CC BY
207
ПРЕПАРАТЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЦИТОСТАТИКОВ И УЛУЧШАЮЩИЕ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ
В.В. Высоцкая, Н.О. Попова, И.О. Недавняя
НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН
Наряду с традиционными методами противоопухолевого лечения в клинической онкологии все более прочные позиции занимает поддерживающая терапия, позволяющая не только предупредить или уменьшить проявления нежелательных побочных эффектов лекарственной и лучевой терапии, но и в значительной степени уменьшить степень проявления тяжелых осложнений, обусловленных распространенным опухолевым процессом, и тем самым повысить качество жизни больных. В настоящее время в клиническую практику вошел ряд препаратов, обеспечивающих лучшую переносимость лечения цитостатиками.
I. Угнетение миелопоэза — одно из наиболее тяжелых осложнений химиотерапии. Глубокая нейтропения не только препятствует проведению химиотерапии, но и зачастую сопровождается состояниями, угрожающими жизни больного. Развитие нейтропении ведет к снижению интенсивности химиотерапии, увеличению риска тяжелых инфекций у онкологических больных и, как следствие, снижению эффективности терапии и качества жизни. Наиболее тяжелым проявлением нейтропении является нейтропеническая лихорадка.
Регуляция процессов пролиферации, диф-ференцировки и функции гемопоэтических клеток осуществляется при участии колониестимулирующих факторов (КСФ) и эритропоэтинов — представителей семейства цитокинов. Используемые ранее препараты не обладали выраженным гемостимулирующим действием, и только с появлением факторов роста воздействие стало более адресным. Наиболее часто используются следующие цитокины:
1. Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ), выпускаемый в виде и гликозилированного Г-КСФ — Граноцит (ленограстим) и негликозилированного Г-КСФ — Нейпоген (филграстим). Препарат, се-
лективно стимулирующий пролиферацию ней-трофилов. Механизм действия — связывание со специфическими рецепторами, расположенными на всех клетках гранулоцитарного ряда, всех стадий созревания, но отсутствующими на клетках эритроидного и мегакариоцитарного ряда. Вызывает быстрое дозозависимое увеличение числа нейтрофилов в циркулирующей крови за счет укорочения времени созревания нейтро-филов, увеличения числа делений клеток-предшественниц гранулопоэза, ускорения выхода нейтрофилов в периферическую кровь, усиления функции зрелых нейтрофилов, таких как проникновение в ткани, хемотаксис и фагоцитоз.
2. Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) — Лейкомакс (молграмостим). Представляет собой негликозилированный водорастворимый белок. Обладает способностью стимулировать пролиферацию и активацию грануло-цитов и макрофагов. Его применение предпочтительно при появлении инфекционных осложнений.
3. Эритропоэтины — Эпрекс, Рекормон.
II. Анемия. При постановке диагноза злокачественного новообразования анемия регистрируется у 20—60 % больных, но при проведении ци-тостатической терапии ее частота возрастает. Существуют два основных метода терапии анемии. До последнего времени предпочтение отдавалось переливанию крови, недостатками которого являются повышение риска заболеваний, передающихся с кровью, риск иммуносупрессии и инфекционных осложнений и др.
Альтернативой является использование рекомбинантных человеческих эритропоэтинов (эпрекс, рекормон), нивелирующих риск развития осложнений, связанных с переливанием крови и её компонентов. Показаниями для их применения являются уровень гемоглобина <10 г/дл; уровень гемоглобина >10 г/дл, но с клинически-
ми симптомами анемии; пациенты, получающие препараты платины со значительным снижением гемоглобина на 1—2 г/дл ко второму циклу терапии, по сравнению с исходным уровнем.
К сожалению, препараты имеют высокую стоимость, что ограничивает их применение в клинической практике. В связи с этим представляется весьма актуальной разработка новых лекарственных средств, обладающих гемо- и иммунокор-регирующим действием. К ним относится Кропа-нол — препарат животного происхождения, разработанный в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, являющийся высокоэффективным ноотропом и адаптогеном. В отделении химиотерапии изучалась возможность коррекции с помощью кропа-нола гематологических нарушений, возникающих при проведении цитостатической терапии.
Под действием кропанола происходит увеличение общего количества лейкоцитов и их отдельных морфологических форм, регистрируемое на протяжении всей программы лечения. Содержание лейкоцитов после первого курса приема препарата на 28% превосходило значение данного показателя в контрольной группе, за счет увеличения числа сегментоядерных форм ней-трофилов. В дальнейшем, после второго и третьего курсов цитостатического лечения, достоверная разница между показателями контрольной и исследуемой групп составила 35 и 96%, соответственно, преимущественно за счет возрастания числа сегментоядерных нейтрофилов, а также лимфоцитов и моноцитов.
Картина периферической крови в целом соответствовала изменениям со стороны миелоид-ного ростка кроветворения. Прием кропанола приводил к достоверному возрастанию числа зрелых нейтрофильных гранулоцитов перед вторым и третьим циклами специального лечения, по сравнению как с исходным уровнем (в 1,4—1,5 раза), так и с величиной соответствующего показателя у больных, леченных по схеме САБ (в 1,2— 1,3 раза). Полученные данные позволяют сделать вывод о преобладании процессов дифференци-ровки миелоидных клеток над процессами их пролиферации под влиянием кропанола. Проведение преднизолоновой пробы позволило установить, что кропанол активирует механизмы, обеспечивающие мобилизацию костномозговых нейтрофилов в периферическую кровь.
III. Индуцированные химиотерапией тошнота и рвота больными воспринимаются как наиболее тяжелые побочные реакции цитостатиче-ского лечения, которые ухудшают качество жизни больных, вызывая тяжелый физиологический и психологический дискомфорт.
Ведущая роль при возникновении острой тошноты и рвоты принадлежит серотонину. При цитостатической химиотерапии происходит высвобождение серотонина (5-гидрокситриптамина, или 5-НТ) из поврежденных энтерохромаффин-ных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Он взаимодействует с 5-НТ3 рецепторами афферентных нейронов блуждающего нерва и ЦНС, что приводит к возбуждению рвотного центра.
Синтезировано несколько лекарственных средств — антагонистов рецепторов серотонина 3-го типа (5-НТ3 рецепторов). К ним относятся трописетрон, ондансетрон, гранисетрон и не нашедший широкого применения доласетрон. К сожалению, контроль за индуцированной тошнотой и рвотой при использовании антагонистов 5-НТ3 рецепторов достигается далеко не у всех больных. В этом случае рекомендуется комбинация ингибиторов 5-НТ3 рецепторов с кортикостероидами (дексометазон) и/или меток-лопрамидом.
IV. Гепатотоксические реакции могут возникать при использовании различных групп противоопухолевых препаратов. Чаще всего это происходит у пациентов, перенесших ранее гепатиты, имеющих повышение трансаминаз, билирубина, щелочной фосфотазы до лечения, холестаз. Для лечения применяются диетотерапия, гепатопро-текторы, фитотерапия
При выраженных нарушениях функции печени хорошо зарекомендовал себя гептрал (аде-метионин), который является гепатопротектором с антидепрессивной активностью. Гептрал обладает детоксикационным, регенерирующим, ан-тиоксидантным, антифиброзирующим и нейро-протективным действием, стимулирует выработку эндогенного адеметионина, который участвует в метилировании фосфолипидов липидного слоя клеточных мембран, является предшественником тиоловых соединений, участвует в образовании полиаминов (путресцина), стимулирующего регенерацию клеток, пролиферацию гепатоцитов.
Препараты, обеспечивающие переносимость цитостатиков и улучшающие качество жизни больных
При лечении менее выраженных гепатоток-сических реакций и их профилактике возможно назначение эссенциале-форте, карсила, легалона. Фитотерапия включает в себя назначение расто-ропши, ЛИВ-52, лохеина, тысячелистника, цикория, черного паслена и др. Для стимуляции аппетита применяется перитол (ципрогептадин), обладающий антисеротониновой, антигистамино-вой и антихолинергической активностью, он непосредственно активирует структуры гипоталамуса, регулирующие аппетит, устраняя угнетающее влияние серотонина.
V. Кардиотоксичность чаще всего возникает при лечении антрациклинами, реже — при использовании таксанов, этопозида, циклофосфа-мида. Ранние проявления: снижение АД, тахикардия, аритмии, боли в области сердца, левожелудочковая дисфункция, изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса ЛЖ. Поздние проявления: миокардит, перикардит, инфаркт миокарда, дегенеративная кардиомиопатия, вплоть до развития дилятационной кардиомиопатии. Основной способ профилактики — это соблюдение предельных сумарных доз препаратов (адриами-цин 550 мг/м2, эпирубицин 1000 мг/м2). Для лечения применяются кардиоксан, сердечные гли-козиды, кокарбоксилаза, АТФ, рибоксин, предук-тал, препараты калия.
Кардиоксан снижает содержание свободных радикалов кислорода в кардиомиоцитах за счет хелирования железа, позволяет предупредить развитие кардиотоксичности без снижения противоопухолевого эффекта. Пациентам из группы риска возникновения кардиотоксичности (возраст старше 60 лет, патология ССС, облучение легких или средостения) лечение цитостатиками проводят на фоне средств, улучшающих обменные процессы в миокарде: рибоксин, АТФ, ко-карбоксилаза. При наличии признаков недостаточности возможно назначение ингибиторов АПФ (каптоприл, эналоприл) либо сердечных гликозидов (дигоксин) под контролем ЧСС. Целесообразно назначение диуретиков, препаратов калия. При появлении или усилении симптомов ИБС назначают коронаролитики (нитроглицерин, нитросорбид и др).
VI. Стоматит. Для лечения применяют: этак-ридина лактат, 0,1% р-р фурацилина, 1% р-р пе-рикиси водорода, 0,25% р-р новокаина, р-ры ани-
линовых красителей, противогрибковые препараты (нистатин, дифлюкан, форкан, амфотерицин)
VII. Токсический энтероколит. Для коррекции используются лоперамид, атропин, сандостатин, линекс, хилак-форте, энтерол, лактобактерин, бификол, колибактерин
VIII. Пульмонит — редкое осложнение при лечении блеомицином, циклофосфаном, миело-саном. Сроки возникновения — от нескольких недель до 3—4 лет. Для предупреждения осложнения не рекомендуется превышать суммарные дозы препаратов: БСЫи 1000 мг/м2, митомицин С 250 мг/м2, блеомицин 330 мг/м2. Для борьбы с пуль-монитом применяются: кортикостероиды (пред-низолон), антибиотики широкого спектра действия, сульфаниламиды (бисептол), бронхолитики, витамины А, С, Е.
IX. Поражение мочевыводящей системы возникает в связи с тем, что большинство цитоста-тиков выделяется почками, некоторые из них (тиотэф, метотрексат, блеомицин, цисплатин) метаболизируются в них. Степень токсичности цитостатика зависит от дозы препарата, сопутствующей патологии почек, клиренса креати-нина, величины диуреза, изменения метаболизма цитостатиков в печени. Цисплатин вызывает тубулярный некроз, митомицин С — гломерулярный васкулит, циклофосфан — острый гемморагический цистит, нитрозомочеви-ны — хронический интерстициальный нефрит, метотрексат способствует преципитации препарата в канальцах почек.
Перспективным представляется использование цитопротектора этиола (амифостин), обладающего способностью защищать нормальные клетки за счет развития в них состояния приобретенной лекарственной резистентности. Препарат не снижает противоопухолевую активность препаратов, снижая риск развития органотроп-ной токсичности, особенно нефротоксичности и гематологической токсичности. Для предупреждения химических циститов при введении ифос-фамида и высоких доз циклофосфана их применяют с одновременным введением уропротек-тора — уромитексана (Месна) в дозе, соответствующей 60-120% от дозы цитостатика. Рекомендуется расширенный водный режим, инстилляции противовоспалительных вяжущих средств, назначение спазмолитиков.
X. Мочекислая нефропатия (гиперурикемия) возникает при высокой чувствительности опухоли к химиотерапии. Быстрое сокращение опухолевых масс (лизис-синдром) сопровождается увеличением в сыворотке мочевой кислоты (конечного продукта распада пуриновых оснований), что может привести к развитию об-структивной мочекислой нефропатии. Для предупреждения данного осложнения рекомендуется назначать цитостатики одновременно с аллопуринолом (Милурит). Препарат блокирует фермент, участвующий в образовании мочевой кислоты, в связи с чем снижается содержание уратов в сыворотке крови и предотвращается их отложение в тканях и просвете почечных канальцев. Алломарон — комбинированный препарат, содержащий аллопуринол и безбро-марона, последний усиливает выведение мочевой кислоты, назначается в тех же дозах, что и аллопуринол.
XI. При лечении периферических нейропатий используются: нейропептиды (семакс), блокато-ры кальциевых каналов (нимотоп), витамины группы В, глутаминовая кислота, прозерин, диуретики (лазикс, маннитол, 40% р-р глюкозы), сосудистые препараты, ноотропы.
XII. Токсические гипертермические реакции чаще возникают при использовании блеомици-на, но наблюдаются и при лечении цитозаром, адриамицином, митомицином С, фторурацилом, этопозидом. При повышении температуры тела выше 37,50С назначают жаропонижающие препараты, антигистаминные препараты.
XIII. Токсические флебиты развиваются после нескольких введений цитостатиков и могут проявляются различными осложнениями — от выраженных болей по ходу сосудов, до подост-рых флебитов, тромбофлебитов, флеботромбозов с исходом в облитерацию вен. Наиболее часто данное осложнение обусловлено введением эмбихина, цитозара, винбластина, антрацик-линов, дакарбазина, таксанов, навельбина.
С целью профилактики необходимо после инъекции перечисленных препаратов промывать вену изотоническим раствором хлорида натрия. В зависимости от тяжести флебитов используются: среднемолекулярные гепарины (гепарин), низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, клексан, фрагмин), антикоагулянты непрямого действия (варфарин), антиагреганты (аспирин), препараты, используемые для лечения хронической венозной недостаточности (детралекс).
