CC BY
345
УДК 616.517; 616.5-003.329.95
ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВИТИЛИГО И ПСОРИАЗА
Г.А. ЗАРАЕВА, А.В. ЩЕЛОЧКОВ*
Витилиго и псориаз - одни из наиболее распространенных кожных заболеваний. Ими страдает в общей сложности 3-8% мирового населения. [ 1,2] Заболевания вызывают серьезные эмоциональные, психологические и эстетические проблемы для больных людей. При этом гарантированного лечения практически не существует. Витилиго и псориаз были отобраны нами как заболевания, основным и наиболее эффективным способом лечения которых, является фотохимиотерапия.
Витилиго - психосоматическое заболевание с иммунными, психологическими и нейро-вегетативными механизмами, которое характеризуется появлением гипопигментированных пятен, окруженных нормально или повышенно пигментированными участками кожи. Заболевание может статически продолжаться в течение нескольких лет, но стремится медленно прогрессировать и распространяться по всему телу [ 1-3]. Специфические причины, вызывающие витилиго, неизвестны. Объективно считается, что поражение вызвано разрушением или ингибированием меланоцитов, секретирующих меланин. Причиной могут быть наследственность, аутоиммунные расстройства или специфические метаболические дефекты. Большое значение в развитии витилиго имеют стрессовые состояния, инфекционные заболевания, хронические болезни внутренних органов, интоксикации, контактирование кожи с некоторыми синтетическими тканями. В синтезе меланина участвует фермент тирозиназа и ион кальция, которые окисляют тирозин, превращая его в Ь-дигидроксифенилаланин (Ь-дофа). Это вещество, посредством ряда последующих химических преобразований превращается в меланин.
С биохимической точки зрения, одной из причин уменьшения пигментации является недостаточно быстрое окисление Ь-дигидроксифенилаланина в присутствии солнечного света [4]. По другой версии, витилиго - это тирозиназа-позитивная депигментация из-за недостатка каталазы, ведущего к избытку пероксид-ионов, разрушающих меланоциты [5].
Лечение витилиго направлено на ускорение окисления аминокислоты Ь-дофа пуутем воздействия фотосенсибилизаторов (метод ПУВА-терапии) [6-7] или специфических альфа-
липопротеинов плацентарного экстракта [4, 8], а также
восполнения недостатка в коже микроэлеметов - ионов меди и кальция; уменьшение содержания в коже пероксид-ионов -нанесением на поврежденные участки дополнительного количества каталазы и антиоксидантов [5]; стимуляция пролиферации и миграции меланоцитов - нанесение экстракта плаценты, содержащего гликосфинголипиды и эндотелин [9], экстракта плодов черного перца, содержащего пиперин [10], а также гиалуронатов. У витилиго существует еще одна особенность, сводящая на нет все усилия врачей - зависимость течения заболевания от психоэмоционального состояния больных людей. Общие и местные нарушения иммунного, вегетативного и психологического характера взаимосвязаны в порочный круг. [6] В нём каждый из механизмов стимулирует другой и поддерживается стимуляцией прочими. Именно эта особенность витилиго обеспечивает его существование и недостаточную эффективность при лечении, направленном на стимуляцию меланогенеза - среднестатистическая эффективность медикаментозного лечения витилиго составляет 30-40%.
Псориаз характеризуется наличием мономорфной сыпи в виде узелков (папул) диаметром от 1-3 мм до 2-3 см и более, розово-красного цвета, покрытых рыхло сидящими серебристобелыми чешуйками. В процессе развития заболевания, увеличения числа элементов, и периферического роста папулы сливаются и образуют бляшки разнообразных размеров и очертаний [11]. Псориаз можно представить как хроническое рецидивирующее системное заболевание, развивающееся преимущественно у генетически предрасположенных лиц. В основе клинической симптоматики псориаза лежит повышенная репродуктивность клеток эпидермиса во всей коже больных.
* ООО НПП «Тульская индустрия ЛТД»
Сегодня можно говорить, что предрасполагающим фактором возникновения псориаза является генетический. Причина псориаза мультифакториальна: патогенными факторами
являются изменения липидного, ферментного, частично белкового и углеводного обменов, сдвиги аминокислотного метаболизма, сочетание с очагами фокальной инфекции стрептококковой или вирусной природы [12]. Наследуется не сам псориаз, а изменения нейроэндокринных механизмов, сдвиги в обмене веществ, особенности строения кожи.
Исходя из вышесказанного, очевидно, что псориаз и витилиго, будучи полиэтиологическими заболеваниями, требуют при своем лечении многостороннего подхода. Многолетние интенсивные исследования ученых и врачей многих стран мира в этом направлении привели к разработке разнообразных методов терапии, которые, однако, позволяют лишь купировать обострение болезни, а не излечить ее. Применяемые в настоящее время методы терапии включают дезинтоксикационные и седативные воздействия, витамины, иммуномодуляторы и иммуносупрессанты, физиотерапию и наружные средства. Как уже упоминалось выше, наиболее эффективным методом лечения как витилиго, так и псориаза является фотохимиотерапия, или ПУВА-терапия. ПУВА-терапия - это сочетание местного или перорального введения фотосенсибилизаторов - веществ, относящихся к классу фурокумаринов, с последующим УФ-облучением поврежденных участков излучением UVA (320-400 нм) с максимальной интенсивностью при 350-365 нм.
Применительно к лечению витилиго, положительное действие ПУВА-терапии объясняют следующим образом. Фурокумарины через 2-3 часа после введения концентрируются в фолликулярных меланоцитах. Являясь фотосенсибилизаторами, они абсорбируют энергию ультрафиолетового излучения и стимулируют продукцию меланина [6-7].
Применительно к лечению псориаза, по одной из гипотез [13], в процессе взаимодействия псоралена, УФ-лучей и живой клетки в последней происходит блокировка синтеза ДНК и как следствие, тормозятся процессы репродукции клеток эпидермиса. Согласно другой гипотезе [14], основные проблемы больных связаны со снижением интенсивности процессов свободнорадикального окисления. И нормализация их уровня - основной путь в лечении этого дерматоза. А фотохимиотерапия является эффективным методом стимуляции перекисного окисления липидов в организме человека. Наиболее распространенными являются следующие лечебные препараты, содержащие фурокумарины: экстракт плодов пастернака посевного -
псорален, бероксан, пувален; экстракт плодов амми большой -аммифурин. Однако фурокумарины оказывают вторичный токсический эффект и, применяемые местно, могут вызывать дерматиты и некрозы кожи. При пероральном приеме могут возникнуть расстройства печени, почек, пищеварительной и нервной систем. Эффект от их применения медленен и в большей части случаев обратим при прекращении лечения. В связи с высокой токсичностью применяемых фурокумаринов, очевидно, что наиболее безопасным способом их применения в лечении является дозированное местное нанесение. Средства для наружного применения не оказывают побочного действия, а эффективность лечения нередко не уступает общей терапии. В легких случаях лечение начинают с местных мероприятий.
Разработанные нами методики лечения витилиго и псориаза основаны на методе ПУВА-терапии и включают обработку кожи комплексным лечебным препаратом, содержащим гиалуронат в комплексе с другими активными компонентами с последующим УФ-облучением. При создании препарата наружного действия особое внимание мы уделили его комплексному воздействию на пораженный участок кожи. Решить задачу объединения большого количества активных ингредиентов в одно лечебное средство возможно при использовании в структуре средства своеобразной полимерной «матрицы». Полимерная «матрица» может удерживать одновременно несколько активных компонентов, не допуская их взаимодействия, и контролировать скорость проникновения их в кожу, оберегая ее от дерматита. Современная косметология оперирует целым рядом подобных веществ, особое место среди которых занимает гиалуроновая кислота и ее ассоциаты с биологически активными металлами, называемые гиалуронатами. Гиалуронаты являются не просто матрицей для других активных компонентов, они сами являются активным компонентом косметических и лечебных средств. Гиалуронат
тесно связан с процессами пролиферации, миграции и дифференцировки клеток кожи. Таким образом, одной из его важных функций является восстановление кожи после повреждения любого генеза [15] .
Гиалуронат в организме взаимодействует с белками межклеточного матрикса и клеточными мембранами. Во многих ферментативных реакциях совместно с гиалуронатом участвуют цинк- и медьсодержащие белки, отвечающие за нормальное функционирование кожи в том числе и в процессах синтеза меланина, пролиферации и миграции меланоцитов [15]. Гиалуроновая кислота, используемая в качестве «матрицы», пролонгирует действие активных компонентов, медленно отдавая их тканям, т.е. выполняет депонирующую и транспортную функцию. Медленное и постепенное высвобождение действующих веществ также выполняет важную защитную функцию - минимизирует раздражающее воздействие на кожу и защищает организм в целом от побочного действия лечебных компонентов. Клинически доказано [16], что для комплексного лечебного воздействия необходимо обеспечение поврежденных участков кожи набором витаминов и микроэлементов, необходимым для ее нормального функционирования. Поэтому во время лечения необходимо принимать полный витаминноминеральный комплекс, а также местно наносить средства, содержащие витамины и микроэлементы. Для нормального функционирования кожи нужны следующие микроэлементы, участвующие в процессах синтеза меланина, пролиферации и миграции меланоцитов.
Цинк, содержащийся в коже, является важным коферментом и участвует во многих биохимических реакциях: в регенерации кожи, способствует лечению воспалений, обеспечивает антиоксидантное, солнцезащитное действие на ткани кожи. Катионы цинка индуцируют синтез металлотионеина
- белка, который связывает свободные радикалы. [17]
Медь, также как и цинк является биогенным элементом, выполняя важные функции в коже. Тирозиназа, которая обеспечивает продукцию меланина, является медьсодержащим ферментом, следовательно, ионы меди просто необходимы для нормального функционировании меланоцитов Проведение нейтронно-активационного анализа биоптатов кожи показало, что содержание микроэлемента меди в депигментированной коже при витилиго достоверно меньше, чем в нормально пигментированной коже [18]. Исследование также показало увеличение содержания меди в крови и моче, по-видимому, указывает на имеющиеся нарушения усвоения меди тканями.
У значительного количества больных псориазом также наблюдается дефицит биоэлемента меди. Кроме того, поражение кожи у этих больных связано также с очаговой функциональной недостаточностью пигментообразования. Сочетание псориаза и витилиго, отмеченное у ряда больных (С. И. Довжанский, 1992), зафиксировано в виде расположения псориатических очагов на витилигинозных - у 82 %, вне их - у 18 % больных. Учитывая эти данные, а также некоторую резистентность псориаза к темной коже, можно полагать, что гипопигментация способна быть фактором, предрасполагающим к псориазу. [16]
Кальций также активно участвует в процессе пигментации кожи, стимулируя секрецию меланоцитов пропорционально своей концентрации [19]. Усвоение ионов кальция организмом эффективнее при участии витамина Дз. Для нормального функционирования кожи нужны витамины группы В. Положительный эффект от витамина Дз при псориазе был обнаружен случайно и сейчас используется в его лечении.
Однако неорганические препараты меди, цинка и кальция раздражают кожу и в больших дозах токсичны для организма, инактивируя ферментативную деятельность белков. Эти недостатки отсутствуют у ассоциатов гиалуроновой кислоты с медью, цинком и кальцием, так как ионы металлов образуют связи с ней, теряя свою токсичность. [20] Препараты,
содержащие ассоциаты гиалуроновой кислоты с медью, цинком и кальцием обладают синергетическим действием (взаимно усиливающим), включающим свойства гиалуроновой кислоты и биологически активных металлов - меди и цинка. Это не сумма органических и неорганических компонентов, а новые биологически активные комплексы. Ассоциаты гиалуроновой кислоты позволяют доставить металлы к внутренним слоям кожи в виде ионов, что значительно повышает результативность действия, особенно при применении электрофореза.
Гиалуронаты обладают иммуномодулирующим эффектом, причем воздействуют не только на неспецифический иммунитет, но и на клетки, участвующие в реакциях специфического иммунитета. Наши исследования показали, что, в зависимости от концентрации, гиалуронаты обладают либо активирующим, либо подавляющим воздействием на иммунитет [21]. Использование гиалуронатов в составе наружных лечебных средств способно нормализовать иммунологический баланс кожи. При лечении витилиго местный иммунитет в коже необходимо повысить, а при псориазе подавить - при использовании гиалуронатов в составе лечебных средств эта задача легко решается изменением концентрации действующего вещества.
Активные компоненты, необходимые для лечения, были разделены на две группы по принципу их действия, учитывая синергетический и антагонистический эффекты взаимодействия тех или иных компонентов. В первую группу вошли компоненты, необходимые для фотосенсибилизации кожи и активизации меланогенеза при УФ-облучении: фурокумарины - экстракты семян пастернака, зверобоя, скорлупы грецкого ореха; микроэлементы, участвующие в ферментативных реакциях -ионы меди и кальция в форме гиалуронатов; также в состав был введен экстракт лепестков подсолнечника как фильтр УФ-облучения необходимой длины волны. Эти компоненты вошли в состав первого препарата, наносимого на кожу до УФ-облучения. Для лечения витилиго в состав препарата дополнительно были введены спиртовой экстракт плаценты и гиалуроната кальция.
Вторую группу активных компонентов составили
«поддерживающие» ингредиенты призванные снять раздражение после облучения, обеспечить коже дополнительное питание и УФ защиту от лишнего солнечного облучения: экстракт череды, облепиховое масло, гиалуронаты меди и цинка, витамины группы В и D3, экстракт лепестков подсолнечника. Для наиболее полного проникновения действующих веществ в кожу при нанесения средства, возможно использование электрофореза.
Таким образом, состав, для лечения витилиго содержит биологически активные комплексы гиалуроновой кислоты с
цинком, медью и кальцием, спиртовой экстракт плаценты, фурокумарины, УФ фильтры. Обладает следующим действием: оказывает непосредственное влияние на ферментативную
активность в меланоцитах, их диффференцировку и миграцию; стимулирует продукцию меланина, обладает местным
иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами, защищая кожу от действия внешних факторов; улучшает микроциркуляцию и обменные процессы в клетках.
Состав для лечения псориаза содержит фурокумарины,
биологически активные комплексы гиалуроновой кислоты с
цинком и медью, витамин Д3, витамины группы В, УФ фильтры; стимулирует перекисное окисление липидов, замедляет
гиперпролиферацию кератиноцитов, восстанавливает баланс микроэлементов и витаминов в коже, обладает местным иммуносупрессивными свойствами; улучшает микроциркуляцию, повышают кислородный режим и обменные процессы в клетках. Предварительные испытания обоих препаратов проводились в сотрудничестве и под контролем Центрального Кожновенерологического Института МЗ РФ на базе некоммерческой организации «Венеролог» (Москва) и ряде косметических клиник. Общий размер опытной группы по обоим препаратам составил 200 чел. Клинические испытания показали эффективность разработки в лечении псориаза с использованием УФ-облучения. Положительная динамика лечения наблюдалась у 75% больных. В случае лечения витилиго положительная динамика наблюдалась у 55% больных. Был отмечен значительно более высокий процент положительных результатов лечения и эффективность этой методики по сравнению со стандартной ПУВА- и терапией препаратами плаценты [22].
Повысить результативность лечения витилиго и псориаза можно, используя комплексные мероприятия, направленные на медицинскую и социальную реабилитацию. Причём, они прежде всего, должны быть нацелены на разрыв злополучного порочного круга из патогенетических механизмов, на создание щадящих условий жизни. Наилучший эффект при лечении даёт комплекс лечебных, оздоровительных и профилактических мероприятий, основанный на интеграции наиболее щадящих и физиологичных лечебных методов с подходами и методами естественного оздоровления. Проводимые мероприятия наравне с коррекцией иммунных нарушений должны включать коррекцию
психовегетативных расстройств, коррекцию общего состояния организма и профилактические мероприятия.
Литература
1. Алимханов К.Б. Лечение витилиго с учетом функционального состояния монооксигеназной системы печени: Автореф. дис. ... к.м.н.- Ташкент.- 1994.- С.18.
2. Арифов С.С. Роль индивидуальных особенностей организма в клиническом течении, патогенезе витилиго и разработка комплексного метода лечения: Автореф. дис. ... д-ра м.н.- Ташкент.- 1994.- С.32.
3. Ваисов А.Ш. Роль гормонального дисбаланса в патогенезе и лечение витилиго: разработка комплексного метода фотохимиотерапии в условиях жаркого климата: Автореф. дис. ... д-ра м.н.- М., 1989.- С.36.
4. Patent US № 6,660,305.- 2003 /Carlos M. Miyares Composition for stimulating the synthesis of the melanic pigment and process for obtaining it.
5. Patent № 5 433,942, US.- 1995 /Wood et al./ Composition and method of treating depigmentation disorders.
6. Кошевенко Ю.Н. Роль психологических, вегетативных и иммунологических нарушений в патогенезе витилиго и методы их комплексной коррекции: Автореф. дис...д-ра мед.наук.- М., 1989.- С.30.
7. Arnold, M. J. Jr. Psoralens and Suntan // Hawaii Med. J.-1957.- С.16391.
8. Miyares Cao C. et al. //Revista Cubana de Farmacia.- №10 (1) .- 1976.
9. Patent № 5,690,966.- US
10. Patent № 6,680,391.- US.- 2004 / Raman et al. / Treatment of skin conditions.
11.Кожные и венерические болезни / Под ред. Ю. К. Скрипкина. М. Медицина, 1995.- Т.2.
12. Хамаганова И. В. // Лечащий врач.- 2006.- № 5.- С. 5054.
13. Владимиров В.В., Меньшикова Л.В. // РМЖ.- 1998.-Вып. 6, №20.- С. 1318-1323.
14. Шилов В.Н., Сергиенко В.И. // Вестн. дерматол. и венерол.- 1988.- № 3.- C. 23-28.
15. Строителев В.В., Федорищев И .А. // Косметика и медицина.-2000.-№3.-С.21-32.
16. Г. Н. Маринина, В. С. Маринин Лечение псориаза.-Харьков, 2007.
17. Rostan E.F., Madey D.L. // Int. J. of Dermatology.- 2002.-Vol.41, № 9.- P. 606.
18. Хасанов Д. С. и др. // Вестник дерматологии и венерологии.- № 5.-1998.- С. 48-50.
19. Negishi S. The Role of Calcium in Light Response of Onyzias Melonophores.-1986 // Abst; 13th International Pigment Cell Conference Oct. 5-6, Tucson, Ariz., USA
20. Патент РФ № 22800412;
21. Строителев В.В., Федорищев И.А. // ВНМТ.- 1997.-№3.- С.82-83.
22. http://www.venerolog.com/vitiligo3.shtml
THE USE OF HYALURONIC ACID BASED DRUGS IN THE COMPLEX TREATMENT OF VITILIGO AND PSORIASIS
G.A. ZARAEVA, A.V. TCHELOCHKOV Summary
The use of hyaluronic acid as a matrix prolong action of active components, slowly releasing them in the tissues. Slow fractional release of pharmaceutical agent provide important defensive function
- it minimize irritant effect on skin and side effects on organism.Hyaluronic acids allow to deliver metal ions deep into the skin, and considerably increase treatment efficiency, especially when using electrophoresis. Hyaluronates possess immunomodulating effects on non-specific immunity and specific immunity cells. Our researches showed that hyaluronate depending on it concentration have immunostimulating or immunosuppressive effect. A significant increase of treatment efficiency was obtained in comparison with standart PUVA therapy and placenta based drugs.
Key words: vitiligo, psoriasis, hyaluronat, hyaluronic acid associates.
УДК 614.27: 615.225.2 (517.14)
ОЦЕНКА КОНКУРЕНТОСПОСОБНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ Г. НОВОСИБИРСКА
О.А. БОРИСОВА, И.А. ДЖУПАРОВА*
Дана оценка конкурентоспособности антигипертензивных лекарственных средств 7 фармакологических групп по 89
международным непатентованным наименованиям, рассчитаны коэффициенты конкурентоспособности каждого препарата.
Конкурентоспособность фармацевтической продукции
является одним из важнейших показателей эффективности деятельности предприятия, от нее зависит успешность работы, финансовое положение, позиция предприятия на рынке. Поэтому обеспечение конкурентоспособности продукции должно быть первостепенным в стратегии и тактике предприятия.
Конкурентоспособность любого товара на рынке
определяется совокупностью многих факторов и обычно
рассматривается как преимущество данного товара по сравнению с другим товаром (аналогичным по назначению или его заменителем). При этом, конкурентоспособность лекарственных препаратов определяется совокупностью различных характеристик, определяющих их сравнительные позиции на рынке, причем не всех характеристик, а только таких, которые представляют существенный интерес для потребителей, как конечных (пациентов), так и промежуточных (врачей и провизоров) и обеспечивающих удовлетворение общественной потребности (снятие симптомов заболевания, потребность быть здоровым). Конкурентоспособность лекарственного препарата (ЛП) может быть определена только в результате сравнения ряда препаратов, т.е. является относительным показателем. Она представляет собой характеристику ЛП, отражающую его отличие от препаратов-конкурентов по степени удовлетворения конкретной общественной потребности.
Анализ современной экономической литературы по данной проблеме позволил выявить несколько методических подходов к оценке конкурентоспособности товаров. В соответствии с методическим подходом, разработанным Герчиковой И.Н. (1990); Долинской М.Г., Соловьевым И.А. (1991) и др., уровень конкурентоспособности оценивается косвенным путем - с помощью товара-образца. Товар-образец должен принадлежать к той же группе товаров, что и анализируемое изделие, быть наиболее представительным для данного рынка, завоевавшим максимальное число покупательских предложений. Для каждого параметра сравнения изделий рассчитывается параметрический индекс или единичный показатель конкурентоспособности /цЛ/ -для сопоставления по техническим и экономическим параметрам. На следующем этапе проводится расчет групповых показателей, которые объединяют единичные показатели и характеризуют уровень конкурентоспособности по однородной группе. Затем считают интегральный показатель конкурентоспособности по техническим параметрам к групповому показателю по экономическим параметрам. Этот методический подход можно применить только тогда, когда рассматриваются изделия уже известного класса и на рынке есть его аналоги, среди которых можно однозначно выбрать товар-образец, т.к. невозможность выбора товара-образца или его неправильное определение может привести к искажению результатов [1, з, 5-7].
Предлагается определять уровень конкурентоспособности изделия на основе использования показателя, отражающего выручку от экспорта продукции и затраты по его производству и реализации на внешнем рынке. По нашему мнению, что этот показатель скорее отражает валютную эффективность экспорта изделия и характеризует затраты, которые должен понести производитель, чтобы получить выручку от сбыта продукции на конкретном рынке. По нему скорее можно судить о конкурентоспособности производителя, а не изделия.
Для определения конкурентоспособности предлагается производить сопоставление полезного эффекта изделия и его продажной цены. Этот методический подход является более корректным по сравнению предыдущим, но необходимо
* ГОУ ВПО Новосибирский ГГМУ; 630091 г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. тел./факс (383) 225 07 13; e-mail: [email protected]
