CC BY
488
ПРЕГАБАЛИН («ЛИРИКА») В ЛЕЧЕНИИ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ: К 10-ЛЕТИЮ ПРАКТИКИ ПРИМЕНЕНИЯ В РОССИИ
О.С. Левин
Кафедра неврологии РМАПО, Москва
В статье освещен опыт успешного применения инновационного препарата «Лирика»(прегабалин) у пациентов с нейропатической болью в российской клинической практике. Препарат продемонстрировал высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности, существенно улучшив качество жизни этой категории пациентов.
Ключевые слова: нейропатическая боль, клиническая практика, эффективная фармакотерапия, прегабалин («Лирика»).
Появление нового лекарственного препарата — почти всегда ответ на сформировавшиеся потребности клинической практики. В случае прегабалина это несомненно так: широкая распространенность нейропатической боли, трудность ее диагностики, низкая эффективность ее терапии, резкое негативное влияние на качество жизни больных послужили толчком для применения нового противоэпилептического препарата для лечения боли. А вот вслед за этим произошло необычное. Появление новой эффективной возможности терапии нейропатической боли привлекло внимание к этой проблеме, вокруг которой стало выстраиваться ядро специалистов, занимающихся болевыми синдромами. Был инициирован целый ряд масштабных исследований, заставивших существенно, а иногда и весьма радикально пересмотреть многие традиционные представления о хронической боли. Стали шире применяться шкалы, психометрические инструменты, дополнительные электрофизиологические методы исследования, международные рекомендации по лечению боли. За несколько лет «поле битвы» с нейропатической болью было изменено.
о
CN
Исследование распространенности невропатических болевых синдромов в практике отечественных неврологов амбулаторного звена (EPIC). В исследовании приняли участие 85 923 пациента, из которых 33 664 опрошенных (39 %) предъявляли жалобы на боль, причем у 17 301 пациента (17,3 %) она имела
нейропатический характер (более чем в 90 % случаев — периферический)[ 1 ]. К сожалению, специфика нейропатической боли у большинства больных не учитывалась, и наиболее часто назначались НПВП и простые анальгетики.
Одними из первых для лечения нейропатической боли стали применяться трициклические антидепрессанты, особенно амитриптилин и карбамазепин, однако применение этих препаратов часто ограничивалось нередкими побочными эффектами первых (связанными с антихолинер-гическим действием, вероятностью появления ортостатической гипотензии и нарушениями ритма сердца), а также относительной неэффективностью второго (за пределами невралгии тройничного нерва), а также возможностью серьезных побочных эффектов, например таких, как анемия или гепатотоксичность.
Появление в 1990-х гг. габапентина (Ней-ронтин), а затем прегабалина (Лирика, Р^ег,) открыло новые перспективы в лечении нейропа-тической боли. Эффективность и безопасность прегабалина во многом объясняется особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики (таблица).
В проведенных исследованиях прегабалин показал эффективность, идентичную габапентину, но при существенно более низких дозировках. Вследствие этого вероятность побочных реакций у терапевтических доз прегабалина может быть ниже, чем у габапентина. Одним из объяснений этого являются высокая биодоступность прегабалина (90 % против 33-66 % у габапентина) и его более быстрая абсорбция (пик концентрации наступает через час). Кроме того, в отличие от габапентина, прегабалин имеет линейную зависимость концентрации в плазме при увеличении дозы. Это несвойственно габа-пентину, у которого пик концентрации наступает через 3-4 часа, а зависимость концентрации при увеличении дозы препарата носит нелинейный характер.
Эффективность прегабалина в лечении нейропатической боли подтверждена целым рядом кон-
О.С. Левин. Прегабалин («Лирика») в лечении нейропатической боли: к 10-летию практики применения в России // СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ В ПСИХИАТРИИ И НЕВРОЛОГИИ 2017, № 1
Таблица. Клиническая с >армакология прегабалина и габапентина
Показатель Прегабалин Габапентин
Фармакокинетика Линейная Нелинейная
Абсорбция Стах 1 час Биодоступность больше 90 % Стах 3 часа Биодоступность снижается при увеличении дозы (900 мг — 60 %, 3600 мг — 33 %)
Частота приема в сутки 2 раза 3 раза
Время титрации 5-7 дней 14 дней
Взаимодействие с другими препаратами Минимально Существует
Механизм действия Связывание с а2-5-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС в 10 раз сильнее, чем у габапентина Связывание с а2-5-протеин субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС
тролируемых клинических испытаний. Особенно хорошо изучена эффективность прегабалина при диабетической полинейропатии [3]. Результаты этих исследований были обобщены в двух метаанализах. В более ранний метаанализ [4] было включено 7 рандомизированных контролируемых исследований, в которых лечение прегабалином в общей сложности получали 1510 пациентов. В результате было установлено, что препарат достоверно уменьшал выраженность боли и нарушений сна в дозах 150, 300 и 600 мг в день, вводимых в 2 или 3 приема. Наблюдаемый эффект был дозозависимым: наилучшие результаты были получены при назначении препарата в дозе 600 мг в день. Медиана времени до развития устойчивого снижения боли на 1 балл (среди тех пациентов, у которых к концу исследования ослабление боли составило от 30 % и выше) после начала приема прегабали-на составила 4 дня у пациентов, принимавших препарат в дозе 600 мг в день, 5 дней — в дозе 300 мг в день, 13 дней — в дозе 150 мг в день и 60 дней — для плацебо. Побочные эффекты также были дозозависимы, носили легкий и умеренный характер и сводились в основном к головокружению, сонливости и периферическим отекам.
В новый метаанализ [5] были включены 9 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 2056 пациентов. В ходе метаанализа было выяснено, что прегабалин снижал выраженность боли на 50 % и более ниже исходного уровня у достоверно большего количества пациентов по сравнению с плацебо (относительный риск 1,54; р < 0,001). Пациенты более часто оценивали свое состояние как улучшение после приема прегабалина по сравнению с приемом плацебо (относительный риск 1,38; р < 0,001). Препарат также улучшал качество сна и общее состояние пациентов с болезненной диабетической полинейропатией.
В четырех рандомизированных контролируемых исследованиях оценивалась эффективность прегабалина у пациентов с постгерпетической невралгией. В первое из них были включены 173 пациента. Прегабалин назначали в дозе 600 мг в день (клиренс креатинина — более 60 мл/мин) или 300 мг в день (клиренс креати-нина — от 30 до 60 мл/мин). Спустя 8 недель лечения у пациентов, получавших прегабалин, наблюдалось более значительное снижение боли по сравнению с плацебо (средний балл соответственно 3,60 против 5,29; р = 0,0001).
Достоверные различия были получены и в отношении количества пациентов со снижением боли от 30 % и выше и от 50 % и выше. На фоне лечения прегабалином боль достоверно уменьшалась после первого полного дня лечения и продолжала быть сниженной в течение всего исследования. И пациенты, и врачи чаще сообщали об общем улучшении состояния при лечении пре-габалином по сравнению с плацебо (р = 0,001). Учитывая тот факт, что многим пациентам назначали максимальную дозу препарата, прегабалин обладал приемлемым профилем переносимости относительно плацебо [7].
Во второе рандомизированное контролируемое исследование были включены 238 пациентов с постгерпетической невралгией. Прегабалин назначали в дозе 150 или 300 мг в день. Спустя 8 недель лечения достоверно большее снижение боли было отмечено в группах с прегабалином по сравнению с плацебо. Достоверные различия были получены и в отношении количества пациентов с 50 % и более снижением боли. Эффективность препарата в отношении боли и нарушения сна проявлялась спустя неделю лечения и поддерживалась в течение всего исследования. О хорошем и очень хорошем улучшении состояния сообщали сч большее количество пациентов в группах с прегабалином. При оценке качества жизни с помощью ^
о
CN
опросника SF-36 было отмечено улучшение в домене умственного здоровья для обеих доз прегабалина и в доменах физической боли и жизненной активности для дозы прегабалина 300 мг в день. Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение, сонливость, периферические отеки, головная боль и сухость во рту [8].
В последующее рандомизированное контролируемое исследование были включены 269 пациентов с постгерпетической невралгией. Прегабалин назначали либо в режиме сменных доз 150-600 мг в день (в среднем 396 мг в день), либо в режиме с фиксированной дозой 300 мг в день (в среднем 295 мг в день). В результате спустя 4 недели лечения у достоверно большего количества пациентов, получавших оба режима терапии прегабалином, было отмечено снижение боли на 30 % и выше и на 50 % и выше по сравнению с плацебо. Медиана начала ослабления боли составила 3,5 дня в группе со сменными дозами, 1,5 дня в группе с фиксированной дозой и более 4 недель в группе с плацебо. Прегабалин достоверно лучше ослаблял феномен аллодинии по сравнению с плацебо. Частота прекращения лечения вследствие развития побочных эффектов была более высокой в группе с фиксированной дозой [9].
В последнее рандомизированное контролируемое исследование были включены 370 пациентов с постгерпетической невралгией. Прегабалин назначали в дозах 150, 300 и 600 мг в день в два приема. Спустя 13 недель лечения в группах с прегабалином было отмечено достоверное до-зозависимое ослабление боли по сравнению с плацебо. При этом достоверное улучшение в отношении боли и сна было отмечено спустя неделю лечения и сохранялось до окончания исследования. Спустя 13 недель лечения пациенты в группах с прегабалином достоверно чаще сообщали об общем улучшении их состояния по сравнению с плацебо. Большинство побочных эффектов были легкими и умеренными [10].
Таким образом, в представленных рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с постгерпетической невралгией был выявлен более выраженный дозозависимый обезболивающий эффект и лучшая нормализация сна на фоне лечения прегабалином (150-600 мг в день) по сравнению с плацебо. При назначении прегабалина обезболивающий эффект развивался в сроки от одного дня до одной недели от начала лечения. При этом гибкий подбор дозы позволял достигать более высоких терапевтических доз и меньшей частоты выбывания пациентов из исследования вследствие развития побочных эффектов, хотя обезболивающий эффект развивался на несколько дней позже по сравнению с назначением фиксированной дозы препарата. Улучшение общего состояния по мнению пациентов и врачей, улучшение параметров качества жизни по мнению пациентов было более высо-
ким в группах с прегабалином по сравнению с плацебо.
В настоящее время выполнены 4 рандомизированных контролируемых исследования прегабалина у пациентов с центральной нейропатической болью. В первое из них были включены 40 пациентов с повреждением головного и спинного мозга. Лечение прегабалином начинали с дневной дозы 150 мг, но при необходимости доза могла быть увеличена до 300 и 600 мг. В результате спустя 4 недели было обнаружено достоверное снижение боли в группе с прегабалином по сравнению с плацебо (р = 0,016). Кроме того, пациенты, получавшие прегабалин, сообщали о достоверном улучшении общего состояния и домена физической боли опросника SF-36 (оценивающего качество жизни) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [11].
В следующее рандомизированное контролируемое исследование были включены 219 пациентов с центральной нейропатической болью вследствие инсульта. Прегабалин назначали в дозах 150-600 мг в день. Спустя 12 недель лечения между группой с прегабалином и плацебо-группой не было обнаружено достоверных различий по степени снижения боли. Однако были обнаружены достоверные различия по вторичным параметрам, включая уменьшение нарушения сна и тревоги и улучшение общего состояния по оценке врачей. Побочные эффекты наблюдались более часто в группе с прегабалином по сравнению с плацебо, и в первом случае из исследования выбыли 8,2 % пациентов, во втором — 3,7 % [12].
В рандомизированное контролируемое исследование были включены 137 пациентов с центральной нейропатической болью вследствие повреждения спинного мозга. Прегабалин назначали в дозах 150-600 мг в день (в среднем 460 мг в день) в два приема. Спустя 12 недель лечения выраженность боли в группе с прегабалином (средний балл 4,62) была достоверно меньше, чем в плацебо-группе (средний балл 6,27; p < 0,001). Достоверные различия были получены также в отношении количества пациентов со снижением боли от 30 % и выше и от 50 % и выше. Эффективность терапии начинала проявляться спустя неделю лечения и поддерживалась в течение всего периода исследования. Прегабалин по сравнению с плацебо приводил к достоверно большему снижению нарушения сна и тревоги и улучшению общего состояния по оценке пациентов [13].
Еще в одно рандомизированное контролируемое исследование были включены 220 пациентов с центральной нейропатической болью вследствие повреждения спинного мозга. Прегабалин назначали в дозе 150-600 мг в день. Спустя 16 недель лечения в группе с прегабалином было обнаружено достоверно большее снижение боли по сравнению с плацебо. Кроме того, достоверные различия были получены в отношении коли-
чества пациентов со снижением боли от 30 % и более, уменьшения нарушения сна и улучшения общего состояния по оценке пациентов. Достоверное уменьшение боли наблюдалось спустя неделю лечения и поддерживалось в течение всего исследования [14].
В контролируемых исследованиях показана также эффективность прегабалина в лечении послеоперационной, онкологической боли, фибромиалгии, а также невралгии тройничного нерва [2].
Еще одна проблема, в решении которой применение прегабалина имело в последние годы важное значение, — хроническая боль в спине. На долю хронической боли в спине (в ее перси-стирующем и рецидивирующем вариантах) приходится почти четверть случаев хронической боли в целом и почти 5 % случаев длительной утраты трудоспособности. С одной стороны, в случаях радикулопатии или «ишиалгии» эффект прегабалина не всегда удавалось продемонстрировать. С другой стороны, положительный эффект прегабалина в случаях хронической боли в спине, которые по традиционным меркам нельзя отнести к разряду нейропатической, т.е. не относящейся к категории вертеброгенной радикулопатии, показывает ограниченность наших представлений о данной проблеме.
Последние 10 лет продолжали накапливаться данные, что радикулопатия может быть не единственной формой нейропатической боли в спине. В нескольких масштабных исследованиях, в том числе проведенных в России, было показано, что признаки нейропатической боли присутствуют в не менее чем трети случаев хронической боли в спине. Более того, можно полагать, что наличие нейропатического компонента боли может быть одним из факторов резистентности болевого синдрома к традиционным методам лечения. Высокую частоту нейропатического компонента боли в спине можно объяснить тем, что у некоторой части пациентов, которые не имеют четких признаков радикулопатии, возможна скрытая или атипично проявляющаяся нейропатия, которую можно верифицировать лишь с помощью количественной оценки чувствительности и других нейрофизиологических исследований. О возможности «скрытой радикулопатии» у части больных с рефлекторной люмбоишиалгией свидетельствуют результаты исследования R. Freynhagen et al., выявившие с помощью количественного тестирования чувствительности скрытый сенсорный дефицит у пациентов, не имевших клинических признаков радикулопатии [15].
Нельзя также исключить, что длительно существующая ноцицептивная боль может приобретать нейропатический характер вследствие стойкой болевой афферентации, запускающей каскад функциональных изменений в периферической и центральной нервной системе, особенно на уровне задних рогов. Тем не менее подобные случаи,
по-видимому, корректнее (подобно фиброми-алгии или атипичной прозопалгии) определять не как истинную (первичную) нейропатическую боль, а как ноцицептивную боль с вторичной ней-ропатизацией (или, что еще более корректно, с центральной сенситизацией).
Применение средств, воздействующих на а2-5-субъединицу кальциевых каналов, прежде всего прегабалина, при боли в спине с центральной сенситизацией представляется особенно перспективным. Экспериментальные данные показывают, что при повреждении нерва (перевязке или пересечении спинномозговых корешков или седалищного нерва) у крыс в результате up-регуляции развивается гиперэкспрессия а2-5-субъединицы кальциевых каналов в клетках спинного мозга и спинномозговых ганглиев, что коррелирует с явлениями аллодинии [15]. Можно предполагать, что аналогичный процесс происходит и вследствие сдавления спинномозгового корешка грыжей диска. Селективно связываясь с а2-5-субъединицей кальциевых каналов, прегабалин тормозит высвобождение возбуждающих нейромедиаторов и тем самым блокирует передачу болевых импульсов на уровне задних рогов, а возможно, и на более высоких уровнях ЦНС. В силу этого более раннее применение прегабалина может противодействовать развитию центральной сенситизации и формированию «болевой памяти», поддерживающих болевой синдром, и тем самым способствовать регрессу симптомов. Положительный эффект прегабалина, выявляемый с помощью шкал, предназначенных для оценки нейропатической боли, показывает, что в значительной части случаев боль в спине, даже если она не связана с явным или скрытым поражением корешка, может приобретать вторичный нейропатический компонент, связанный с центральной сенситизацией и дисфункцией ноцицепторных систем.
Титрование дозы прегабалина может начинаться с дозы 75 мг один-два раза в день. В течение недели доза постепенно повышается до 300 мг в сутки в два приема. Если в течение следующих двух недель эта доза оказалась недостаточно эффективной, то ее можно постепенно повысить до 450-600 мг в сутки в два-три приема. При необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами.
С другой стороны, прегабалин можно комбинировать с другими средствами для лечения нейропатической боли, имеющими иной механизм действия, в том числе с антидепрессантами (например, амитриптилином или венлафакси-ном — прежде всего при болезненной поли-нейропатии) или другими антиконвульсантами (например, карбамазепином — при невралгии
о
CN
тройничного нерва). Комбинирование позволяет не только повысить эффективность терапии, но и ее переносимость — за счет применения более низких доз.
Таким образом, десятилетний опыт применения прегабалина в России, равно как и опыт использования препарата в более чем 120 странах, свидетельствует о его высокой эффективности в лечении различных нейропатических болевых синдромов, что, наряду с высокой безопасностью и удобством применения, позволяет считать пре-габалин наиболее универсальным препаратом для лечения нейропатической боли.
Литература
1. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. и др. Результаты российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу // Боль. — 2008. — № 3. — С. 24-32.
2. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. — М.: «Нейромедиа», 2004.
3. Huizinga M.M., Peltier A. Painful diabetic neuropathy: A management-centered review // Clin. Diabetes 2007; 25 (1): 6-15.
4. Freeman R., Durso-Decruz E., Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses // Diabetes Care 2008; 31 ( 7): 1448-1154.
5. Zhang S.S., Wu Z., Zhang L.C. et al. Efficacy and safety of pregabalin for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis // Acta Anaesthesiol Scand 2015; 59 ( 2): 147-159.
6. Johnson R.W., Rice A.S. Clinical practice. Postherpetic neuralgia // N. Engl. J. Med. 2014; 371 (16): 1526-1533.
7. Dworkin R.H., Corbin A.E., Young J.P. Jr. et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial // Neurology 2003; 60 ( 8): 1274-1283.
8. Sabatowski R., Gаlvez R., Cherry D.A. et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial // Pain 2004; 109 (1-2): 26-35.
9. Stacey B.R., Barrett J.A., Whalen E. et al. Pregabalin for postherpetic neuralgia: placebo-controlled trial of fixed and flexible dosing regimens on allodynia and time to onset of pain relief // Pain 2008; 9 (11): 1006-1017.
10. van Seventer R., Feister H.A.,Young J.P. Jr. et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial // Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22 ( 2): 375-384.
11. Vranken J.H., Dijkgraaf M.G., Kruis M.R. et al. Pregabalin in patients with central neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a flexible-dose regimen // Pain 2008; 136 (1-2): 150-157.
12. Kim J.S., Bashford G., Murphy T.K. et al. Safety and efficacy of pregabalin in patients with central post-stroke pain // Pain 2011; 152 (5): 1018-1023.
13. Siddall P.J., Cousins M.J., Otte A. et al. Pre-gabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial // Neurology 2006; 67 (10): 17921800.
14. Cardenas D.D., Nieshoff E.C., Suda K. et al. A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury // Neurology 2013; 80 (6): 533-539.
15. Freynhagen R., Baron R. The evaluation of neuropathic components in low back pain // Curr. Pain Headache Rep. 2009; 13 ( 3): 185-190.
Pregabalin (Lyricа) in the treatment of neuropathic pain: to the 10th anniversary of the practice of application in Russia
O.S. Levin
Department of Neurology, RMAPO, Moscow
The article highlights the experience of successful application of the innovative drug Lirika (pregabalin) in patients with neuropathic pain in Russian clinical practice. The drug demonstrated high efficiency and favorable safety profile, significantly improving the quality of life of this category of patients.
Keywords: neuropathic pain, clinical practice, effective pharmacotherapy, pregabalin (Lyrica).
о
CN
