CC BY
83
шл
КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ
УДК 615.37.03: 616-006.6
PRELIMENARY RESULTS OF CLINICAL TRIALS OF IMUTERAN — A NOVEL DRUG FOR CANCER BIOTHERAPY
E.V. Ariamonova1, L.V. Mansuk1, A. Yu. Baryshnikov1, R.I. Yakubovskaya2. P.K. Ivanov',
E.F. Climutin', E.R. Nemtsova2, T.A. Karmakovar 'N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS 2P.I. Gertsen Moscow Research Cancer Institute
ABSTRACT
Application of monoclonal antibodies (MAB) is a new perspective branch of cancer therapy. One of such therapeutic agents is Imuteran — an original Russian drug, created on the base of the substance of ICO-25 MAB obtained to MUC-1 epitope. Preclinical studies demonstrated their high specificity, significant anti-cancer activity in vitro and in vivo and low ICO-25 toxicity. Clinical trials of Imuteran for phase-I were carried out on 10 patients with disseminated tumors. Escalation of single doses was conducted according to the modified Fibonacci scale from the starting dose (5mg— 100%) up to maximum (46.25 mg — 925%). The main side effect was hypersensitivity. The following regimen for Imuteran injection was recommended for phase-II clinical trials: 35 mg (700% of the starting dose) i.v. in drops 1 time per week — 4 injections with dexametason and dimedrol premedications. At present 3 patients are included in phase-II. who have received 4 treatment courses. The results were assessed in 2 patients (process stabilization was noted). There were no side effects at drug injection after premedication. The study is in process.
Key words: biotherapy, monoclonal antibodies, I-II phase clinical trials.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ИМУТЕРАНА — НОВОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ БИОТЕРАПИИ РАКА
Е В. Артамонова', JI.B. Манзюк', А.Ю. Барышников', Р.И. ЯкубовскаяП К. Иванов',
Е.Ф. Чмутин', Е.Р. Немцова2, ТА. Кармакова2 1ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
2МНИОИ им. П. А. Герцена
РЕЗЮМЕ
Применение моноклональных антител (МКА) — это новое перспективное направление терапии злокачественных новообразований. Одним из таких лекарственных агентов является Имутеран — оригинальный отечественный препарат, созданный на основе субстанции МКА ICO-25, полученных к эпитопу MUC-1. Доклинические исследования продемонстрировали высокую специфичность, значительную противоопухолевую активность in vitro и in vivo и низкую токсичность ICO-25. Клинические испытания Имутерана по I фазе проведены у 10 больных с распространенным опухолевым процессом. Проводилась эскалация разовых доз по модифицированной шкале Фибоначчи от стартовой (5 мг— 100%) до максимальной (46,25 мг — 925%). Основными побочными эффектами были реакции гиперчувствительности. Дтя II фазы клинических испытаний был рекомендован режим введения Имутерана по 35 мг (700% от стартовой дозы) внутривенно капельно 1 раз в неделю — 4 введения с премеднкацией дексаметазоном и димедролом. На настоящий момент в исследование по II фазе включено 3 больных, которым проведено 4 курса лечения. Эффект оценен у 2 пациентов (отмечена стабилизация процесса). Побочных реакций при введении препарата после премеднкашш не наблюдали. Исследование продолжается.
Ключевые слова: бнотерапия, моноклональные антитела. I — II фаза клинических испытаний.
Применение различных биологических агентов, или биотерапия, — новое перспективное направление лекарственной терапии злокачественных новообразований. Важнейшим разделом этого направления является использование моноклональных антител (МКА) к различным опухолеассоциированным антигенам. Эти антитела, самостоятельно или в составе иммуно-конъюгатов. иммунолипосом и т.д., способны оказывать непосредственное повреждающее воздействие на раковую клетку, а также вызывать лизис опухолевых клеток, опосредованный эффекторными клетками иммунной системы.
Несмотря па то, что многочисленные исследования лишь подтвердили отсутствие истинных опухолеспецифических антигенов, позволяющих однозначно отличать опухолевую ткань от соответствующей нормальной, за последние года достигнут существенный прогресс в использовании препаратов для лечения рака, созданных па основе МКА. Одним из таких лекарстветпгых агентов является Имутеран — оригинальный отечественный препарат, созданный совместно в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМНиМНИОИим. ПА. Герцена на основе субстанции моноклональных антител 1СО-25, полученных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Основное действующее вещество Имутерана — мышиное моноклональное антитело 1СО-25 — иммуноглобулин класса 1§01. полученное к эпитопу муциноподобного антигена МиС-1 [4]. Проведенные им-муногистохимические исследования показали, что эта детерминанта с высокой частотой экспрессируется клетками злокачественных опухолей эпителиального происхождения. Так. МКА 1СО-25 реагировали с клетками рака молочной железы в подавляющем большинстве случаев — 93.2%. 41,7% опухолей мономорфно экспрессировали этот маркер, еше в 51,5% наблюдений отмечен мозаичный тип реакции. Антиген локализовался как на мембране, так и в цитоплазме злокачественных клеток, а его экспрессия не зависела от гистологического типа опухоли [1]. Проведенная неоадъ-ювантная химиолучевая терапия не снижала частоту обнаружения МиС-1 (отрицательными были только случаи с полным лечебным патоморфозом. т.е. с отсутствием опухолевых клеток). Ни разу не наблюдалась реакция 1СО-25 с клетками неэпителиального ге-неза. Экспрессия антигена клетками нормальной молочной железы была незначительной (антиген локализовался только на апикальной части клеточной мембраны эпителия протоков). Такой же высокой частотой экспрессии МиС-1 характеризуются рак желудка, толстой кишки и яичников.
Моноклональные антитела 1СО-25 реагировали не только с первичной опухолью, но и с метастатическими опухолевыми клетками в регионарных лимфоузлах и костном мозге больных [2]. Так, частота выявления метастазов в регионарные лимфоузлы превышала результаты стандартного патоморфологического исследования для рака молочной железы на 10.8%, для рака желудка — на 27.2%, причем наличие морфологически не определяемых микрометастазов при раке желудка коррелировало с прогрессированием заболевания [6]. Исследование костного мозга с помощью моноклональных антител 1СО-25 позволяло выявить
даже одну раковую клетку на миллион гемопоэтичес-ких. а обнаружение опухолевых клеток в стернальном пунктате больных раком молочной железы коррелировало с увеличением частоты выявления метастазов в кости при дальнейшем наблюдении [3].
В эксперименте на модели гетеротрансплантата рака толстой кишки человека (штамм РТК-1, клетки которого экспрессируют MUC-1) было показано, что внутривенное введение МКА ICO-25 тормозит рост опухоли [7]. Токсикологические исследования показали. что Имутеран по классификации степени опасности острого и хронического токсического действия малоопасен [5].
Таким образом, высокая специфичность МКА ICO-25. низкий уровень экспрессии MUC-1 в нормальных тканях и высокое содержание антигена в раковых клетках, а также продемонстрированный на модели in vivo противоопухолевый эффект позволяют использовать данные антитела дтя лечения рака.
Лекарственная форма: стерильный раствор мышиных моноклональных антител ICO-25 в концентрации 5 мг/мл; во флаконе — 5 мл, 25 мг МКА ICO-25.
В соответствии с решением Фармакологического Государственного комитета М3 РФ в НИИ КО TV' РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина была проведена I фаза клинических испытаний препарата Имутеран в качестве противоопухолевого средства.
В исследование было включено 10 больных, которым проведено 10 курсов лечения Имутераном (каждый больной получил по 1 курсу). Распределение больных в зависимости от типа опухоли представлено в табл. 1. У всех 10 больных диагноз злокачественной опухоли подтвержден морфологически. Все больные имели диссеминированный опухолевый процесс, возможности других методов специфического лечения были полностью исчерпаны.
До лечения, в процессе его и после окончания больным проводилось полное обследование, включающее общий и биохимический анализы крови, исследование свертывающей и антиокендантной систем, иммунный статус, рентгенографию органов грудной клетки, а также УЗИ брюшной полости, сканирование скелета и КТ — по показаниям.
Задачами I фазы клинических испытаний были отработка доз и режимов введения изучаемого препарата, определение максимально переносимой дозы и дозолимитнруюшей токсичности. Оценка побочных эффектов проводилась по критериям ВОЗ.
Таблица I
Распределение больных в зависимости от тина опухоли
Тіш опухоли Число больных
Рак молочной железы 6
Метастазы из не выявленного первичного очага 2
Рак яичников 1
Рак тела матки 1
Всего 10
72
КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ
Таблица 2
Эскалация доз Пмугерана по модифицированной шкале Фибоначчи
% от дозы Разовая доза Имутерана, мг Количество введений Курсовая доза Имутерана, мг Количество больных
100 5 4 20 1
350 17,50 4 70 2
525 26,25 4 105 1
700 35,00 4 140 3
925 46,25 4 1 185 46,25 1 2
Для выполнения этих задач проводилась эскалация разовых доз Имутерана в монорежиме по модифицированной шкале Фибоначчи. Стартовая разовая доза Имутерана составила 5 мг. Имутеран растворяли в 250 мл изотонического раствора ЫаС'1 и вводили внутривенно капельно со скоростью 5 мл/мин в 1, 8, 15 и 22-й дни курса (1 раз в неделю — 4 введения).
Схема эскалации разовых и суммарных доз Имутерана представлена в табл. 2.
Таким образом, 10 больных получили 10 курсов терапии Имутераном в монорежиме (всего 34 введения). 8 пациенткам запланированное лечение было проведено полностью, 2 после первого введения Имутерана в дозе 925% от первоначальной (46,25 мг) из-за развившихся осложнений лечение было прекращено.
При введении Имутерана в монорежиме наблюдались следующие побочные реакции:
• озноб — во время и нфузии. сразу по окончании инфузии или через несколько часов — наблюдался у 60% (6/10) больных при 32.4% введений (11/34): у 3 пациенток озноб отмечен во время 1-го введения препарата в дозе 17,5 мг (1 больная) и 46,25 мг (2); еще у 3-х — при повторных введениях в дозе 26,25 мг (1), 35 мг (1) и 46,25 мг (1)
• тошнота и однократная рвота — у 20% (2/10) больных при 5.9% введений (2/34);
• аллергические реакции (крапивница, отек Квинке) — у 1 больной (10%) при первом введении имутерана в дозе 46,25 мг. лечение прекращено;
• сильные боли в костях — у одной больной (10%) с метастазами в кости при первом введении имутерана в дозе 46,25 мг в сочетании с ознобом, подъемом АД. лечение прекращено;
• падение АД, ортостатический коллапс — у 20 % (2/10) больных при 11.8% введений (4/34);
• повышение АД — у 20 % (2/10) больпых при 8.8% введений (3/34).
Таким образом, у 2 из 10 пациенток (20%) после первого введения Имутерана в дозе 46.25 мг (925% от первоначальной) из-за побочных реакций лечение было прекращено. У 1 больной во время инфузнн развилась крапивница и отек Квинке, у второй, также во время инфузии. — озноб, сильные боли в костях, повышение АД до 170/100 мм рт ст, тошнота, однократная рвота.
Существенного влияния Имутерана на основные показатели периферической крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), свертывающей системы (протромбиновое время, фибриноген. РКМФ
этаноловый тест, толерантность плазмы к гепарину) и биохимию крови (глюкоза, креатинин, билирубин. общий белок, трансаминазы, шелочная фосфатаза) не отмечено.
Таким образом, при проведении 1 фазы клинических испытаний Имутерана программа эскалации доз была выполнена полностью. При введении Имутерана в дозе 46,25 мг (925% от первоначальной) у 2 из 3 пациенток отмечены реакции, потребовавшие прекращения лечения.
Основными побочными эффектами Имутерана были реакции гнперчувствительности (озноб, коллапс, крапивница, отек Квинке). Не отмечено влияния препарата на основные показатели периферической крови. свертывающей системы и биохимию.
Дія II фазы клинических испытаний был рекомендован следующий режим лечения: Имутеран по 35 мг (700% от стартовой дозы) внутривенно капельно 1 раз в неделю — 4 введения. Для профилактики реакций гнперчувствительности была рекомендована премеди-кация: дексаметазон 20 мг в/м, димедрол 1%— 1,0 в/ м за 30 мин до введения.
В июле 2002 г. было получено разрешение Фарм-комитета на проведение II фазы клинических испытаний препарата Имутеран. На данный момент в исследование включено 3 больных, которым проведено 4 курса лечения в рекомендованном режиме (по 35 мг в/в кап. 1 раз в нед — 4 введения с премедикацией дексаметазоном и димедролом, всего 16 введений). Распределение больных в зависимости от типа опухоли представлено в табл. 3. Все больные имели диссеминированный опухолевый процесс, диагноз аде-нокарцнномы был подтвержден морфологически, возможности других методов специфического лечения были полностью исчерпаны (проведено по 4 — 5 линий химиотерапии).
Таблица 3
Распределение больных в зависимости от типа опу холи
Тип опухоли Число больных Число курсов
Рак молочной железы 1 2
Рак прямой кишки 1 1
Рак яичников 1 1
Всего 3 4
Больной раком молочной железы с метастазами в печень, кости и мягкие ткани проведено 2 курса лечения Имутераном со стабилизацией процесса в течение 4 мес. (после 1 курса была отмечена незначительная положительная динамика — уменьшение метастазов в печени и лимфоузлах < 25%). Больному раком прямой кишки с метастазами в печень проведен 1 курс лечения Имутераном со стабилизацией процесса в течение 2 месяцев. У больной раком яичников после 1 курса лечения отмечено прогрессирование.
При введении Имутерана после премедикации каких-либо побочных реакций не наблюдалось. Влияния препарата на показатели периферической крови во время II фазы клинических испытаний также не отмечено. Исследование продолжается.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артамонова Е В, Тупицьш Н И., Кадагидзе 3. Г, Летягин В П. идр. Роль эпителиальных антигенов в диагностике и стадировании рака молочной железы // Архив патологии. — 2002. — Т. 64, № 6. — С. 13-5.
2. Артамонова Е В.. Овсянников С.В.. Тупицын Н.Н.. Кадагидзе 3. Г идр Иммунологическая диагностика метастазов рака молочной железы и рака желудка в лимфатические узлы // Врач. — 2003. — №1. — С.34-6.
3. Артаминова Е В.. Паниченко А.В.. Рязанцева С. Н . Огне-рубов Н А идр Моноклональные антитела в диагностике метастазов рака молочной железы II IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — Москва, 8 — 12 апреля 2002 г. — Тез. докл. — С. 29.
4. Барышников А Ю Моноклональные антитела в бноте-рапии рака// Мат. I Вссрос. научно-практ. конф. «Биотерапия рака». — Москва. 18-20 июня 2002 г. —С.15-7.
5. Карманова Т А.. Немцова Е. Р.. Безбородова О.А., Якубовская Р.И. и др. Имутеран — новый препарат для иммунотерапии рака//Мат. I Всерос. научно-практ. Конф. «Био-терапия рака». — Москва. 18-20 нюня 2002 г. — С. 33-5.
6. Овсянников С. В.. Давыдов М. И.. Тупицын Н Н.. А ртамонова Е. В и др Иммуноморфологическое обоснование расширенных лимфодиссекшш при раке желудка II Онкология и радиология Казахстана. 2002. — Т. 1. № 2. — С. 42-8.
7. Ка г так ova Т.. Bezborodova О., Nemtsova Е.. Yakubovskaya R. Antitumor efficiency of monoclonal antibody in iherapy of nude mice with xenograft of human colon carcinoma // Proceed. 10,h NCI-EORTC Symp. On New Drugs in cancer therapy. — Amsterdam. — 1998. — P. 88.
•«
