CC BY
99
опыт КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ новых ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Престариум: 20 лет безупречной клинической практики в республике Беларусь
трисветова Е.л.,
доктор медицинских наук, профессор 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Trisvetova E.L.
Belarusian State Medical University, Minsk Prestarium: 20 years of excellent clinical practice in the Republic of Belarus
Резюме. Несмотря на одинаковое снижение артериального давления антигипертензивными препаратами пяти основных классов, периндоприл (Престариум) имеет свои преимущества, доказанные в многоцентровых клинических исследованиях. Структурные особенности молекулы периндоприла обусловливают влияние препарата на функцию эндотелия, состояние артериальной стенки, атеро- и тромбогенез, ремоделирование сердца, обеспечивая профилактическую направленность в лечении и улучшение прогноза у пациентов с артериальной гипертензией среднего и высокого риска развития осложнений.
Ключевые слова: периндоприл, престариум, сердечно-сосудистые заболевания, клинические исследования, эффективность, переносимость, безопасность.
Summary. Despite the same reduction in blood pressure with antihypertensive drugs five major classes, perindopril (Prestarium) has its advantages, proven in multicenter clinical trials. Structural features of the molecule are responsible for the effect of the drug perindopril on endothelial function, the state of the arterial wall and atherosclerotic thrombogenesis, heart remodeling, providing preventive orientation in the treatment and improve the prognosis of patients with hypertension, medium and high risk of complications.
Keywords: perindopril, Prestarium, cardiovascular diseases, clinical studies, efficacy tolerability, safety.
Выбор антигипертензивных препаратов для лечения пациентов с артериальной гипертензией (АГ) сегодня достаточно велик -от диуретиков до препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Мировым медицинским сообществом достигнуто соглашение об основном механизме положительного действия антигипертензивной терапии - снижении артериально-
го давления (АД). Влияние разных классов препаратов на связанные с АГ исходы одинаково или различается лишь в минимальной степени. Вместе с тем отмечено, что все антигипертензивные средства имеют свои преимущества и противопоказания [1].
Ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ), созданные более тридцати лет назад как антигипертензивные средства, явля-
70 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
ются одним из важнейших классов препаратов, применяемых в кардиологии. В современных международных и национальных рекомендациях по применению ингибиторов АПФ отмечают доказанную эффективность препаратов этого класса при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, среди которых АГ (класс I, уровень доказательности А), хроническая сердечная недостаточность (класс I, уровень доказательности А), бессимптомная систолическая дисфункция левого желудочка (класс I, уровень доказательности А), острый инфаркт миокарда (класс IIa, уровень доказательности А), пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском [1-3]. Препараты этого класса назначают при сосудистых осложнениях у пациентов с нарушениями углеводного обмена (сахарный диабет), при хронических паренхиматозных заболеваниях почек, при цереброваскулярной болезни.
Многолетнее применение ингибиторов АПФ показало, что антигипертензивный эффект является типичным для всего класса, механизм действия препаратов, несмотря на различную химическую структуру, включающую фосфонильную, кар-боксиалкильную или сульфгидриль-ную группу, одинаков - подавление активности РААС, одной из важнейших систем в регуляции АД [4]. Вместе с тем существуют фармакодина-
мические и фармакокинетические особенности, присущие препаратам класса, отличающимся друг от друга по типу связывания и прочности связывания с ферментом, наличию или отсутствию пролекарства, степени липофильности, длительности действия, путям элиминации или экскреции [5, 6].
В 2014 г. исполнилось 20 лет со дня введения в клиническую практику в Республике Беларусь ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла - Престариума (Les Laboratoires Servier). В юбилейный год подведены итоги выполненного в Республике Беларусь трехэтапного исследования ПРЕСТИЖ (Приверженность к антигипертензивной терапии для снижения риска осложнений) с участием более 1400 пациентов, получавших Престари-ум 5 и 10 мг [7]. Исследователи использовали обучение пациентов с помощью программ модификации образа жизни и самоконтроля АД, а также в связи с неэффективной антигипертензивной терапией на предыдущем этапе лечения; назначали периндоприл в дозе 5-10 мг/ сут. Через год лечения большинство (72,2%) пациентов достигло целевого уровня АД, при этом к концу периода наблюдения в два раза (96% против 42%) возросло число пациентов, регулярно принимавших препарат. Результаты исследования
71 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
ПРЕСТИЖ, помимо эффективности и безопасности препарата, продемонстрировали доверие врачей и пациентов к Престариуму.
Периндоприл является пролекарством, превращающимся в результате гидролиза после всасывания в желудочно-кишечном тракте в активный диацидный метаболит в печени. Биодоступность периндо-прила составляет 75-95% и не зависит от приема пищи [4]. Пролекарства лучше всасываются, действуют медленнее и продолжительнее по сравнению с лекарством и проявляют индивидуальную вариабельность эффективности в зависимости от активности ферментов печени. Пе-риндоприлат существует в виде двух фракций: свободной и связанной с АПФ, последняя и обеспечивает клинический эффект. Диссоциация периндоприлата, связанного с АПФ, характеризуется «эффективным» периодом полувыведения, равным 25 часам, на протяжении которого обеспечивается равномерный и надежный круглосуточный контроль АД при однократном приеме препарата [4, 6]. В то же время у периндоприла отсутствует риск кумуляции.
Основным путем элиминации активного метаболита является почечная экскреция. Выведение лекарственных препаратов почками из организма зависит от интенсивности процессов гломерулярной фильтра-
ции, которые оценивают по величине клиренса креатинина. Под влиянием периндоприла почечный кровоток обычно не изменяется или слегка усиливается, а величина клубочковой фильтрации может снижаться, что имеет клиническое значение у пациентов с почечной недостаточностью. Лечение таких пациентов следует начинать с более низких доз ингибитора АПФ, постепенно наращивая дозу до эффективной, поскольку нефропро-текторное действие препаратов усиливается с возрастанием вводимой дозы лекарственного средства [4, 6].
В структуре метаболита - перин-доприлата содержится карбоксиал-кильная группа, взаимодействующая с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-1-превращающего фермента. В результате взаимодействия уменьшается образование основного эффекторного пептида ангиотензина II и тем самым ослабляются основные сердечно-сосудистые эффекты активации РААС. Под влиянием периндоприла, с одной стороны, замедляется образование или высвобождение вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ (альдостерон, норадреналин, арги-нин-вазопрессин, эндотелин-1), с другой стороны, увеличивается содержание в тканях и крови вазоди-лататирующих и натрийуретических веществ (брадикинин, простаглан-дин Е2 и I2, эндотелиальный фактор
72 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
расслабления, предсердный натрийуретический пептид) [8].
Ингибирование АПФ в органах и тканях (сердце, сосуды, почки) по сравнению со снижением уровня фермента в плазме крови при длительном лечении имеет более важное значение в определении фармакологических эффектов ингибиторов АПФ. Периндоприл относится к препаратам с сильным взаимодействием с АПФ, константа ингибирования фермента препаратом в несколько десятков раз больше, чем у препаратов со слабой связью (каптоприл) [6, 9]. Тканевая специфичность пе-риндоприла, прочность его связи с АПФ определяют влияние на органы, способность проникновения в стенку сосудов и атеросклеротическую бляшку, возможность коррекции эндотелиальной дисфункции и атеро-генеза. Выраженное ингибирование эндотелиального АПФ и АПФ, содержащегося в адвентиции стенки сосуда, наблюдают при кратковременном и длительном пероральном применении, при этом отмечают дозозависимый эффект [4, 8-10].
Созданная первоначально трет-бутиламиновая соль периндоприла в последующие годы была заменена на биоэквивалентную соль пе-риндоприла аргинин, позволившую увеличить срок хранения препарата и улучшить стабильность действующих веществ Престариума, обе-
спечивающих неизменно высокую антигипертензивную эффективность. Обоснованием изменения химической структуры Престари-ума послужили исследования, показавшие участие аргинина в процессе ферментации оксида азота. Молекулярный вес периндоприла аргинина почти на 26% больше по сравнению с периндоприлом трет-бутиламином, соответственно изменилась доза периндоприла аргинина (5,0 и 10,0 мг/сут против 4,0 и 8,0 мг/сут) [10-12].
Терапевтическая эффективность периндоприла показана во многих многоцентровых клинических исследованиях (PROGRESS, EUROPA, ADVANCE и др.), результаты которых свидетельствовали о благоприятном влиянии препарата на прогноз заболевания [13-15].
В исследовании PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study) доказано влияние периндоприла на снижение АД и риск развития повторного инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку [13]. В исследование включили 6105 пациентов с/без А, перенесших инсульт (71% - ишемический) или транзиторную ишемическую атаку в течение последних 5 лет. Женщины составляли 30%, средний возраст пациентов - 64 года. Сахарный диабет диагностирован у 12,5%, ИБС - у
73 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
16% участников. Величина среднего АД составила 147/86 мм рт. ст.
Первичными конечными точками считали развитие любого инсульта (фатального или нефатального, ишемического или геморрагического). К вторичным конечным точкам отнесли фатальный или ведущий к инвалидности инсульт, тяжелые сосудистые исходы (нефатальный инсульт или инфаркт миокарда, смерть от сердечно-сосудистых событий, общая смертность, необходимость в госпитализации).
Рандомизированные в группы пациенты получали активную терапию - периндоприл; при необходимости добавляли индапамид или плацебо. Всего по результатам четырехлетнего наблюдения 1770 пациентов получили периндоприл + индапамид, 1281 - периндоприл, 1774 - двойное плацебо, 1280 - плацебо. В группе «периндоприл + индапамид» снижение АД наблюдали на 12,3/5,0 мм рт. ст., в группе периндо-прила - на 4,9/2,8 мм рт. ст.
Инсульты наблюдали у 10% пациентов в группе с активной терапией и у 14% - в группе плацебо (ОР 28%, 95%ДИ 17-38%, р<0,0001). Относительный риск наиболее распространенного ишемического инсульта уменьшился под влиянием лечения на 24%. На фоне терапии значимо уменьшилась частота нефатального инфаркта миокарда (снижение от-
носительного риска на 38%), риска смерти, обусловленного инсультом (на 16%). По сравнению с группой плацебо относительный риск госпитализации снизился на 9%, средняя продолжительность пребывания в стационаре - на 2,5 дня.
Комбинированная терапия «периндоприл + индапамид» ассоциировалась с выраженным снижением относительного риска повторного инсульта в целом (на 43%) и каждого из его типов по сравнению с подгруппой двойного плацебо. Исследователи отметили уменьшение относительного риска фатального или инвалидизирующего инсульта на 46%, ишемического - на 36%, геморрагического - на 76%. В подгруппе комбинированной терапии относительный риск тяжелых сосудистых исходов снизился на 40%, нефатального инфаркта миокарда - на 42%, сосудистой смерти - на 28%.
Престариум как монотерапия снижал совокупный относительный риск тяжелых сосудистых исходов на 4%. Различия между эффектами комбинированной терапии и эффектами периндоприла в монотерапии на риск инсульта и любых тяжелых сосудистых исходов были статистически значимы (р<0,001). По окончании исследования 88% пациентов продолжили лечение периндопри-лом, что указывало на хорошую переносимость препарата [13].
74 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
Таким образом, основные результаты исследования PROGRESS свидетельствовали о положительном влиянии периндоприла и комбинации «периндоприл + индапамид» на снижение АД и риск развития повторного инсульта и других сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, комбинация угрожающих жизни сердечно-сосудистых событий). Анализ данных показал, что независимо от уровня АД Престариум целесообразен для вторичной профилактики инсульта. В случае назначения лечения, включавшего периндоприл, наблюдали предотвращение одного инсульта среди 14 леченых пациентов и одно любое сердечно-сосудистое осложнение среди 11 леченых пациентов в течение 5 лет [13]. По результатам этого исследования периндоприл был рекомендован Европейским обществом кардиологов для вторичной профилактики инсульта [2].
В ходе исследования ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial) сравнили влияние двух режимов терапии: амлодипин с/без периндоприла и атенолол с/ без диуретика - на первичную профилактику кардиоваскулярных осложнений, обусловленных ИБС (нефатальный инфаркт миокарда и смертность от ИБС) у пациентов с АГ [16]. В многоцентровом проспективном рандомизированном открытом исследовании со «слепой» оценкой
конечных точек участвовало 9257 пациентов в возрасте 40-80 лет (средний возраст 63 года) с АГ и, как минимум, тремя факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (в среднем 3,7 фактора риска).
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний включали мужской пол, возраст 55 лет и старше, гипертрофию левого желудочка, сахарный диабет 2 типа, поражение периферических артерий, анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки, микроальбуминурию / протеинурию, курение, уровень холестерина плазмы крови >6,0, отягощенный семейный анамнез. Среднее АД при включении в исследование -164/95 мм рт. ст.
Пациенты рандомизированы в группы «периндоприл + амлодипин» или «атенолол + бендрофлуметиазид».
Исследование завершено досрочно по этическим причинам, поскольку выявлено статистически значимое преимущество комбинации «периндоприл + амлодипин» (Престанс, Les Laboratoires Servier) перед комбинацией «бета-блокатор + диуретик» по следующим конечным точкам: общая смертность -11% (р=0,02); сердечно-сосудистая смертность - 24% (р=0,001); инсульт (фатальный и нефатальный) - 23% (р=0,0003); риск развития диабета - 30% (р<0,0001); коронарные осложнения - 13%; почечные собы-
75 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
тия - 15%. Первичная конечная точка (нефатальный инфаркт мио-карда + смертность от ИБС) - снижение на 10% - не достигла достоверной разницы в связи с досрочным завершением исследования [17].
Результаты исследования свидетельствовали о том, что у всех пациентов с АГ комбинация перин-доприл + амлодипин по сравнению с комбинацией атенолол + бендроф-луметиазид эффективнее в предупреждении сердечно-сосудистых, почечных, цереброваскулярных событий, а также в снижении общей смертности.
В субисследовании ASCOT-CAFE (Conduit artery functional endpoint study) с участием 2199 пациентов при сравнении двух режимов терапии, несмотря на исходный уровень АД на плечевой артерии, выявлены значительные различия в снижении центрального аортального давления (ЦАД). В группе «периндоприл + амлодипин» отмечено более выраженное снижение ЦАД: систолическое АД меньше на 4,3 мм рт. ст. (95% ДИ 3,3-5,4, р=0,0001); пульсовое АД меньше на 3,0 мм рт. ст. (95% ДИ 2,1-3,9, р=0,0001).
Таким образом, комбинация «периндоприл + амлодипин» эффективнее влияла на ЦАД по сравнению с комбинацией «атенолол + тиазидный диуретик». Поскольку ЦАД может быть детерминантой клинических
исходов, в исследовании ASCOT к причинам достигнутых клинических преимуществ относится более выраженное влияние на показатели ЦАД комбинации «периндоприл + амло-дипин» [18, 19].
Целью самого крупного исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа ADVANCE (Action in diabetes and vascular disease: Preterax and Diamicron MR controlled evaluation) считали эффективность влияния интенсивной антигипертензивной терапии периндоприлом / индапамидом на риск макро- и микрососудистых осложнений [15]. В исследовании приняли участие 11 140 пациентов (средний возраст 65,8 года) с сахарным диабетом 2 типа (среднее значение гликиро-ванного гемоглобина 7,5%), диагностированным в возрасте 30 лет и старше, с высоким риском и сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе, с одним и более факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений: макро- или микрососудистое заболевание в анамнезе, другие факторы риска (курение, уровень общего холестерина крови > 6,0 ммоль/л, уровень холестерина ЛПВП <1,0 ммоль/л или микроальбуминурия), возраст 65 лет и старше. У 75% пациентов диагностирована АГ. Исходный уровень АД на фоне предшествующей терапии составил 145/81 мм рт. ст. -
76 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
величина, которая для других исследований была конечной целью. Участникам исследования назначали периндоприл/индапамид или плацебо как дополнение к исходной терапии: 75% пациентов получали антигипертензивное лечение одним или более препаратами (ингибиторы АПФ - 43%, гиполипидемические препараты - 37%, антикоагулянты и аспирин - 48% пациентов).
В группе пациентов, получавших периндоприл/индапамид по сравнению с группой плацебо наблюдали снижение систолического АД до 134,7 мм рт. ст. против 140,3 мм рт. ст. (95% ДИ 5,2-6,0, р<0,001); диастолического АД - 74,8 мм рт. ст. против 77,0 мм рт. ст. (95% ДИ 2,0-2,4, р<0,001). В этой же группе достоверно снизился риск общей смертности на 14% (р=0,03) и смерти от сердечно-сосудистых причин на 18% (р=0,03). Макро- и микрососудистые осложнения возникали реже - относительный риск достоверно снизился на 9% (р=0,04), риск развития коронарных осложнений -на 14% (р=0,02). В результате лечения периндоприлом/индапамидом риск развития почечных осложнений снизился на 21% (р<0,0001), в основном за счет снижения микроальбуминурии на (р<0,0001). При этом отметили регресс микроальбуминурии в 16% случаев и восстановление до нормоальбуминурии в 15% случаев.
Результаты исследования показали, что применение комбинации пе-риндоприл / индапамид (Нолипрел, Les Laboratoires Servier) независимо от исходного уровня АД сопровождалось снижением риска развития микро- и макрососудистых осложнений, общей и сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистых и почечных событий, влияющих на появление и прогрессирование нефропатии [20, 21].
С целью оценки долгосрочных эффектов проведенной терапии в исследовании ADVANCE -ON (Action in diabetes and vascular disease: Preterax and Diamicron MR controlled evaluation post trial observational study) продолжили наблюдение за 8494 пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Средний возраст пациентов составил 65,5 года, 43% -женщины. Пациенты находились под наблюдением своих лечащих врачей и могли принимать любую антигипертензивную терапию, исследователи не влияли на дальнейшее лечение участников. Во время 1-го визита 39% пациентов сообщили, что не использовали антигипертензивные препараты, 23% принимали по одному антигипертензивному препарату, 21% - по два антигипертензивных препарата, остальные - более трех антигипертензивных препаратов. При наблюдении в течение 6 лет у пациентов в группе активной тера-
77 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
пии и в контрольной группе АД сохранялось на одинаковом уровне 137/75 мм рт. ст. [22, 23].
Десятилетнее наблюдение показало, что в группе пациентов, принимавших с начала исследования периндоприл с индапамидом, риск смерти от любых причин достоверно снизился на 9%, риск смерти от сердечно-сосудистых событий - на 12% по сравнению с соответствующими показателями участников контрольной группы, получавших другие антигипертензивные препараты [23].
Таким образом, результаты исследования ADVANCE -ON, первого и единственного долгосрочного наблюдения за пациентами с АГ и сахарным диабетом 2 типа, изучавшего влияние на прогноз жизни длительной антигипертензивной терапии, свидетельствовали об улучшении структуры макро- и микрососудистого русла, сердца и других органов-мишеней у пациентов, получавших периндоприл и индапамид с начала исследования. Отмечена важность раннего назначения и продолжительного применения периндоприла/ индапамида (Нолипрела) для оптимального контроля АД и улучшения прогноза жизни.
В крупном многоцентровом исследовании EUROPA (European trial on reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary artery disease) участвовало более
12 000 пациентов из 400 центров 24 стран Европы с документированной ИБС (перенесенный инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование либо стеноз коронарной артерии > 70%) без признаков хронической сердечной недостаточности [24]. Пациенты получали стандартное лечение ИБС (бета-адреноблокаторы, статины, антитромбоцитарные препараты и др.), после двойного слепого метода рандомизации на две группы в 1-й группе добавили периндоприл 8 мг/сут, во второй -плацебо. Продолжительность наблюдения составила 4,2 года.
На фоне лечения периндопри-лом АД снизилось в среднем на 5/2 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо. Вместе с тем при анализе АД-снижающего действия и благоприятного влияния на прогноз пациентов, не было обнаружено связи между уровнем исходного систолического АД и эффектом лечения. В группе, получавшей периндоприл, суммарный риск развития первичной конечной точки - нефатального инфаркта миокарда, остановки сердца с успешной реанимацией, смерти от сердечно-сосудистых причин снизился на 20% (р=0,0003) по сравнению с плацебо. Наибольшее снижение относительного риска осложнений (первичная конечная точка) наблюдали при более низком
78 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
исходном уровне АД (менее 120 мм рт. ст.). Исследователи отметили улучшение прогноза во всех возрастных группах, независимо от снижения АД, наличия или отсутствия А, сахарного диабета, перенесенного ранее инфаркта миокарда [24].
Эффекты лечения Преста-риумом 10 мг ассоциировались с уменьшением риска развития вторичных конечных точек: достоверно на 14% снизилась первоначальная суммарная конечная точка - смерть от всех причин, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, остановки сердца с успешной реанимацией. Необходимость в госпитализации пациентов, получавших периндоприл, в связи с развитием сердечной недостаточности, снизилась на 39% (р=0,002), риск развития инфаркта миокарда уменьшился на 24% по сравнению с группой плацебо. От исходного количества факторов риска, уровня АД, перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе и реваскуляризации миокарда снижение относительного риска первичной и вторичных конечных точек у пациентов, получавших периндоприл, не зависело [24].
Анализ результатов исследования показал, что благоприятное действие объяснялось не только антигипертензивными свойствами
препарата (снижением уровня АД), но имели место и другие механизмы, включая антиатеросклеротические и вазопротективные, обусловленные высокой аффинностью периндоприла к тканевой АПФ. Проекты PERSPECTIVE, PERFECT, PERSUADE, PERGENE, PERTINENT в рамках исследования EUROPA свидетельствовали о дополнительных свойствах Престариума 10 мг, объясняющих улучшение прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, независимо от уровня снижения АД [25-28].
Влияние периндоприла на состояние коронарных артерий по данным коронароангиографии и внутрисосудистого ультразвукового исследования изучали в проекте PERSPECTIVE (Perindopril’s prospective effect on coronary atherosclerosis by angiography and intravascular ultrasound evaluation) у 118 пациентов в течение трех лет. Изменение средней площади просвета коронарных артерий в сегменте с наибольшим поражением в группе периндоприла составило 0,18±2,4 мм2, в группе плацебо -0,19±2,4 мм2. Отрицательное ремоделирование наблюдали в группе периндоприла - в 34,4% сегментов коронарных артерий, в группе плацебо - в 24,5% сегментов (р=0,004), а положительное ремоделирование встречали в группе плацебо в 31,3% сегментов, в группе периндоприла
79 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
реже - в 28,3% (р=0,001) сегментов коронарных артерий [25].
Стабилизация атеромы, как известно, сопровождается отрицательным ремоделированием сосуда, нестабильная уязвимая атеросклеротическая бляшка, склонная к разрыву, - положительным ремоделированием. Полученные в исследовании PERSPECTIVE данные свидетельствуют о том, что снижение риска развития инфаркта миокарда у пациентов со стабильной ИБС, получавших периндоприл, обусловлено повышением стабильности атеросклеротических бляшек и уменьшением риска коронарного тромбоза [26].
В субисследовании PERFECT (The Perindopril - Function of the endothelium in coronary artery disease trial) оценивали влияние периндоприла на состояние эндотелия плечевой артерии у 288 больных со стабильной ИБС без клинических признаков хронической сердечной недостаточности. В ходе плацебо-контролируемого двойного слепого исследования у пациентов, получавших перин-доприл, через 6 месяцев лечения отмечен достоверный прирост эн-дотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии по данным УЗИ высокого разрешения [27, 28].
Влияние периндоприла на исходы ИБС у пациентов с сахар-
ным диабетом изучали в проекте PERSUADE (Perindopril substudy in coronary artery disease and diabetes). В исследовании принимали участие 1502 пациента, срок наблюдений -4 года. Периндоприл у пациентов с сахарным диабетом оказался таким же активным, как и у пациентов без нарушений углеводного обмена. В результате лечения периндопри-лом уменьшился риск сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда и внезапной смерти на 19%, нефатального инфаркта миокарда -на 34%, фатального и нефатального инфаркта миокарда - на 23%, сердечной недостаточности - на 46%. Исследователи рассчитали, что для предотвращения одного крупного коронарного события нужно пролечить 27 пациентов с сахарным диабетом в течение 4 лет, а в общей группе - 50 пациентов в течение 4 лет. Таким образом, при применении пе-риндоприла у пациентов с сахарным диабетом эффективность препарата оказалась более высокой. Этот факт объясняется тем, что исходный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете выше по сравнению с риском в популяции, вследствие этого при назначении адекватной терапии можно достичь более выраженного эффекта лечения [29].
Оценку влияния периндоприла на маркёры воспаления и тромбоза,
80 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
ассоциированные с атеросклерозом (С-реактивный протеин, фибриноген, D-димер, фактор Виллебранда, NO-синтаза), проводили в исследовании PERTINENT (Perindopril - trombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial). Анализ результатов исследования показал, что длительное применение периндоприла у пациентов со стабильной стенокардией приводит к снижению уровня ангиотензина II и увеличению брадикинина, снижению фактора некроза опухоли альфа, что свидетельствует об уменьшении воспаления в сосудистой стенке. Увеличение уровня брадикинина приводит к возрастанию экспрессии NO-синтазы, тем самым уменьшается эндотелиальная дисфункция, увеличивается фибринолиз, усиливаются антиоксидантные эффекты, уменьшается сердечно-сосудистое ремоделирование [30, 31].
Результаты основных клинических исследований, выполненных с применением Престариума (перин-доприл аргинин 5 и 10 мг), убедительно показывают, что помимо антигипертензивной эффективности, обеспечивающей 24-часовой контроль АД, препарат проявляет дополнительные свойства при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Уникальный профиль действия Пре-стариума, включающий влияние на молекулярном уровне на функцию
эндотелия, жесткость артериальной стенки, атеро- и тромбогенез, ремоделирование сосудов сердца, обеспечивает профилактическую направленность в лечении и улучшении прогноза в отношении сердечнососудистых событий у пациентов с/ без сахарного диабета, с/без ИБС разных возрастных групп с высоким риском развития осложнений.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. WHO - OSH Hypertension Guidelines Committee. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertens. -1999. - Vol.17. - P.151-183.
2. Mancia G, Laurent S., Agabiti-RoseiE. et al. // J. Hypertens. - 2009. - Vol.27. - P.2121-2158.
3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации. - М., 2013. - http://webmed.irkutsk.ru/ doc/pdf/fedhypert.pdf
4. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г.Ку-кеса. - Изд. 4-е. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008. -C.392-395.
5. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurrayJ. et al. // Eur. Heart. J. - 2006. -Vol.25, N16. - P.14541470.
6. Белоусов Ю.Б, Гуревич К.Г. Общая и частная клиническая фармакокинетика. - М., 2006. -C.297-301.
7. Нечесова Т.А., Забаровская О.В. // Лечеб. дело. - 2014. - Т.6, №40. - C.23-30.
8. Dzau VJ, Berstien K, Celermajer D. et al. // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol.88. - P.1L-20L.
9. Ceconi C, Francolini G, Bastianon D. et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2007. - Vol.21, N6. -P.423-429.
10. Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D. et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2002. - Vol.16. - P.149160.
11. Письмо РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» №03-05/2795 от 13.04.06; инструкция и описание препарата Престариум,
81 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов
одобренные Министерством здравоохранения Республики Беларусь 31.03.2006.
12. Telejko E. // Curr. Med. Res. Opin. - 2007. -Vol.23. - P.953-960.
13. The PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering among 6105 individuals with previous stroke or transientischaemic attack // Lancet. - 2001. - Vol.358. - P.1033-1041.
14. European trial on reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) / K.M.Fox // Lancet. - 2003. - Vol.362. -P.782-788.
15. The ADVANCE Collaborative Group: Rationale and design of the ADVANCE Study: a randomised trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in high risk individuals with type 2 diabetes mellitus // J. Hypertens. - 2001. - Vol.19. - P.21-28.
16. ASCOT investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial / P.S.Sever, B.Dahlof, N.R.Poulter et al. // J. Hypertens. - 2001. - Vol.19. - P.1139-1147.
17. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac. Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial / B.Dahlof, P.S.Sever, N.R.Poulter et al. // Lancet. -2005. - Vol.366. - P.895-906.
18. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood PressureLowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. - 2006. - Vol.113. - P.1213-1225.
19. Williams B., O’Rourke M. // J. Hum. Hypertens. -2001. - Vol.15 (Suppl. 1). - P.S69-S73.
20. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in
patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. -2007. - Vol.370. - P.828-840.
21. Keane W.F, Shapiro B.E. // Am. J. Cardiol. -1990. - Vol.65. - P.49l-553.
21. Shlomai G., Grossman E. // Expert. Opin. Pharmacother. - 2014. - Vol.15. - P.2131-2140.
23. Standards of Medical Care in Diabetes-2015 // Diabetes Care. - 2015. - Vol.38 (Suppl. 1). -P.S1-S93.
24. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomased, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. - 2003. - Vol.362. - P.782-788.
25. Long-term effect of perindopril on coronary atherosclerosis progression (from the perindopril's prospective effect on coronary atherosclerosis by angiography and intravascular ultrasound evaluation [PERSPECTIVE] Study) / G.A.Rodriguez-Granillo, J.Vos, N.Bruining et al. // Am. J. Cardiol. - 2007. -Vol.100. - P.159-163.
26. Rodriguez-Granillo G.A., de WinterS, Bruining N. et al. // Eur. Heart. J. - 2007. - Vol.28. - P.23262331.
27. ACE Inhibition and Endothelial Function: Main Findings of PERFECT a Sub-Study of the EUROPA Trial Cardiovasc / M.L.Bots, W.J.Remme, TF Luscher et al.// Drugs Ther. - 2007. - Vol.21, N4. - P.269279.
28. Silvestre J.S, Levy B.I. // Eur. Heart. J. - 2009. -Vol.11 (Suppl.E). - P. E17-E21.
29. Perindopril in diabetes: perspective from the EUROPA substudy, PERSUADE / S.Verma, L.A.Leiter, E.M.Lonn et al. // Eur. Heart. J. - 2005. -Vol.26, N14. - P.1347-1349.
30. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT / C.Ceconi, K.Fox, W.Remme et al. // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol.73. - P.237246.
31. Francolini G, Bastianon D. et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2007. - Vol.21, N6. - P.423-429.
Поступила 19.03.2015 г.
82 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2015
