053BR3C. DOI:10.4088/JCP.MS19053BR3C.

10. Сорокина Ю.А. Сравнение ответа на фармакотерапию нейролептиками разных поколений у пациентов с шизофренией / Ю.А. Сорокина, А.А. Мосина, Н.А. Пономарев и др. // Международный научно-исследовательский журнал. - 2022. - № 2-2(116). - С. 149-155.

11. Boettger S. Haloperidol, risperidone, olanzapine and aripiprazole in the management of delirium: A comparison of efficacy, safety, and side effects / S. Boettger, J. Jenewein, W. Breitbart // Palliat Support Care. - 2015. - № 13(4). - Pp. 10791085. DOI:10.1017/S1478951514001059.

12. Couto J. Life-threatening hypoglycemia attributable to haloperidol in a patient with schizophrenia / J. Couto, L.P. Dos Santos, T. Mendes et al. // Braz J Psychiatry. - 2019. - № 41(2). - Pp. 190-191. DOI: 10.1590/1516-4446-2018-0356.

13. Kojak G.Jr. Severe hypoglycemic reaction with haloperidol: report of a case / G.Jr. Kojak G Jr, M.J.Barry, C.F. Gastineau // Am J Psychiatry. - 1969. - № 126(4). - Pp. 573-576. DOI:10.1176/ajp.126.4.573.

14. Rupp J. Case of Diabetic Hemichorea Hemiballismus Exacerbated by Hypoglycemia / J. Rupp, A.A. Gillespie // AACE Clin Case Rep. - 2021. - № 7(5). - Pp. 327-329. DOI:10.1016/j.aace.2021.04.004.

15. Nucifora F.C..Jr Clozapine as a Model for Antipsychotic Development / F.C. Nucifora, M. Mihaljevic, B.J. Lee et al. // Neurotherapeutics. - 2017. - № 14(3). - Pp. 750-761. DOI:10.1007/s13311-017-0552-9.

16. Ijaz S. Antipsychotic polypharmacy and metabolic syndrome in schizophrenia: a review of systematic reviews / S. Ijaz,

B. Bolea, S. Davies et al. // BMC Psychiatry. - 2018. - № 18(1). - P. 275. D01:10.1186/s12888-018-1848-y.

17. Miller D.D. Review and management of clozapine side effects / D.D. Miller // Clin Psychiatry. - 2000. - № 61. - Suppl 8. - Pp. 14-19.

18. Deepak M.B. Clozapine Induced Hypertension and its Association with Autonomic Dysfunction / M.B. Deepak, K. Deeksha, R. Pallavi et al. // Psychopharmacol Bull. - 2021. - № 51(4). - Pp. 122-127.

19. Grover S. Clozapine-induced hypertension: A case report and review of literature / S. Grover, S. Sahoo, S. Mahajan // Ind Psychiatry. - 2017. - № 26(1). - Pp. 103-105. D0I:10.4103/ipj.ipj_9_16.

20. Henderson D.C. Clozapine and hypertension: a chart review of 82 patients / D.C. Henderson, T.B. Daley, L. Kunkel // Clin Psychiatry. - 2004. - № 65(5). - Pp. 686-689. D0I:10.4088/jcp.v65n0514.

21. Li A.J. Repeated Pharmacogenetic Catecholamine Neuron Activation in the Ventrolateral Medulla Attenuates Subsequent Glucoregulatory Responses / A.J. Li, Q. Wang, S. Ritter // Diabetes. - 2020. - № 69(12). - Pp. 2747-2755. D0I:10.2337/db20-0402.

22. Borras L. Hypertension and aripiprazole / L. Borras, E.L. Constant, A. Eytan et al. // Am J Psychiatry. -2005. -№ 162(12). - P. 2392. D0I:10.1176/appi.ajp. 162.12.2392.

23. Bat-Pitault F. Aripiprazole and hypertension in adolescents / F. Bat-Pitault, R. Delorme // Child Adolesc Psychopharmacol. - 2009. - № 19(5). - Pp. 601-602. D0I:10.1089/cap.2009.0044.

24. Haloperidol // PharmGKb. [Electronic resource]. URL: https://www.pharmgkb.org/chemical/PA449841/ clinicalAnnotation (accessed: 21.04.2022).

25. Aripiprazole // PharmGKb. [Electronic resource]. URL: https://www.pharmgkb.org/chemical/PA10026/ clinicalAnnotation (accessed 21.04.2022).

26. 0lanzapine // PharmGKb. [Electronic resource]. URL: https://www.pharmgkb.org/chemical/PA450688/ clinicalAnnotation (accessed 21.04.2022).

27. Pyzocha N. GeneSight Psychotropic Genetic Testing for Psychiatric Medication Selection / N. Pyzocha // Am Fam Physician. - 2021. - № 104(1). - Pp. 89-90.

28. Борисова А.Л. Стандарт по биобанкированию IS0 20387. Анализ требований и опыт внедрения / А.Л. Борисова, М.С. Покровская, А.Н. Мешков // Клиническая лабораторная диагностика. - 2020. - № 65(9). - С. 587-592. D0I: 10.18821/0869-2084-2020-65-9-587-592.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Jordan J. Arterial Hypertension / J. Jordan, C. Kurschat, H. Reuter // Dtsch Arztebl Int. - 2018. - № 115(33-34). - Pp. 557568. D0I:10.3238/arztebl.2018.0557.

2. 0tt C. Diagnosis and treatment of arterial hypertension 2021 / C. 0tt, R.E. Schmieder // Kidney Int. - 2022. - № 101(1). -Pp. 36-46. D0I:10.1016/j.kint.2021.09.026.

3. Bilen 0. Hypertension management in older adults. F1000Res. 2020 / 0. Bilen, N.K. Wenger // 9:F1000 Faculty Rev-1003. - 2020. D0I:10.12688/f1000research.20323.1.

4. 0s J. Schizophrenia / J. 0s, S. Kapur // Lancet. - 2009. - № 374(9690). - Pp. 635-645. D0I:10.1016/S0140-6736(09)60995-8

5. Schizophrenia: a review / S.H. Schultz, S.W. North, C.G. Shields // Am Fam Physician. - 2007. - № 75(12). - Pp. 18211829.

6. Kahn R.S. Schizophrenia / R.S. Kahn, I.E. Sommer, R.M. Murray et al. // Nat Rev Dis Primers. - 2015. - № 1. - P. 15067. D0I:10.1038/nrdp.2015.67.

7. Emsley R. The nature of relapse in schizophrenia / R. Emsley, B. Chiliza, L. Asmal et al. // BMC Psychiatry. - 2013. -№ 13. - P. 50. D0I:10.1186/1471-244X-13-50.

8. Rossom R.C. Cardiovascular Risk for Patients With and Without Schizophrenia, Schizoaffective Disorder, or Bipolar Disorder / R.C. Rossom, S.A. Hooker, P.J. O'Connor et al. // Journal of the American Heart Association. - 2022. D0I: 10.1161/JAHA.121.021444.

9. Correll C.U. Current Treatment 0ptions and Emerging Agents for Schizophrenia / C.U. Correll // Clin Psychiatry. -2020. - № 81(3). - MS19053BR3C. D0I:10.4088/JCP.MS19053BR3C.

10. Sorokina Ju.A. Sravnenie otveta na farmakoterapiju nejroleptikami raznyh pokolenij u pacientov s shizofreniej [Comparison of the response to pharmacotherapy with neuroleptics of different generations in patients with schizophrenia] / Ju.A. Sorokina, A.A. Mosina, N.A. Ponomarev et al. // Mezhdunarodnyj nauchno-issledovatel'skij zhurnal [International Research Journal]. - 2022. - № 2-2(116). - Pp. 149-155. [in Russian]

11. Boettger S. Haloperidol, risperidone, olanzapine and aripiprazole in the management of delirium: A comparison of efficacy, safety, and side effects / S. Boettger, J. Jenewein, W. Breitbart // Palliat Support Care. - 2015. - № 13(4). - Pp. 10791085. D0I:10.1017/S1478951514001059.

12. Couto J. Life-threatening hypoglycemia attributable to haloperidol in a patient with schizophrenia / J. Couto, L.P. Dos Santos, T. Mendes et al. // Braz J Psychiatry. - 2019. - № 41(2). - Pp. 190-191. D0I: 10.1590/1516-4446-2018-0356.

13. Kojak G.Jr. Severe hypoglycemic reaction with haloperidol: report of a case / G.Jr. Kojak G Jr, M.J.Barry,

C.F. Gastineau // Am J Psychiatry. - 1969. - № 126(4). - Pp. 573-576. D0I:10.1176/ajp.126.4.573.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

14. Rupp J. Case of Diabetic Hemichorea Hemiballismus Exacerbated by Hypoglycemia / J. Rupp, A.A. Gillespie // AACE Clin Case Rep. - 2021. - № 7(5). - Pp. 327-329. D0I:10.1016/j.aace.2021.04.004.

15. Nucifora F.C..Jr Clozapine as a Model for Antipsychotic Development / F.C. Nucifora, M. Mihaljevic, B.J. Lee et al. // Neurotherapeutics. - 2017. - № 14(3). - Pp. 750-761. D0I:10.1007/s13311-017-0552-9.

16. Ijaz S. Antipsychotic polypharmacy and metabolic syndrome in schizophrenia: a review of systematic reviews / S. Ijaz, B. Bolea, S. Davies et al. // BMC Psychiatry. - 2018. - № 18(1). - P. 275. D0I:10.1186/s12888-018-1848-y.