CC BY
338
ОБЗОРЫ
УДК 616-005.4
ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ КАК СПОСОБ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА К СОСТОЯНИЯМ ГИПОКСИИ И ИШЕМИИ © Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 2014019, Смоленск, ул. Крупской, 28
Резюме
Цель. Провести анализ возможных механизмов развития и путей реализации феномена прекондиционирования.
Методика. Сбор, систематизация и анализ современных данных научной литературы и результатов собственных исследований по соответствующей проблеме.
Результаты. В статье представлен обзор публикаций, посвященных экспериментальным и клиническим исследованиям эффективности физических форм прекондиционирования. Рассмотрен поэтапный механизм развития ишемического прекондиционирования с подробной характеристикой основных этапов - триггерного, сигнального и эффекторного. Показано, что на первом этапе в результате воздействия на ткани причинного фактора (гипоксии, ишемии) из клеток выделяются рецептор-зависимые и рецептор-независимые вещества-индукторы (триггеры). На следующем этапе под действием триггеров происходит активация медиаторов ферментативной природы (киназных путей), которые осуществляют передачу сигнала к клеточным мишеням-эффекторам. В эффекторный этап прекондиционирования происходит экспрессия генов регуляторных белков. Многие эффекторные механизмы прекондиционирования направлены на нормализацию функции митохондрий. Обсуждается возможность фармакологического прекондиционирования при состояниях гипоксии и ишемии путем воздействия с помощью селективных экзогенных модуляторов соответственно на триггерный, сигнальный или эффекторный этапы прекондиционирования. Огромный интерес в этом плане представляют такие клеточные мишени, как НШ-1а, 08К-3Р, КО-синтаза, митохондриальные мишени.
Заключение. Прекондиционирование, как способ формирования ишемической и гипоксической толерантности организма, является перспективным научным направлением в медицине. Возможна инициация и регуляция адаптивных реакций на воздействие гипоксии/ишемии с помощью фармакологических средств, что позволяет проводить фармакологическое прекондиционирование и разрабатывать оптимальные схемы потенцирования физических форм прекондиционирования. Разработка эффективных схем прекондиционирования существенно улучшит профилактику и лечение многих заболеваний, в генезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии.
Ключевые слова: гипоксия, ишемия, прекондиционирование, фармакологическая регуляция процессов адаптации
PRECONDITIONING AS A METHOD OF METABOLIC ADAPTATION TO HYPOXIA AND ISCHEMIA Novikov V.E., Levchenkova O.S., Pozhilova E.V.
Smolensk State Medical University, 28, Krupskoj St., 214019, Smolensk, Russia
Abstract
Objective. To analyze the possible mechanisms of development and ways of the preconditioning realization.
Methods. Collection, systematization and analysis of the current scientific literature data and the results of the authors' research on the relevant problem.
Results. A review of publications devoted to experimental and clinical trials about the effectiveness of physical forms of preconditioning is presented in the article. The mechanism of ischemic preconditioning development with a detailed description of the main stages - trigger, signaling and effector is described. It is shown, that at the first stage as a result of causative factor (hypoxia, ischemia) influence on tissues, receptor-dependent and independent substances-inducers (triggers) are released from cells. At the next stage, under the action of triggers, mediators of the enzymatic nature (kinase pathways) are activated to
69
transmit the signal to the cell effector targets. Expression of regulatory protein genes occurs in the effector stage of preconditioning. Many effector mechanisms of preconditioning are aimed at normalization of mitochondrial function. The possibility of pharmacological preconditioning in hypoxia and ischemia with the help of selective exogenous modulators on the stages of preconditioning is discussed. HIF-1a, GSK-3B, NO-synthase targets are of great interest in this regard.
Conclusion. Preconditioning as a way of ischemic and hypoxic organism tolerance development is a perspective scientific direction in medicine. Initiation and regulation of adaptive responses to the hypoxia/ischemia action by pharmacological agents allow to use pharmacological preconditioning and to develop optimal schemes of potentiating of physical preconditioning. The development of effective preconditioning schemes will significantly improve the prevention and treatment of many diseases in the pathogenesis of which there are hypoxia and ischemia state.
Key words: hypoxia, ischemia, preconditioning, pharmacological regulation of adaptation
Введение
Состояния гипоксии и ишемии нередко развиваются в результате воздействия на организм различных неблагоприятных факторов, сопутствуют течению многих заболеваний человека. Особенно актуальна эта проблема при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, например, при ишемических поражениях сердечной мышцы и головного мозга [14, 28]. Гипоксия и ишемия являются одними из самых частых и распространенных типовых патологических процессов. Вызываемые этими состояниями функционально-метаболические и структурные нарушения в различных органах и тканях наблюдаются не только при их непосредственном воздействии, но и в отдаленный период, играя важную роль в патогенезе постгипоксических, постишемических и посттравматических расстройств [21-23].
Учитывая частоту и распространенность состояний гипоксии и ишемии, предпринимаются попытки разработки эффективных способов профилактики и лечения этих состояний [26, 27]. Решение данной проблемы привело к возникновению нескольких направлений защиты организма от гипоксии. Одно из них, так называемое физиологическое, которое подразумевает повышение естественной (физиологической) резистентности организма к воздействию гипоксии путем гипоксической тренировки (адаптации к повреждающему фактору). Разработаны научные основы формирования такой адаптации к гипоксии в качестве способа лечебного воздействия. В настоящее время эти исследования легли в основу эффективного способа адаптации организма к состояниям гипоксии и ишемии, который получил название «прекондиционирование». Сегодня этот способ метаболической адаптации имеет не только глубокое научно-экспериментальное обоснование [7, 10, 13], но и успешное применение в клинической практике [1, 9].
Целью работы является анализ многочисленных экспериментальных и клинических исследований о возможных механизмах развития и путях реализации феномена прекондиционирования.
Феномен прекондиционирования
Термин «прекондиционирование» возник в научной литературе для описания феномена метаболической адаптации организма или отдельных его органов (миокарда, головного мозга и др.) к гипоксии и/или ишемии в результате предварительного кратковременного повторяющегося воздействия потенциально вредным стимулом (снижение доставки кислорода к тканям). Кратковременные периоды умеренной (сублетальной) гипоксии или ишемии вызывают активацию быстрых эндогенных адаптивных процессов в органах и тканях, что защищает их во время последующих эпизодов гипоксии/ишемии. Во многих экспериментальных исследованиях было показано, такой подход может увеличить устойчивость клеток организма к последующей более длительной и выраженной гипоксии и/или ишемии [11, 12, 32]. Из этого следует, что прекондиционирование является своеобразной «тренировкой» организма, запускающей эндогенные механизмы адаптации к повреждающему фактору [4, 15, 29].
Сегодня активно разрабатываются две формы (две модели) прекондиционирования - физическое и фармакологическое. Возможно их комбинирование между собой [12, 24]. Наиболее изучено физическое прекондиционирование, которое в свою очередь может быть ишемическим и гипоксическим. Первоначально положительное действие физического прекондиционирования (ПреК) было выявлено для миокарда [37]. Например, было показано, что кратковременные атаки ишемии могут повысить устойчивость миокарда к повреждающему действию гипоксии/ишемии в ходе дальнейшего более выраженного ишемического воздействия. Данный феномен получил
название ишемическое прекондиционирование (ИПреК). ИПреК позволяет снизить вероятность развития инфаркта миокарда, а при его возникновении уменьшает зону некроза, вероятность появления аритмий, в том числе, реперфузионных. В кардиохирургии ИПреК применяется в качестве способа кардиопротекции при операциях аортокоронарного шунтирования, где наиболее доступным методом стимулирования ПреК является кратковременное наложение зажима на аорту за 1-2 мин до начала операции. Защитное действие ИПреК затем было показано на других экспериментальных моделях ишемии, в том числе при ишемии головного мозга [1].
Описанные выше модели ИПреК предполагают моделирование локальных кратковременных ишемических атак непосредственно на тот орган, который в дальнейшем будет подвергнут более мощному ишемическому воздействию. Такие модели прямого ишемического воздействия на конкретный орган, как правило, высоко инвазивны, требуют оперативного вмешательства. В научной литературе был предложен менее инвазивный вариант ИПреК, получивший название дистантного прекондиционирования (ДПреК). При ДПреК кратковременные эпизоды ишемии/реперфузии выполняются по отношению к одному органу (например, пережатие бедренной артерии), что может оказать протекторное действие в отношении органа другой локализации (например, миокарда) от более тяжелой ишемической атаки [37]. Так, ишемия/реперфузия задней конечности у животных оказывает инфаркт-лимитирующее действие при последующей ишемии миокарда [2]. Следует отметить, что дистантное прекондиционирование может быть проведено неинвазивным способом.
Другая форма физического прекондиционирования - гипоксическое прекондиционирование (ГПреК). ГПреК отличается не только технически, но и системностью воспроизведения. В отличие от моделей ишемического прекондиционирования, которые всегда носят локальный характер (ишемия определенного участка, органа), при ГПреК воздействию подвергается весь организм. Гипоксическое прекондиционирование тоже имеет свое практическое применение. ГПреК лежит в основе различных методик гипоксических тренировок организма. Для этих целей разработаны, например, методики интервальной гипоксической гиперкапнической тренировки и созданы аппараты гипоксикаторы. Используются специальные барокамеры, в которых ГПреК осуществляется методом гипоксической тренировки организма в условиях умеренной гипобарической гипоксии [18].
Поиск оптимального способа ПреК постоянно продолжается. Такой интерес к прекондиционированию обусловлен, прежде всего, тем, что другие способы лечения ишемических поражений и применяемые сегодня лекарственные средства не дают столь выраженного эффекта в уменьшении зоны некроза в мозге и размера инфаркта в миокарде, как в случае ИПреК [16]. Поэтому пристальное внимание ученых направлено на изучение механизмов ПреК. Зная основные патогенетические звенья феномена прекондиционирования и его триггерные механизмы, можно воздействовать на эти процессы и регулировать их активность. В перспективе это позволит создавать новые лекарственные средства или применять уже известные препараты для инициирования и/или потенцирования эффекта ПреК [25, 33, 35]. Использование лекарственных средств с целью прекондиционирования обозначают как фармакологическое прекондиционирование (ФармПреК). С практической точки зрения такой подход (ФармПреК) более удобен и приемлем в сравнении с инвазивным ишемическим прекондиционированием или гипоксическим, которые требуют специального оборудования и доступны не всем пациентам.
Фармакологическое прекондиционирование предполагает запуск эндогенных механизмов адаптации к последующей гипоксии/ишемии с помощью экзогенных индукторов, в том числе лекарственных веществ, повышающих устойчивость организма к гипоксии/ишемии. К настоящему времени предложено достаточно много лекарственных веществ и оригинальных химических соединений, повышающих выживаемость подопытных животных в модельных условиях различных вариантов гипоксий [3, 14, 36]. Но, несмотря на огромное количество публикаций, посвященных проблеме антигипоксантов и их применения, до сих пор остаются дискута-бельными некоторые положения о механизме их действия [30, 39]. Для антигипоксантов прямого энергизирующего действия доказано влияние на ряд эффекторных мишеней, таких как митохонд-риальные ферментные комплексы. Для других групп антигипоксантов продемонстрирована способность снижать энергопотребление организма. Однако триггерный этап действия многих фармакологических корректоров гипоксии остается открытым. Возможно, противоишемический/противогипоксический эффект ряда антигипоксантов реализуется в соответствии с механизмами ПреК и сводится к инициации эндогенных процессов метаболической адаптации к последующей ишемии/гипоксии.
Механизм развития прекондиционирования и его этапы
В механизме развития ПреК выделяют три последовательных этапа: 1-й - триггерный, 2-й -сигнальный (этап внутриклеточной передачи сигнала за счет активации киназных путей) и третий этап - эффекторный. Считается, что механизмы гипоксического и ишемического прекондиционирования сходны [4]. Основные этапы развития прекондиционирования были описаны на модели ИПреК миокарда, когда после кратковременных сублетальных ишемических эпизодов кардиомиоциты начинали выделять определённые вещества-триггеры (рецептор-зависимые и рецептор-независимые), которые и инициировали механизм ПреК [1].
Триггерный этап ПреК. Запуск реакций прекондиционирования инициируют вещества-триггеры, которые выделяются из подвергшихся воздействию гипоксии/ишемии клеток организма. Триггеры прекондиционирования подразделяют на две группы: рецептор-зависимые и рецептор-независимые. Роль рецептор-зависимых триггеров в прекондиционировании в разное время была показана для аденозина, опиоидов, брадикинина, серотонина, норадреналина и ацетилхолина. Рецептор-зависимые триггеры инициируют процесс ПреК путём активации специфических рецепторов на мембране клеток, в частности, кардиомиоцитов (рис.).
Триггерный этап
Прекондиционный стимул /..................... \
нора дрена ли ацетилкопии
Активация рецепторов на мембране клетки опионды, брадикинин
ЭД8Н01ИН
факторы росга ФНОа АФК Цнгокииы
Эффекторный фтэп
- Стчрыше нетсКдТ'Ь-кэчепов
- Образананив необходимое КОЛ И Ч Ц L Г BU АФК
■ Снижен нё nepefpystu Ca2+
- Предотвращение отека мэтриксг ицтояошрий
- Огшишвцнп С11Нп Aí(&
- Закрытие интококдрплльной поры
- Замедление anoürosa
МАРК
/\Ч \
STAT
NF-kB
rNOS
О
CREB %
Вс12
экспрессия генси^СОХ 2 еелкое-эффекторое
Vl*^ íNOS
VEGF
ЁРО / Glut
eytC, aif каегшы
апоптоз
йшнкация сннГЁзЛ шОнйксндангйн Активация синтеза HSP
Рис. Механизм развития прекондиционирования. АФК - активные формы кислорода, ФНОа -фактор некроза опухоли альфа, ЭТЦ - электронная транспортная цепь, митоКАТФ -митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы, AC - аденилатциклаза, PKA -протеинкиназа А, PLC - фосфолипаза С, PKC - протеинкиназа С, PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназа, PKB(Akt) - протеинкиназа B, RAS - мембраносвязанные белки, участвующие в передаче сигнала Ras-MAPK-сигнального пути, MAPK - митоген-активируемые киназы, mTOR -протеинкиназа (досл. с англ. - мишень рапамицина у млекопитающих), NF-kB - ядерный фактор «каппа-би», GSK-3B - киназа гликогенсинтазы-Збета, HIF-1 - гипоксией индуцированный фактор-1, VEGF - фактор роста эндотелия сосудов, EPO - эритропоэтин, Glut - транспортер глюкозы, iNOS - индуцибельная NO-синтаза, COX 2 - циклооксигеназа 2, HSP - белки теплового шока, CREB - цАМФ-зависимый транскрипционный фактор, Bcl2 - антиапоптотический внутриклеточный белковый фактор, cytC - цитохром С, Aif - апоптоз инициирующий фактор, JAK - янус киназа, STAT - трансдуктор сигнала и активатор транскрипции.
Возможно, одним из основных рецептор-зависимых триггеров ПреК является аденозин. Внутривенная инфузия или интракоронарное введение аденозина оказывают инфарктлимитирующий эффект и способствуют более полному восстановлению коронарного кровотока после чрескожного коронарного вмешательства наряду с тромболитической терапией [6]. Однако его протекторные эффекты при состояниях ишемии не однозначны. Аденозин оказывает протекторные эффекты при ишемии только в том случае, если его применяют до реперфузии. Для повышения устойчивости сердца к реперфузионным повреждениям, вероятно, следует активировать определенные подтипы аденозиновых рецепторов (А1-, A2a- и A2b-рецепторы), что пока точно не установлено [19].
В качестве рецептор-зависимых триггеров ПреК рассматриваются эндогенные опиоидные пептиды. В экспериментах показано, что содержание энкефалинов увеличивается в миокарде при коротких эпизодах ишемии-реперфузии (модель ИПреК). Применение блокаторов дельта и каппа опиоидных рецепторов нивелирует положительное действие ИПреК. С другой стороны, агонисты мю-, дельта1-, дельта2- и каппа 1-опиоидных рецепторов имитируют кардиопротекторный эффект ИПреК. Действуя на опиоидные рецепторы кардиомиоцитов, возможно уменьшать зону ишемического некроза миокарда, снижать уровень в крови маркёра повреждения миокарда - МВ-фракции креатинфосфокиназы [19]. Эндогенным опиоидным пептидам и аденозину отводится определенная роль и в механизме развития дистантного прекондиционирования.
Рецептор-независимыми триггерами ПреК могут служить активные формы кислорода (АФК), оксид азота (NO), ионы кальция, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкин-1бета (ИЛ-1ß), интерлейкин-2 и другие эндогенные вещества. По мнению ряда исследователей [20, 34], одну из ключевых ролей в инициации эффекта прекондиционирования могут играть активные формы кислорода митохондриального происхождения. Среди АФК роль внутриклеточных мессенджеров в ПреК могут выполнять супероксид анион-радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал. Под действием АФК фосфорилируются клеточные протеинкиназы, которые способствуют открытию АТФ-зависимых К -каналов. Обсуждая роль АФК в механизмах прекондиционирования, следует отметить, что, с одной стороны, ИПреК усиливает продукцию АФК, но, с другой стороны, препятствует свободнорадикальному повреждению сердца во время последующей ишемии-реперфузии [20]. Вероятно, во время ИПреК продукция АФК не превышает предельно допустимых физиологических значений (неповреждающие дозы), и не приводит к истощению антиоксидантных систем. В результате чего образующееся в этот период суммарное количество различных АФК выполняет не деструктивную роль, а роль триггеров и медиаторов эндогенных реакций адаптации к состояниям ишемии. Физиологическое значение неповреждающих доз АФК связывают с открытием калиевых каналов в митохондриях, увеличением образования аденозина, который вызывает расширение коронарных сосудов.
Важную роль в опосредовании защитных эффектов ПреК играют АТФ-зависимые К+-каналы, которые участвуют в сопряжении клеточного метаболизма с электрической активностью плазматических мембран [29, 35]. Снижение интенсивности метаболизма, например, при ишемии открывает каналы, вызывая выход ионов из клетки и мембранную гиперполяризацию, что подавляет возбудимость клеток и оказывает энергосберегающее действие. Показано, что активация митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов имеет место в реализации эффекта гипоксического и ишемического ПреК.
Сигнальный этап ПреК. Передача сигнала от рецепторов к клеточным мишеням осуществляется системой медиаторов ферментативной природы, к которым относятся протеинкиназа С, протеинкиназа В (Akt), фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), тирозинкиназа, митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK), киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (ERK). В передаче прекондиционного стимула показана роль различных изоформ NO-синтазы [40].
Сигнальный этап ПреК можно представить следующим образом. Например, триггер аденозин запускает активацию протеинкиназы С, предварительно воздействуя на фосфолипазы. Такие триггеры как опиоиды и брадикинин запускают сигнальные каскады с участием протеинкиназы А, протеинкиназы В (Akt), PI3K и прочих киназ. Передавать сигнал к эффекторам ПреК может ряд транскрипционных факторов, в частности белок-активатор 1 (AP1), цАМФ-зависимый связывающий белок (CREB), ядерный транскрипционный фактор kB (NF-kB), гипоксией индуцированный фактор-1а (HIF-1a).
Гипоксией индуцированному фактору-1а исследователи придают большое значение как ключевому фактору в формировании адаптации клетки к гипоксии [8, 17]. HIF-1a запускает экспрессию целого ряда генов. Под его влиянием происходит повышение интенсивности синтеза ферментов гликолиза, экспрессии мембранных транспортеров глюкозы, генов эритропоэтина, фактора роста эндотелия сосудов. HIF-1a регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза и прочих. Кроме того,
73
зависящими от НШ-1а можно считать гены индуцибельной К0-синтазы и циклооксигеназы второго типа, которые улучшают кровоток за счет вазодилатирующих свойств. ПреК стимулирует образование в митохондриях неповреждающих доз АФК, которые могут угнетать активность пролилгидроксилазы и тем самым предупреждать протеасомную деградацию ШБ-1а [40].
Эффекторный этап ПреК. Он заключается в экспрессии генов тех белков, которые позволяют клеткам выжить при последующей более тяжелой ишемии, а также в ходе постишемической реперфузии [40]. К такого рода механизмам адаптации, происходящим в эффекторный этап ПреК, можно отнести активацию митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов (митоКАТФ), N0-синтазы, стабилизацию энергетического метаболизма клетки, подавление образования повреждающих концентраций активных форм кислорода и азота, увеличение синтеза стресс белков теплового шока и антиоксидантных белков (супероксиддисмутазы, тиоредоксина). На этом этапе также происходит ингибирование постишемического воспаления, изменение регионарного кровотока, ослабление эксайтотоксичности для нейронов [38, 44].
Многие эффекторные механизмы ПреК направлены на нормализацию функции митохондрий, ослабление внутримитохондриальной перегрузки ионами кальция, снижение проницаемости митохондриальной мембраны, подавление митохондриальных механизмов запуска апоптоза, а также стабилизацию окислительного фосфорилирования.
Одним из конечных эффекторов заключительного этапа ПреК является митохондриальная пора [15]. При состояниях ишемии отмечено повышение её проницаемости. Увеличение проницаемости митохондриальных пор связывают не столько с периодом собственно ишемии, когда пора может быть еще закрыта, сколько с периодом восстановления кровотока в тканях [16]. В регуляции проницаемости митохондриальных мембран принимает участие киназа гликогенсинтаза-3бета (О8К-3Р). Активация рецепторных тирозинкиназ или ассоциированных с О-белком рецепторов приводит к ингибированию киназы О8К-3Р и развитию защитного противоишемического эффекта. В процесс регуляции проницаемости митохондриальной поры, вероятно, вовлечены протеинкиназа В и шТОЙ, протеинкиназа С и протеинкиназа А. Данные сигнальные пути сходятся на О8К-3р. В случае блокады О8К-3Р митохондриальная пора не открывается, через нее не выходят митохондриальные проапоптотические белки, в результате чего предупреждается апоптоз клетки [43].
На эффекторном этапе ПреК снижается эксайтотоксичность (выброс глутамата и аспартата). Феномен эксайтотоксичности при ишемии головного мозга играет большую роль в формировании зоны некроза. Вместе с тем, некоторые индукторы ИПреК вызывают умеренную стимуляцию КМБЛ-рецепторов глутаматом, что, как полагают, приводит к адаптации кальциевых каналов и уменьшению кальциевой перегрузки во время последующей тяжелой ишемии. Кроме того, при стимуляции КМБЛ-рецепторов физиологическими концентрациями глутамата высвобождается мозговой нейротрофический фактор, активирующий тирозинкиназный каскад, и транскрипционный фактор кВ (ОТ кВ). В результате повышается экспрессия цитопротекторных белков, участвующих в позднем периоде ПреК [41]. При избыточной активации КМБЛ-рецепторов при ИПреК головного мозга для ослабления эксайтотоксичности происходит усиленное высвобождение у-аминомасляной кислоты (ГАМК) из нейронов, стимуляция ГАМК-А и ГАМК-В рецепторов, снижение поступления ионов кальция в постсинаптический нейрон и высвобождения глутамата из пресинаптических окончаний [42].
По мнению некоторых авторов [5], главной причиной эффекта ПреК является интенсификация коллатерального кровотока. Лекарственные средства, которые могут имитировать эффект ПреК, оказывают этот эффект не за счет влияния на синтез АТФ, особенно за счет перехода на анаэробный гликолиз, а должны усиливать кровообращение в сердце или в мозге, что, в свою очередь, должно подтверждаться данными по увеличению напряжения кислорода в соответствующих тканях. С этой целью рекомендуется оценивать физиологическое состояние головного мозга или сердца, для чего необходимо измерять уровень потребления кислорода мозгом или сердцем после прекондиционных стимулов.
Периоды прекондиционирования
В развитии ПреК принято выделять два периода (две фазы) толерантности тканей организма к гипоксии/ишемии в ответ на предварительные сублетальные стимулы. С определенной долей условности выделяют ранний и поздний периоды прекондиционирования. Механизмы развития адаптивных реакций в эти периоды несколько различаются.
Ранний период прекондиционирования (период срочной адаптации) защищает организм от повреждения в интервале от нескольких минут до 2 часов. Для него характерны изменения
внутриклеточного метаболизма, возникающие в результате посттрансляционной модификации регуляторных белков. В этот период реализуется стереотипная неспецифическая перестройка метаболизма для поддержания гомеостаза, заключающаяся в уменьшении потребления кислорода клетками, снижении интенсивности окислительного фосфорилирования, торможении биосинтеза метаболитов пластического обмена, активации свободнорадикальных процессов [3]. Подтверждено участие в механизмах раннего ИПреК эндогенного аденозина, его рецепторов и АТФ-зависимых К-каналов.
Дефицит кислорода при состояниях гипоксии/ишемии требует максимальной мобилизации и напряжения потенциальных адаптивных возможностей организма. Прекондиционирование (тренировка организма к кислородной недостаточности) как физиологический метод повышения устойчивости к гипоксии сопровождается многогранными адаптивными изменениями на всех уровнях биологической организации [4]. Такие адаптивные изменения в различных тканях организма достоверно регистрируются в ранний период ПреК. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что гипоксическое ПреК (гипоксическая тренировка) по сравнению с действием острой гипоксии стабилизирует соотношение лактата и пирувата (в результате, уменьшается лактатный ацидоз), содержание креатинфосфата и АТФ в головном мозге животных, величину энергетического заряда и уровень энергообеспечения. При этом гипоксическое ПреК сопровождается снижением содержания продуктов перекисного окисления липидов и повышением активности антиоксидантных систем в головном мозге по сравнению с действием острой гипоксии. Приведенные результаты метаболических изменений в головном мозге крыс при гипоксическом прекондиционировании свидетельствуют о перестройке энергетического обмена и активности антиоксидантных систем на адекватный для условий гипоксии режим функционирования [4].
Поздний период прекондиционирования (отсроченный, долгосрочной адаптации) развивается приблизительно через 24 часа после действия прекондиционных стимулов, длится до 48-72 часов и более. Поздний период ПреК является следствием синтеза белков de novo [40]. В основе позднего периода прекондиционирования лежит экспрессия определенных генов, синтез белков теплового шока и NO-синтазы. При этом уменьшается количество регулируемых генов, отвечающих за метаболизм, клеточный транспорт и сигнальную передачу. Защитные эффекты позднего периода прекондиционирования при ишемии, вероятно, опосредованы гиперпродукцией свободных радикалов кислорода и оксида азота, что подтверждается их отменой под действием скавенджеров кислородных радикалов и ингибиторов NO-синтазы [4]. АФК и эндогенный NO, возможно, выступают индукторами реакций долгосрочной адаптации к ишемии [30, 31]. Вместе с тем, признавая роль эндогенно образующегося оксида азота в адаптивных реакциях позднего периода прекондиционирования, отмечено, что он не является столь необходимым для реализации защитного эффекта раннего периода ПреК [4].
Заключение
Изучение механизмов формирования феномена прекондиционирования и его клиническое применение остаются актуальной медицинской проблемой. Феномен прекондиционирования по сути представляет собой способ физиологической тренировки к кислородной недостаточности и является перспективным научным направлением для формирования ишемической и гипоксической толерантности организма. ПреК позволяет эффективно адаптировать ткани организма к жизнедеятельности в условиях гипоксии/ишемии путем мобилизации эндогенных защитных ресурсов. Процесс адаптации организма в результате ПреК развивается этапно, выделяют три основных этапа - триггерный, сигнальный и эффекторный. На первом этапе в результате воздействия на ткани причинного фактора (гипоксии, ишемии) из клеток выделяются рецептор-зависимые и рецептор-независимые вещества-индукторы (триггеры), которые запускают реакции прекондиционирования. На следующем этапе под действием триггеров происходит активация медиаторов ферментативной природы (киназных путей), которые осуществляют внутриклеточную передачу сигнала к клеточным мишеням-эффекторам. В эффекторный этап ПреК происходит экспрессия генов тех белков, которые позволяют клеткам выжить в условиях гипоксии/ишемии. Многие эффекторные механизмы ПреК направлены на нормализацию функции митохондрий, например, активацию митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов, регуляцию проницаемости митохондриальных пор.
Эффективность физических форм ПреК (гипоксического и особенно ишемического) достаточно высока. Сегодня феномен ПреК уже используется в клинической практике. Однако, физический стимул, вызывающий прекондиционирование, сам по себе может оказать определенное негативное воздействие на ткани организма. Это имеет существенное значение, так как использование ПреК в клинической практике возможно только в случае безопасности воздействия
75
прекондиционных факторов. Поэтому в качестве альтернативы физических форм ПреК активно изучается возможность инициации феномена ПреК с помощью фармакологических средств.
Многообразие метаболических путей и регуляторных факторов, принимающих участие в реакциях адаптации организма к воздействию гипоксии и ишемии, позволяет выделить среди них триггерные и другие ключевые звенья. Что, в свою очередь, дает возможность воздействовать на них с помощью селективных экзогенных модуляторов, регулируя соответственно триггерный, сигнальный или эффекторный этапы прекондиционирования. Огромный интерес в этом плане представляют такие клеточные мишени, как НШ-1а, О8К-3Р, КО-синтаза. а также митохондриальные мишени. Такой подход к инициации и регуляции адаптивных реакций на воздействие гипоксии/ишемии с помощью фармакологических средств позволяет разрабатывать эффективные методы потенцирования физических форм прекондиционирования, а возможно, и чисто фармакологического прекондиционирования. Разработка эффективных схем ПреК существенно улучшит профилактику и лечение многих заболеваний, в генезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии.
Литература
1. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Колесников В.С., Шевелек А.Н. Феномен прекондиционирования // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2013. - №4. - С. 199-207. [Vatutin N.T., Kalinkina N.V., Kolesnikov V.S., Shevelek A.N. Serdtse: zhurnal dlya praktikuyushhikh vrachej. Heart: Journal for practicing Doctors'. - 2013. - N4. - P. 199-207. (in Russian)]
2. Даниленко Л.М., Покровский М.В., Королев А.Е., Кочкаров В.И. Митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы как точка приложения действия при дистантном прекондиционировании // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2010. -Т.22(93). - №12/2. - С. 15-18. [Danilenko L.M., Pokrovsky M.V., Korolev A.E., Kochkarov V.I. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Medicina. Farmaciya. Bulletin of Belgorod state University. - 2010. - V.22(93). - N12/2. - P. 15-18. (in Russian)]
3. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. СПб.: Изд-во Н-Л. -2004. - 336 с. [Zarubina I.V., Shabanov P.D. Molecularnaja farmakologija antigipoksantov. Molecular pharmacology of antihypoxants. - Saint Peterburg: N-L Publ., 2004. - 368 p. (in Russian)]
4. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. От идеи С.П. Боткина о «предвоздействии» до феномена прекондиционирования. Перспективы применения феноменов ишемического и фармакологического прекондиционирования // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. -Т.14, №1. - С. 4-28. [Zarubina I.V., Shabanov P.D. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Revievs in Clinical Pharmacology and Drug Therapy. - 2016. - V.14, N1. - P. 4-28. (in Russian)]
5. Иванов К.П. Критический обзор механизмов прекондиционирования // Вестник РАМН. - 2013. - №4. -С. 58-62. [Ivanov K.P. Vestnik Rossiiskoi Academii Meditsinskikh Nauk. Bulletin of the Russian Academy of medical Sciences. - 2013. - N4. - P. 58-62. (In Russian)]
6. Карпова Э.С., Котельникова Е.В., Лямина Н.П. Ишемическое прекондиционирование и его кардиопротективный эффект в программах кардиореабилитации больных с ишемической болезнью сердца после чрескожных коронарных вмешательств // Российский кардиологический журнал. - 2012. -Т.96, №4. - С. 104-108. [Karpova EH.S., Kotel'nikova E.V., Lyamina N.P. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. Russian Journal of cardiology. - 2012. - V.96, N4. - P. 104-108. (In Russian)]
7. Левченкова О.С., Кулагин К.Н., Новиков В.Е. Церебропротективное действие фармакологического прекондиционирования при ишемии головного мозга // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2017. - Т.16, №2. - С. 15-21. [Levchenkova O.S., Kulagin K.N., Novikov V.E. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. - 2017. - V.16, N2. - P. 15-21. (In Russian)]
8. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2014. - №2. - С. 133-143. [Levchenkova O.S., Novikov V.E. Rossiiskii mediko-biologicheskii vestnik imeni I.P. Pavlova. Russian medico-biological Bulletin named after academician I.P. Pavlov - 2014. - N2. - P. 133-143. (in Russian)]
9. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Возможности фармакологического прекондиционирования // Вестник РАМН. - 2016. - Т.71, №1. - С.16-24. [Levchenkova O.S., Novikov V.E. Vestnik Rossiiskoi Academii Meditsinskikh Nauk. Bulletin of the Russian Academy of medical Sciences. - 2016. - V.71, N1. - P.16-24. (In Russian)]
10. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Абрамова Е.С., Феоктистова Ж.А. Сигнальный механизм протективного эффекта комбинированного прекондиционирования амтизолом и умеренной гипоксией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т.164, №9. - С. 298-301. [Levchenkova
O.S., Novikov V.E., Abramova E.S., Feoktistova ZH.A. Byulleten' ehksperimental'noj biologii i mediciny. Bulletin of experimental biology and medicine. - 2017. - V.164, N9. - P. 298-301. (in Russian)]
11. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Кулагин К.Н. Комбинированное прекондиционирование с использованием тетра-(1-винилимидазол)кобальт дихлорида // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017. - Т.15, №1. - С. 26-32. [Levchenkova O.S., Novikov V.E., Kulagin K.N. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. - 2017. - V.15, N1 - P. 26-32. (in Russian)]
12. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Кулагин К.Н., Понамарева Н.С. Влияние комбинированного фармакологического и гипоксического прекондиционирования на выживаемость животных и функциональную активность ЦНС при ишемии головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - Т.79, №6. - С. 3-8. [Levchenkova O.S., Novikov V.E., Kulagin K.N., Ponamareva N.S. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. - 2016. - V.79, N6. - P. 3-8. (in Russian)]
13. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Парфенов Э.А., Кулагин К.Н. Нейропротективное действие антиоксидантов и умеренной гипоксии в режиме комбинированного прекондиционирования при ишемии головного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т.162, №8. -С. 173-177. [Levchenkova O.S., Novikov V.E., Parfenov EH.A., Kulagin K.N. Byulleten' ehksperimental'noj biologii i mediciny. Bulletin of experimental biology and medicine. - 2016. - V.162, N8. - P. 173-177. (in Russian)]
14. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - Т. 10. -№3. - С. 3-12. [Levchenkova O.S., Novikov V.E., Pozhilova E.V. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. - 2012. - V.10, N3 - P. 3-12. (in Russian)]
15. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Митохондриальная пора как мишень фармакологического воздействия // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. -2014. - Т.13, №4. - С. 24-33. [Levchenkova O.S., Novikov V.E., Pozhilova E.V. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. - 2014. - V.13, N4. - P. 24-33. (in Russian)]
16. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А. и др. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование // Общая реаниматология. - 2012. - Т.8, №1. - С. 61-66. [Lihvancev V.V., Moroz V.V., Grebenchikov O.A. et al. Obshchaya reanimatologiya. General resuscitation. - 2012. - V.8, N1. - P. 6166. (in Russian)]
17. Лукьянова Л. Д., Кирова Ю.И., Сукоян Г.В. Новое о сигнальных механизмах адаптации к гипоксии и их роли в системной регуляции // Патогенез. - 2011. - Т.9, №3. - С. 4-14. [Luk'yanova L.D., Kirova YU.I., Sukoyan G.V. Patogenez. Pathogenesis. - 2011. - V.9, N3. - P. 4-14. (in Russian)]
18. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Емельянова Т.В. и др. Гипоксическое прекондиционирование, как новый подход к профилактике ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга и сердца // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2011. - Т.17, №3. - С. 27-36. [Maslov L.N., Lishmanov YU.B., Emel'yanova T.V. et al. Angiologiya i sosudistaya hirurgiya. Angiology and vascular surgery. - 2011. - V.17, N3. - P. 27-36. (in Russian)]
19. Маслов Л.Н., Мрочек А.Г., Халиулин И.Г. и др. Перспективы применения агонистов аденозиновых и опиоидных рецепторов для предупреждения реперфузионных повреждений сердца. анализ экспериментальных и клинических данных // Вестник РАМН. - 2014. - №5-6. - С. 5-13. [Maslov L.N., Mrochek A.G., Haliulin I.G. et al. Vestnik Rossiiskoi Academii Meditsinskikh Nauk. Bulletin of the Russian Academy of medical Sciences. - 2014. - N5-6. - P. 5-13. (In Russian)]
20. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Подоксенов Ю.К. и др. Активные формы кислорода - триггеры и медиаторы повышения устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2015. - Т.101, №1. - С. 3-24. [Maslov L.N., Naryzhnaya N.V., Podoksenov YU.K. et al. Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. I.M. Sechenova. Russian Journal of physiology. I.M. Sechenov. - 2015. - V.101, N1. - P. 3-24. (In Russian)]
21. Новиков В. Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т.7, №2. - С. 1500-1509. [Novikov V.E. Psihofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. Psychopharmacology and biological narcology. - 2007. -V.7, N2. - P. 1500-1509. (In Russian)]
22. Новиков В.Е., Ковалева Л.А. Влияние веществ с ноотропной активностью на окислительное фосфорилирование в митохондриях мозга при острой черепно-мозговой травме // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1997. - Т.60, №1. - С. 59-61. [Novikov V.E., Kovaleva L.A. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. - 1997. - V.60, N1. - P. 59-61. (in Russian)]
23. Новиков В.Е., Ковалёва Л.А. Влияние ноотропов на функцию митохондрий мозга в динамике черепно-мозговой травмы в возрастном аспекте // Эксперим. и клиническая фармакология. - 1998. - Т.61, №2. -С. 65-68. [Novikov V.E., Kovaleva L.A. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. - 1998. - V.61, N2. - P. 65-68. (in Russian)]
24. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Влияние амтизола на резистентность организма к острой гипоксии в поздний период прекондиционирования // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2012. - Т.22(141), №20. - С. 130-134. [Novikov V.E., Levchenkova O.S. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Medicina. Farmaciya. Bulletin of Belgorod state University. - 2012. - V.22(141), N20. - P. 130-134. (in Russian)]
25. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор (HIF-1a) как мишень фармакологического воздействия // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2013. - Т.11, №2 - С. 8-16. [Novikov V.E., Levchenkova O.S. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. - 2013. - V.11, N2 - P. 8-16. (in Russian)]
26. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т.76, №5. - С. 37-47. [Novikov V.E., Levchenkova O.S. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. - 2013. - V.76, N5. - P. 37-47. (in Russian)]
27. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздействию гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т.12. - №2. - С. 28-35. [Novikov V.E., Levchenkova O.S. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. - 2014. - V. 12, N2 -P. 28-35. (in Russian)]
28. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Перспективы применения индукторов фактора адаптации к гипоксии в терапии ишемических заболеваний // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2014. -№5. - С.132-138. [Novikov V.E., Levchenkova O.S. Vestnik ural'skoj medicinskoj akademicheskoj nauki. Bulletin of the Ural medical academic science. - 2014. - N5. - P. 132-138. (in Russian)]
29. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала и его модуляторов в адаптации клетки к гипоксии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2014. - Т.13, №2. - С. 48-54. [Novikov V.E., Levchenkova O.S., Pozhilova E.V. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk state medical Academy. - 2014. - V.13, N2. - P. 48-54. (in Russian)]
30. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т.12, №4. - С. 13-21. [Novikov V.E., Levchenkova O.S., Pozhilova E.V. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. - 2014. - V.12, N4. - P. 13-21. (in Russian)]
31. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Митохондриальная синтаза оксида азота в механизмах клеточной адаптации и её фармакологическая регуляция // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2016. - Т.15, №1. - С. 14-22. [Novikov V.E., Levchenkova O.S., Pozhilova E.V. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. - 2016. - V.15, N1. - P. 14-22. (in Russian)]
32. Пожилова Е.В., Новиков В.Е. Синтаза оксида азота и эндогенный оксид азота в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - Т.14. -№4. - С. 35-41. [Pozhilova E.V., Novikov V.E. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. - 2015. - V.14, N4. - P. 35-41. (in Russian)]
33. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности ее фармакологической модуляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т.12, №3. - С. 13-19. [Pozhilova E.V., Novikov V.E., Levchenkova O.S. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. - 2014. - V.12, N3. - P. 13-19. (in Russian)]
34. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Активные формы кислорода в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - Т.14. - №2. - С. 1322. [Pozhilova E.V., Novikov V.E., Levchenkova O.S. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk state medical Academy. - 2015. - V. 14, N2. - P. 13-22. (in Russian)]
35. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал и его фармакологические модуляторы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - Т.14, №1. - С. 29-36. [Pozhilova E.V., Novikov V.E., Levchenkova O.S. Obzory po
klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. -2016. - V.14, N1. - P. 29-36. (in Russian)]
36. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Новикова А.В. Фармакодинамика и клиническое применение препаратов на основе гидроксипиридина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2013. -Т.12, №3. - С. 56-66. [Pozhilova E.V., Novikov V.E., Novikova A.V. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk state medical Academy. - 2013. - V.12, N3. - P. 56-66. (in Russian)]
37. Ратманова А. Прекондиционирование миокарда: естественные механизмы кардиопротекции в норме и патологии // Medicine Review. - 2008. - Т.3, №3. - С. 27-37. [Ratmanova A. Medicine Review. - 2013. -V.3, N3. - P. 27-37. (in Russian)]
38. Самойлов М.О., Рыбникова Е.А., Чурилова А.В. Сигнальные молекулярные и гормональные механизмы формирования протективных эффектов гипоксического прекондиционирования // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2012. - №3. - С. 3-10. [Samojlov M.O., Rybnikova E.A., CHurilova A.V. Patologicheskaya fiziologiya i ehksperimental'naya terapiya. Pathological physiology and experimental therapy. - 2013. - N3. - P. 3-10. (in Russian)]
39. Тургенева Л.Б., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Лечение воспалительных заболеваний пародонта мексидолом // Патогенез. - 2011. - Т.9, №3. - С. 67. [Turgeneva L.B., Novikov V.E., Pozhilova E.V. Patogenez. Pathogenesis. - 2011. - V.9, N3. - P. 67. (in Russian)]
40. Шляхто Е.В., Баранцевич Е.Р., Щербак Н.С., Галагудза М.М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 1. // Вестник РАМН. - 2012. - №6. - С. 42-50. [SHlyahto E.V., Barancevich E.R., SHCHerbak N.S., Galagudza M.M. Vestnik Rossiiskoi Academii Meditsinskikh Nauk. Bulletin of the Russian Academy of medical Sciences. - 2012. - N6. - P. 42-50. (In Russian)]
41. Шляхто Е.В., Баранцевич Е.Р., Щербак Н.С., Галагудза М.М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 2. // Вестник РАМН. - 2012. - №7. - С. 20-29. [SHlyahto E.V., Barancevich E.R., SHCHerbak N.S., Galagudza M.M. Vestnik Rossiiskoi Academii Meditsinskikh Nauk. Bulletin of the Russian Academy of medical Sciences. - 2012. - N7. - P. 20-29. (In Russian)]
42. Dave K.R., Lange-Asschenfeldt C., Raval A.P. et al. Ischemic preconditioning ameliorates excitotoxicity by shifting glutamate / gamma-aminobutyric acid release and biosynthesis // Journal of Neuroscience Research. -2005. - V.82, N5. - P. 665-673.
43. Juhaszova M., Zorov D.B., Kim S.H. et al. Glycogen syntase kinase3 mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore // Journal of Clinical Investigation. - 2004. -V.113, N11. - P. 1535-1549.
44. Szewczyk A., Jarmuszkiewicz W., Kunz W.S. Critical Review Mitochondrial Potassium Channels // Life. -2009. - V.61, N2. - P. 134-143.
Информация об авторах
Новиков Василий Егорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: novikov.farm@yandex.ru
Левченкова Ольга Сергеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: levchenkova-o@yandex.ru
Пожилова Елена Васильевна - ассистент кафедры ортопедической стоматологии с курсом ортодонтии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: elena-pozh2008@yandex.ru
