CC BY
12
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Предикторы летального исхода при тяжелом течении коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Хамидуллина З.З.1, Нагаев И.Р.1, Бобрик А.Г.1, Авзалетдинова Д.Ш.1, Моругова Т.В.1, Загидуллин Н.Ш.1, 2, Гареева Д.Ф.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, 450008, г. Уфа, Российская Федерация
2 Научно-исследовательский институт «Кардиология» при «Башкирском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации», 450008, г. Уфа, Российская Федерация
Сахарный диабет (СД) ухудшает исход практически любого острого или хронического заболевания и сокращает ожидаемую продолжительность жизни. Согласно научным данным, СД увеличивает частоту неблагоприятных исходов заболевания в 2-3 раза. Летальность от коронавирусной инфекции 2019 г. (COronaVIrus Disease 2019, COVID-19) во всем мире остается высокой, поэтому изучение предикторов смертности у пациентов с COVID-19 актуально и считается до конца не изученной проблемой.
Цель исследования - сравнительный анализ предикторов летального исхода у пациентов с СД 2-го типа (СД2).
Материал и методы. Проведен анализ клинико-лабораторных показателей у пациентов с COVID-19 и СД2, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, в группах с летальным и с благоприятным исходом заболевания.
Результаты и обсуждение. Уровни С-реактивного белка (СРБ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспар-татаминотрансферазы (АСТ), международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) при госпитализации были достоверно выше в группе со смертельным исходом по сравнению с контрольной группой: 14,15 мг/л [5,56; 44,63] против 4,6 мг/л [3,82; 8,22] при р=0,0251, 324,05 Ед/л [261,35; 406,45] против 194,6 Ед/л [166,20; 258,72] при р=0,0199 и 44,27 Ед/л [23,94; 88,34] против 24,1 Ед/л [19,81; 31,72] при р=0,0092, 1,35 [1,13; 1,48] против 1,15 [1,1; 1,19], р=0,0071, 37,7 [27,33; 50,38] против 27,5 [26,16; 30,21], р=0,0089 соответственно. Выявлено повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) в динамике: в группе с летальным исходом с 25,2 Ед/л при поступлении до 44,34 Ед/л перед выпиской/смертью (р=0,0273) и в контрольной группе - с 24,4 до 37,7 ЕД/л при р<0,0001. Уровни глюкозы плазмы натощак и креатинина в динамике повышались с 6,3 до 13,9 ммоль/л при р=0,0078 и с 104,4 до 111,6 мкмоль/л при р<0,0001 соответственно у пациентов с летальным исходом. Повышение уровней креатинина, мочевины, СРБ, АСТ, ЛДГ, снижение скорости клубочковой фильтрации и альбумина крови, протеинурия достоверно повышает риск госпитальной смерти при СД2, осложненной коронавирусной инфекцией, что также подтвердилось в ходе ROC-анализа (Receiver operating characteristic - график зависимости чувствительности от частоты ложноположи-тельных заключений).
Заключение. Риск летального исхода коронавирусной инфекции при СД с возрастом увеличивается. СРБ служит неспецифическим, достоверным и клинически значимым предиктором летальности при СД2 и COVID-19. СД2 - коморбидное заболевание и при присоединении коронавирусной инфекции развиваются острые полиорганные нарушения.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова:
коронавирусная инфекция; сахарный диабет; предикторы; клинико-лабораторные показатели; летальный исход
Для цитирования: Хамидуллина З.З., Нагаев И.Р., Бобрик А.Г., Авзалетдинова Д.Ш., Моругова Т.В., Загидуллин Н.Ш., Гареева Д.Ф. Предикторы летального исхода при тяжелом течении коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 15-26. 001: ИИрБ://^. огд/10.33029/2304-9529-2022-11-3-15-26
Статья поступила в редакцию 21.07.2022. Принята в печать 12.09.2022.
Predictors of mortality in severe cases of coronavirus infection in patients wth type 2 diabetes
mellitus
Khamidullina Z.Z.1, 1 Bashkir State MedicaL University of the Ministry of HeaLth of the
NagaevI.R.1, Bobrik A.G.1, Russian Federation, 450008, Ufa, Russian Federation
Avzaletdinova D.Sh.1, 2 Research Institute of CardioLogy, Bashkir State MedicaL University
Morugova T.V.1, of the Ministry of HeaLth of the Russian Federation, 450008, Ufa,
Zagidullin N.Sh.12, Russian Federation
Gareeva D.F.1
Diabetes meLLitus (DM) worsens the outcome of almost any acute or chronic disease, Leading to a reduction in Life expectancy. According to scientific data, diabetes meLLitus Leads to a 2-3-fold increase in the incidence of adverse disease outcomes. MortaLity from COVID-19 throughout the worLd remains high, so the study of predictors of mortaLity in patients with COVID-19 is an urgent and not fuLLy understood probLem.
The aim - to conduct a comparative anaLysis of predictors of death in patients with type 2 diabetes meLLitus (T2DM).
Material and methods. The anaLysis of cLinicaL and Laboratory parameters in patients with COVID-19 and T2DM hospitaLized in the intensive care unit in groups with a fataL and a favorabLe outcome of the disease was carried out.
Results and discussion. The LeveLs of C-reactive protein (CRP), Lactate dehydrogenase (LDH), aspartate aminotransferase (AST) during hospitaLization were significantLy higher in the fataL group compared with the controL group: 14.15 mg/L [5.56; 44.63] vs 4,6 mg/L [3.82; 8,22] at p=0,0251, 324.05 U/L [261.35; 406.45] vs 194,6 U/L [166.20; 258.72] at p=0.0199 and 44.27 U/L [23.94; 88.34] vs 24,1 U/L [19.81; 31.72] at p=0,0092, respectiveLy. An increase in aLanine aminotransferase (ALT) LeveLs in dynamics was reveaLed: in the group with a fataL outcome, it increased from 25.2 U/L at admission to 44.34 U/L before discharge/death (p=0.0273) and in the controL group - from 24.4 to 37.7 U/L at p<0.0001. The LeveLs of fasting pLasma gLucose (FPG) and creatinine in dynamics increased from 6.3 to 13.9 mmoL/L at p=0.0078 and from 104.4 to 111.6 pmoL/L at p<0,0001, respectiveLy, in fataL patients. An increase in the LeveL of creatinine, urea, CRP, AST, LDH, a decrease in gLomeruLar fiLtration rate and bLood aLbumin, proteinuria significantLy increases the risk of hospitaL death in patients with T2DM compLicated by coronavirus infection, which was aLso confirmed during the Receiver operating characteristic (ROC anaLysis).
Conclusion. The risk of death from coronavirus infection in peopLe with diabetes increases with age. C-reactive protein is a non-specific, reLevant, and cLinicaLLy significant predictor of mortaLity in T2DM and COVID-19. T2DM is a comorbid disease and acute muLtipLe organ disorders deveLop with the addition of a coronavirus infection.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors decLare no conflict of interest.
For citation: KhamiduLLina Z.Z., Nagaev I.R., Bobrik A.G., AvzaLetdinova D.Sh., Morugova T.V., ZagiduLLin N.Sh., Gareeva D.F. Predictors of mortaLity in severe cases of coronavirus infection in patients with type 2 diabetes meLLitus. EndokrinoLogiya: novosti, mneniya, obuchenie [EndocrinoLogy: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (3): 15-26. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-3-15-26 (in Russian) Received 21.07.2022. Accepted 12.09.2022.
Keywords:
Coronavirus infection; diabetes mellitus; predictors; clinical and laboratory indicators; fatal outcome
Сахарный диабет (СД) ухудшает исход практически любого острого или хронического заболевания, приводя к сокращению ожидаемой продолжительности жизни. В частности, у больных СД повышена смертность от инфекционных заболеваний, особенно при осложненном течении с развитием сепсиса и пневмонии [1, 2].
С самого начала пандемии коронавирусной инфекции 2019 г. (COronaVIrus Disease 2019, COVID-19) СД стал одним из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний и потенциальным фактором неблагоприятных исходов [3, 4].
Относительно более высокая распространенность СД наблюдается у пациентов, госпитализированных по поводу C0VID-19 в отделение интенсивной терапии и с летальным исходом. Метаанализ исследований, сообщающих о характеристиках пациентов в зависимости от тяжести С0УЮ-19 в Китае, показал, что СД приводит к 2-3-кратному увеличению частоты неблагоприятных исходов заболевания [5, 6].
Учитывая, что смертность от С0УШ-19 продолжает расти и, по состоянию на 10 апреля 2022 г., во всем мире зарегистрировано более 496 млн подтвержденных случаев заболевания
Таблица 1. Распределение пациентов по группам и полу, абс. (%)
Пол Госпитальная смерть Выписка Итого I
Женщины 9 (81,82) 38 (86,36) 47 (85,5)
Мужчины 2 (18,18) 6 (13,64) 8 (14,5)
Всего 11 (20,0) 44 (80,0) 55
и более 6 млн случаев смерти [7], изучение предикторов смертности у пациентов с COVID-19 все еще актуально.
Цель исследования - провести сравнительный анализ предикторов летального исхода у пациентов с СД 2-го типа (СД2).
Материал и методы
Проведено проспективное наблюдение 55 пациентов с СД2, госпитализированных в отделение интенсивной терапии ГБУЗ «Республиканский клинический госпиталь ветеранов войн» (Уфа) с подтвержденным диагнозом COVID-19 с октября 2021 г. по февраль 2022 г.
В зависимости от исхода заболевания пациенты были распределены на 2 группы: в 1-ю (группа сравнения) были включены 11 (20%) пациентов с летальным исходом, во 2-ю (группа контроля) - 44 (80%) пациента, выписавшиеся из стационара с улучшением состояния (р=0,0010).
В этих группах оценивали клинико-лабораторные показатели при поступлении и перед выпиской (или самые крайние результаты в случае летального исхода), такие как глюкоза плазмы натощак, С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидро-геназа (ЛДГ), креатинин, мочевина, аланин- (АЛТ) и аспар-татаминотрансфераза (АСТ), калий, натрий, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), фибриноген, протеинурия, глюко-зурия и кетонурия. Для всех пациентов рассчитана скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле модификации диеты при почечной болезни MDRD (англ. Modification of Diet in RenaL Disease Study).
База данных представлена в MS Excel. Статистический анализ проводили в программе MedCaLc. Для анализа вида распределений применялся критерий Колмогорова-Смирнова. Количественные данные представлены в виде средней арифметической и среднеквадратического отклонения (М+а), медианы (Me) и интерквартильного интервала [25; 75], массовой доли (%). Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Категориальные переменные отображаются в виде количества и процента. Различия независимых непрерывных переменных между двумя группами были проверены на статистическую значимость с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок или У-критерия Манна-Уитни в зависимости от распределения данных. Для зависимых непрерывных переменных использовали критерий Вилкоксона. Различия в категориальных переменных были проверены на статистическую значимость с использованием х2 или точного критерия Фишера для таблиц 2x2. Для анализа степени связи между двумя переменными использовали коэффициент корреляции Пирсона (r) с р-значением и 95% доверительный интервал (ДИ) для r. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез p<0,05.
Качество бинарной классификации оценивали с использованием ROC-анализа.
Для количественной интерпретации ROC применяли показатель AUC (Area under ROC curve - площадь под ROC-кривой). Качество теста оценивали с использованием экспертной шкалы для значений AUC (интервал AUC 0,9-1,0 - отличное качество модели; 0,8-0,9 - очень хорошее; 0,7-0,8 - хорошее; 0,6-0,7 -среднее; 0,5-0,6 - неудовлетворительное).
Результаты
Средний возраст всех пациентов составил 74,5+9,7 года. При сравнении 2 групп выявлено, что в исследуемой группе средний возраст составил 83,0+7,4 года, а в контрольной группе - 73,7+9,37 года (р=0,0031). Коэффициент корреляции смертельного исхода от возраста пациента составил 0,3919 [0,1413; 0,5953], р=0,0031.
Среди участников исследования было 8 (14,5%) мужчин и 47 (85,5%) женщин. В группе исследования было 2 (18,18%) мужчин и 9 (81,82%) женщин; в группе контроля - 6 (13,64%) мужчин и 38 (86,36%) женщин (р=0,6538) (табл. 1). Сравниваемые группы были сопоставимы по полу.
Точный критерий Фишера (двусторонний) р=0,6538.
Среди пациентов с летальным исходом было 25% человек со среднетяжелым и 75% с тяжелым течением COVID-19, а среди пациентов с благоприятным исходом - 84,38 и 15,62% соответственно (р=0,0035).
Индекс коморбидности Kaplan-Feinstein был выше у пациентов с летальным исходом по сравнению с пациентами контрольной группы: 9,5 [6,95; 12,05] против 6,0 [4,0; 6,76] (р=0,0048).
Объем поражения легких в исследуемых группах статистически не различался: 40% [23,24; 80] против 35% [23,99; 44] (р=0,3264).
Дыхательная недостаточность I степени установлена у 90,63% пациентов с положительным исходом заболевания и у 22,22% пациентов с летальным исходом, II степени - 9,38 против 55,56% и III степени только у пациентов с летальным исходом - в 22,22% случаях, р<0,0001.
В посмертном диагнозе у пациентов с летальным исходом чаще всего указывали такие патологические состояния, как полиорганная недостаточность (26,6%), острый респираторный дистресс-синдром (20%), острая дыхательная недостаточность (20%), сепсис (13,33%), а также в 6,67% случаях развивались тромбоэмболия легочной артерии, отек головного мозга, острый коронарный синдром, р<0,0001.
Для получения прогностической модели развития летального исхода при тяжелом течении коронавирусной инфекции у пациентов с СД2 в качестве предикторов были использованы показатели, которые достоверно отличались в группах умерших в стационаре и выписанных пациентов [уровень креатинина,
СКФ, АСТ, ЛДГ, мочевины, альбумина, СРБ, протеинурии, протромбина (по Квику), МНО, количество тромбоцитов и лимфоцитов при поступлении и/или в динамике (при выписке)].
При сравнении 2 групп по уровню креатинина выявлены достоверные статистически значимые различия: в 1-й группе с летальным исходом Ме креатинина перед выпиской (либо перед смертью) составила 111,6 [83,2; 264,0] мкмоль/л, во 2-й группе - 77,2 [68,1; 89,4] мкмоль/л (р=0,0233). Коэффициент корреляции смертельного исхода и уровня креатинина при поступлении и перед выпиской составил 0,184 [-0,0886; 0,430], р=0,1840, и 0,0350 [0,0556; 0,0589], р=0, 00214, соответственно.
Анализ Манна-Уитни выявил достоверные различия по уровню СКФ (Ме СКФ) в исследуемых группах: в 1-й группе с летальным исходом при поступлении Ме СКФ составила 43 [30; 69,52] мл/мин/1,73 м2, во 2-й группе - 71,5 [58,10; 76,00] мл/мин/1,73 м2 (р=0,0152), а при выписке (перед смертью) -38 мл/мин/1,73 м2 [14,14; 57,86] и 68 мл/мин/1,73 м2 [57,83; 75,35] при р=0,0044 соответственно. Коэффициент корреляции смертельного исхода от уровня СКФ при поступлении и перед выпиской составил -0,337 [-0,557; -0,0733], р=0,0136, и -0,440 [-0,654; -0,161], р=0,0031, соответственно.
По уровню глюкозы в плазме крови натощак при поступлении не выявлено статистически значимых различий в сравниваемых группах: в 1-й группе Ме уровня глюкозы плазмы натощак составила 13,9 [8,6; 20,0] ммоль/л, во 2-й группе - 11,7 [10,4; 15,2] ммоль/л (р=0,6105). Коэффициент корреляции смертельного исхода от уровня глюкозы, полученного при поступлении и перед выпиской, составил -0,156 [-0,409; 0,119], р=0,2644, и 0,0932 [-0,209; 0,380], р=0,5474, соответственно. Сравнение показателей АЛТ также не выявило статистически значимых различий: в группе умерших Ме АЛТ при поступлении составила 25,9 [19,98; 36,26] Ед/л, в группе выписавшихся пациентов - 23,75 [20,94; 26,09] Ед/л, (р=0,5551), а Ме АЛТ при выписке составила 44,34 [20,57; 98,26] и 37,7 [31,82; 45,23] Ед/л, р=0,7379, соответственно. Коэффициент корреляции смертельного исхода и уровня АЛТ, полученного при поступлении и перед выпиской составил 0,0811 [-0,191; 0,341], р=0,5601, и -0,0510 [-0,343; 0,250], р=0,7422, соответственно.
Однако анализ уровня АСТ полученный и при поступлении в стационар, где его Ме в 1-й группе составила 44,27 [23,94; 88,34] Ед/л, а во 2-й группе - 24,1 [19,81; 31,72] Ед/л, р=0,0092, и перед выпиской (или самый поздний АСТ в случае летального исхода), где Ме АСТ - 29,22 [24,77; 81,52] Ед/л против 18,94 [16,89; 24,11] Ед/л соответственно, р=0,0109, показал достоверные различия. Коэффициент корреляции смертельного исхода и уровня АСТ при поступлении и перед выпиской составил 0,358 [0,0997; 0,571], р=0,0079, и 0,388 [0,103; 0,614], р=0,0092, соответственно.
Уровень ЛДГ при поступлении статистически значимо был выше в группе пациентов с летальным исходом, где Ме ЛДГ составила 324,05 [261,35; 406,45] Ед/л, по сравнению с контрольной группой пациентов, где Ме ЛДГ - 194,6 [166,20; 258,72] Ед/л (р=0,0199).
Такая же тенденция выявлена при выписке: Ме ЛДГ - 310,4 [265,4; 383,15] Ед/л против Ме ЛДГ - 222,65 [150,06; 276,66] Ед/л, р=0,0523. Коэффициент корреляции смертельного исхода и уровня ЛДГ полученного при поступлении и перед выпиской
составил 0,5615 [0,1713; 0,7994], р=0,0081, и 0,5152 [0,02611; 0,8052], р=0,0411, соответственно.
Уровень мочевины при поступлении статистически значимо был выше в группе пациентов с летальным исходом, где Ме мочевины составила 9,4 [7,08; 15,07] ммоль/л, по сравнению с контрольной группой пациентов, где Ме - 7,4 [6,43; 8,37] ммоль/л, р=0,0245. При выписке уровень мочевины также статистически значимо был выше в группе пациентов с летальным исходом, где Ме мочевины составила 13,51 [10,66; 23] ммоль/л, по сравнению с контрольной группой пациентов, в которой Ме - 8,9 [8,4; 10,11] ммоль/л, р=0,000). Коэффициент корреляции смертельного исхода и уровня мочевины, полученного при поступлении и перед выпиской, составил 0,309 [0,0449; 0,533], р=0,023, и 0,535 [0,283; 0,718], р=0,0002, соответственно.
Сравнение Ме альбумина при поступлении не выявило статистической значимой разницы между двумя исследуемыми группами пациентов (Ме альбумина в 1-й группе - 38,9 [29,03; 42,65] г/л, во 2-й группе - 37,65 [36,68; 40,40] г/л, р=0,5076), в то время как, уровень альбумина достоверно отличался в группах перед выпиской: Ме альбумина в 1-й группе 29,05 [24,55; 36,05] г/л, во 2-й группе - 33,4 [30,93; 35,73] г/л, р=0,0331. Коэффициент корреляции смертельного исхода и уровня альбумина, полученного при поступлении и перед выпиской, составил -0,125 [-0,470; 0,253], р=0,5174, и -427 [-0,699; -0,0471], р=0,0297, соответственно.
Ме СРБ в 1-й группе составила 14,15 [5,56; 44,63] мг/л, а во 2-й была достоверно ниже - 4,6 [3,82; 8,22] мг/л, р=0,0251. Коэффициент корреляции смертельного исхода от уровня СРБ составил 0,314 [0,0447; 0,540], р=0,0235.
Уровень протеинурии при выписке был статистически значимо выше в 1-й группе - 0,75 [0,27;2,39] г/л, по сравнению с контрольной группой пациентов, где Ме составила - 0,245 [0,21; 0,28] г/л (р=0,0019). Коэффициент корреляции смертельного исхода и значения протеинурии, полученного при поступлении и перед выпиской составил 0,396 [0,135; 0,606], р=0,004, и 0,505 [0,226; 0,708], р=0,001, соответственно.
Анализ уровня электролитов калия и натрия при выписке не выявил статистических значимых различий: Ме К+ у пациентов с летальным исходом составила 4,45 [3,85; 4,9] ммоль/л, а в контрольной группе - 4,2 [4,07; 4,6] ммоль/л, р=0,9316; Ме натрия 142,6 [136,64; 148,8] против 141,1 ммоль/л [140,48; 141,8] соответственно, р=0,4709.
0-димер был указан в результатах анализов обследованных пациентов в основном в виде «менее 200 нг/мл» или в виде абсолютных значений, поэтому для статистического анализа результаты были обозначены как «менее 200 нг/мл» или «более 200 нг/мл», но достоверных различий в исследуемых группах не обнаружено.
Показатель протромбина при выписке был статистически значимо ниже в 1-й группе - 77,1 [67,67; 91,36] с, по сравнению с контрольной группой пациентов, где Ме составила - 89,7 [87,6; 93,2] с, р=0,0142. Коэффициент корреляции смертельного исхода и показателя протромбина, полученного перед выпиской, составил -0,366 [-0,593; -0,0843], р=0,0125.
Показатель МНО при выписке был статистически значимо выше в 1-й группе - 1,35 [1,13; 1,48] по сравнению с контрольной группой пациентов, где Ме составила 1,15 [1,1; 1,19], р=0,0071. Коэффициент корреляции смертельного исхода
и показателя МНО, полученного перед выпиской, составил 0,402 [0,126; 0,620], р=0,0057.
Показатель АЧТВ при выписке был статистически значимо выше в 1-й группе - 37,7 [27,33; 50,38] с, по сравнению с контрольной группой пациентов, где Ме составила 27,5 [26,16; 30,21] с, р=0,0089. Коэффициент корреляции смертельного исхода и показателя АЧТВ, полученного перед выпиской, составил 0,430 [0,128; 0,659], р=0,007.
Уровень тромбоцитов был статистически значимо выше у пациентов, выписавшихся из стационара, - 267х109/л [225,93; 314,24], по сравнению с группой пациентов с летальным исходом, где Ме составила 176х109/л [123,93; 239,96] с, р=0,0056. Коэффициент корреляции смертельного исхода и уровня тромбоцитов перед выпиской составил -0,459 [-0,682; -0,159], р=0,0043.
Анализ уровня фибриногена при выписке не выявил статистических значимых различий: Ме фибриногена у пациентов с летальным исходом составила 2,8 [2,2; 3,0] г/л, а в контрольной группе - 3,0 [2,28; 4,3] г/л, р=0,1323.
По результатам общего анализа крови оценивали абсолютное содержание лимфоцитов при поступлении и перед выпиской (летальным исходом) в исследуемых группах. Ме абсолютного содержания лимфоцитов при поступлении в группе пациентов с летальным исходом составила 1,2497х109/л [0,4176; 1,5621], а в контрольной группе - 1,1861х109/л [0,0376; 1,6189], при недостоверном р=0,4368. Ме абсолютного содержания лимфоцитов была статистически значимо ниже в группе пациентов с летальным исходом 0,6293х109/л [0,2885; 0,7257] по сравнению с контрольной группой пациентов, где Ме - 1,2325х109/л [0,8842; 1,5781], р=0,0016. Коэффициент корреляции смертельного исхода и количества лимфоцитов перед выпиской составил -0,498 [-0,699; -0,225] при р=0,0009.
В ходе ROC-анализа хорошее качество прогностической модели продемонстрировали показатели СКФ при поступлении и при выписке/смерти, уровень креатинина при выписке/ смерти, АСТ при поступлении и при выписке/смерти, ЛДГ при
100
80
^ 60
>
40
20
0
Sensitivity: 88,9 Specificity: 58,8 Criterion: >81,8
0 20 40 60 80 100 100-Specificity
Рис. 1. ROC-кривая для уровня креатинина при выписке
AUC=0,748, 95% доверительный интервал 0,593-0,868, чувствительность 88,9%, специфичность 58,5%, р=0,0210.
поступлении и при выписке/смерти, мочевины при поступлении и при выписке/смерти, альбумина при выписке/смерти, СРБ при выписке/смерти, протеинурии при поступлении и при выписке/смерти, показатели свертываемости крови [протромбина (по Квику), АЧТВ, МНО, тромбоциты при выписке/смерти] и абсолютного содержания лимфоцитов перед выпиской (рис. 1-13).
Полученные вышеописанные результаты приведены в табл. 2.
Анализ качественных показателей мочи в исследуемых группах (бактериурия, глюкозурия, кетонурия) не выявил статистически значимых отличий.
В каждой группе исследования проведен анализ в динамике: парный тест Вилкоксона лабораторных показателей при поступлении и перед выпиской (самый поздний анализ перед смертью).
100
80
60
со 40
20
0
0
L
Sensitivity: 77,8 Specificity: 70,5 Criterion: <54
/Т7
100
80
60
Se 40
20
0
Sensitivity: 88,9 Specificity: 64,7 Criterion: <58
Г7
20
80
100
40 60 80 100 0 20 40 60
Ш-Бре^сКу 100-8рес|Асйу
Рис. 2. ROC-кривые уровней скорости клубочковой фильтрации при поступлении (А) и при выписке (Б)
А - Аис=0,759, 95% доверительный интервал 0,622-0,866, чувствительность 77,8%, специфичность 70,5%, р=0,00634; Б - Аис=0,812, 95% ДИ 0,664-0,915, чувствительность 88,9%, специфичность 64,7%, р=0,0007.
Таблица 2. Сравнительная таблица лабораторных показателей обеих групп больных сахарным диабетом: с госпитальной смертью и положительным исходом
Показатель Умершие Выписавшиеся Р
Возраст, годы 83±7,36 73,6582±9,37 0,0031
Длительность госпитализации, дни 7 [1,00; 13,59] 9 [8,00; 10,00] 0,1535
Объем поражения легких, % 40 [23,24; 80] 35 [23,99; 44] 0,3264
Глюкоза венозной плазы натощак, ммоль/л 13,9 [8,59; 20,01] 11,73 [10,37; 15,18] 0,6105
Креатинин, мкмоль/л - при поступлении 102,8 [63,18; 141,73] 77,89 [70,29; 92,63] 0,1815
- перед выпиской 111,6 [83,22; 263,99] 77,2 [68,10; 89,40] 0,0233
СКФ, мл/мин/1,73 м2 - при поступлении 43 [30,00; 69,52] 71,5 [58,1; 76,00] 0,0152
- перед выпиской, 38 [14,14; 57,86] 68 [57,83;75,35] 0,0044
АЛТ, Ед/л - при поступлении 25,9 [19,98; 36,26] 23,75 [20,94; 26,09] 0,5551
- перед выпиской 44,34 [20,57; 98,26] 37,7 [31,82; 45,23] 0,7379
АСТ, Ед/л - при поступлении 44,27 [23,94; 88,34] 24,1 [19,81; 31,72] 0,0092
- перед выпиской 29,22 [24,77; 81,52] 18,94 [16,89; 24,11] 0,0109
ЛДГ, Ед/л - при поступлении 324,05 [261,35; 406,45] 194,6 [166,20; 258,72] 0,0199
- перед выпиской 310,4 [265,4; 383,15] 222,65 [150,06; 276,66] 0,0523
Мочевина, ммоль/л - при поступлении 9,4 [7,08; 15,07] 7,4 [6,43; 8,37] 0,0245
- перед выпиской 13,51 [10,66; 23] 8,9 [8,4; 10,11] 0,0005
Альбумин, г/л - при поступлении 38,9 [29,03; 42,65] 37,65 [36,68; 40,40] 0,5076
- перед выпиской 29,05 [24,55; 36,05] 33,4 [30,93; 35,73] 0,0331
СРБ, мг/л - при поступлении 74,85 [19,14; 165,58] 63,7 [17,77; 77,43] 0,6170
- перед выпиской 14,15 [5,56; 44,63] 4,6 [3,82; 8,22] 0,0251
Протеинурия, г/л 0,75 [0,27; 2,39] 0,2450 [0,21; 0,28] 0,0019
Калий крови перед выпиской, ммоль/л 4,45 [3,85; 4,9] 4,2 [4,07; 4,6] 0,9316
Натрий крови перед выпиской, ммоль/л 142,6 [136,64; 148,8] 141,1 [140,48; 141,8] 0,4709
Протромбин (по Квику), % - при поступлении 94 [84,79; 103,37] 89,5 [87,0; 92,6] 0,2335
- перед выпиской 77,1 [67,67; 91,36] 89,7 [87,6; 93,2] 0,0142
МНО - при поступлении 1,09 [0,96; 1,24] 1,17 [1,11; 1,22] 0,1962
- перед выпиской 1,35 [1,13; 1,48] 1,15 [1,1; 1,19] 0,0071
АЧТВ, с - при поступлении 31,9 [28,53; 36,95] 30,1 [29,31; 31,2] 0,2628
- перед выпиской 37,7 [26,16; 30,21] 27,5 [27,33; 50,38] 0,0089
Фибриноген, г/л - при поступлении 4,55 [3,95; 4,67] 5,7 [3,98; 4,3] 0,0949
- перед выпиской 2,8 [2,2; 3,0] 3,0 [2,28; 4,3] 0,1323
Количество тромбоцитов, *109/л - при поступлении 180 [106,75; 234,59] 208 [180,76; 236,66] 0,2403
- при выписке 176 [123,93; 239,96] 267 [225,93; 314,24] 0,0056
Абсолютное содержание лимфоцитов, х109/л - при поступлении 1,2497 [0,4176; 1,5621] 1,1861 [0,0376; 1,6189] 0,4368
- перед выпиской 0,6293 [0,2885; 0,7257] 1,2325 [0,8842; 1,5781] 0,0016
Расшифровка аббревиатур дана в тексте; полужирным шрифтом выделены статистически достоверные различия. 20 Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
80
iï 60
40
20
Sensitivity: 60,0 Specificity: 90,9 Criterion : >43,6
0 20
40 60 100-Specificity
80 100
100 -
80 -
^ 60 -
40 -
20 -
0 -
40 60 100-Specificity
Рис. 3. ROC-кривые уровней аспартатаминотрансферазы при поступлении (А) и при выписке (Б)
А - Аис=0,766, 95% доверительный интервал 0,631-0,870, чувствительность 60,0%, специфичность 90,9%, р=0,0043; Б - Аис=0, 778, 95% ДИ 0,627-0,889, чувствительность 88,9%, специфичность 68,6%, р=0,0008.
0
100
80
y 60
40
20
Sensitivity: 100,0 Specificity: 70,6 Criterion : >217,1
0 20
40 60 100-Specificity
80 100
100
80
60
40
20
Sensitivity: 75,0 Specificity: 91,7 Criterion : >299,7
0 20
40 60 100-Specificity
80 100
Рис. 4. ROC-кривые уровней лактатдегидрогеназы при поступлении (А) и при выписке (Б)
А - Аис=0,882, 95% доверительный интервал 0,668-0,980, чувствительность 100%, специфичность 70,6%, р<0,0001); Б - Аис=0,833, 95% ДИ 0,567-0,969, чувствительность 75,0%, специфичность 91,7%, р=0,0102.
0
0
Выявлено повышение уровня АЛТ за время стационарного лечения: Ме АЛТ при поступлении составила 24,45 [22,7; 28,68] Ед/л, перед выпиской - 38,25 [31,80; 44,8] ЕД/л, р<0,0001.
В группе пациентов с летальным исходом и в контрольной группе Ме АЛТ характеризуется повышением с 25,2 [18,29; 41,11] до 44,34 Ед/л [20,57; 98,26], р=0,0273 (рис. 14А) и с 24,4 [22,47; 29,36] до 37,7 Ед/л [31,82; 45,23], р<0,0001, соответственно (рис. 14Б).
И, напротив, выявлено снижение Ме АСТ с 28,30 Ед/л [22,06; 39,13] до 22,35 Ед/л [14,8; 26,08], р=0,0032, причем снижение наблюдается и при отдельном анализе в каждой группе. В контрольной группе с благоприятным исходом стационарного лечения Ме АСТ снизилась с 25,1 [20,49; 34,76] до 18,94 Ед/л [16,9; 24,11] при достоверно значимом р=0,0028), а в группе
с летальным исходом - с 44,35 [24,61; 92,92] до 29,22 Ед/л [24,77; 81,52] соответственно, но при р=0,3594.
Me уровня гликемии к концу лечения повышалась с 9,4 ммоль/л [7,69; 11,62] до 12,2 ммоль/л [11,06; 15,38], p=0,0073. Также гликемия статистически значимо повышалась в группе с летальным исходом: рост Me глюкозы плазмы крови натощак с 6,3 ммоль/л [3,66; 12,34] до 13,9 ммоль/л [8,59;20,01] при р=0,0078 (см. рис. 14А). В контрольной группе гликемия при поступлении и при выписке не отличалась: рост Me (глюкоза плазмы крови натощак) с 10,4 ммоль/л [8,16; 13,28] до 12,0 ммоль/л [10,36; 15,28] при р=0,1260.
Уровень креатинина достоверно повышался в группе с летальным исходом (с 104,4 [68,20; 143,1] до 111,6
100
80
60
40
20
0
Sensitivity: 70,0 Specificity: 70,5 Criterion: >8,4
г ./
100
80
60
40
20
0
Sensitivity: 100,0 Specificity: 65,7 Criterion: >9,75
0 20
80 100
0 20
40 60 100-Specificity
80 100
40 60 100^ре^сКу
Рис. 5. РОО-кривые уровней мочевины при поступлении (А) и при выписке (Б)
А - Аис=0,730, 95% доверительный интервал 0,591-0,841, чувствительность 70%, специфичность 70,5%, р=0,0182; Б - AUC=0,883, 95% ДИ 0,750-0,960, чувствительность 100%, специфичность 65,7%, р<0,0001.
100
80
yt 60
40
20
Sensitivity: 66,7 Specificity: 90,0 Criterion: <29,1
0 20 40 60 80 100 100^ре^сКу
Рис. 6. РОО-кривые уровней альбумина перед выпиской или смертью
Аис=0,792, 95% доверительный интервал 0,588-0,925, чувствительность 66,7%, специфичность 90%, р=0,0345.
100
80
yt 60
40
20
J
*
Sensitivity: 50,0 Specificity: 92,9 Criterion: >17,1
0 20 40 60 80 100 100^реаАсКу
Рис. 7. РОО-кривые уровней С-реактивного белка перед выпиской или смертью
Аис=0,730, 95% доверительный интервал 0,589-0,844, чувствительность 50,0%, специфичность 92,9%, р=0,0246)
0
0
[83,22; 263,99] мкмоль/л, р<0,0001) (см. рис. 14А), а в контрольной группе изменения статистически незначимы (с 78,35 [69,27; 94,34] до 77,2 [68,1; 89,4] мкмоль/л, р=0,1968). СКФ снижалась как в группе с летальным исходом, так и в контрольной группе к концу лечения, но данные изменения статистически недостоверны: с 43 [30,00; 69,52] до 38 [14,14; 57,86] мл/мин/1,73 м2 (р=0,6523) и с 71,5 [58,1; 76,00] до 68 [57,83; 75,35] мл/мин/1,73 м2 (р=0,2137) соответственно.
Уровень Ме мочевины достоверно повышался в группе пациентов с летальным исходом с 10,15 [6,53; 16,15] до 13,51 [10,66; 23,00] ммоль/л, р=0,0273 (см. рис. 14А) и в группе
пациентов с положительным исходом лечения с 7,4 [6,46; 8,4] до 8,9 [8,4; 10,11] ммоль/л, р=0,0011 (см. рис. 14Б).
Снижение Ме протеинурии к концу лечения было выявлено и в контрольной группе - достоверно с 0,28 [0,21; 0,43] до 0,23 [0,21; 0,27] г/л, р=0,05 (см. рис. 14Б), и в группе умерших пациентов - с 1,38 [0,29; 1,8] до 0,75 [0,27; 2,39] г/л, р=1,00, но без статистической достоверности.
Ме СРБ в контрольной группе к концу стационарного лечения снижалась с 63,7 [27,66; 84,13] до 4,5 [3,75; 8,52] мг/л, но клинически незначимо при р=0,1260. В группе с летальным исходом Ме СРБ также имела тенденцию к снижению с 74,85 [19,14; 165,58] до 14,15 [5,56; 44,63] мг/л, р=0,0840.
100
80
y 60
40
20
J
Sensitivity: 70,0 Specificity: 82,9 Criterion: >0,68
Г
0 20 40 60 80 100 100-Specificity
100
80
60
40
20
Sensitivity: 71,4 Specificity: 93,7 Criterion: >0,63
20 40 60 80 100-Specificity
100
Рис. 8. ROC-кривые уровней протеинурии при поступлении (А) и при выписке (Б)
А - Аис=0,788, 95% доверительный интервал 0,651-0,890, чувствительность 70%, специфичность 82,9%, р=0,0001; Б - Аис=0,879, 95% ДИ 0,735-0,961, чувствительность 71,4%, специфичность 93,7%, р<0,0001.
0
0
0
100
80
yt 60
40
20
Sensitivity: 70,0 Specificity: 86,1 Criterion: <82,7
0 20 40 60 80 100 100-Брес^сйу
Рис. 9. ROC-кривые показателя протромбина (по Квику) перед выпиской
Аис=0,756, 95% доверительный интервал 0,607-0,870, чувствительность 70%, специфичность 86,1%, р=0,0223.
100
80
yt 60
40
20
Sensitivity: 70,0 Specificity: 88,9 Criterion: >1,24
0 20 40 60 80 100 100-Брес^сйу
Рис. 10. ROC-кривые показателя международного нормализованного отношения перед выпиской
Аис=0,781, 95% доверительный интервал 0,634-0,889, чувствительность 70%, специфичность 88,9%, р=0,0122.
0
0
Обсуждение
Исходя из результатов исследования Ме возрастов у пациентов с летальным исходом была на 10 лет больше в сравнении с группой пациентов с благополучным исходом коронавирусной инфекции на фоне СД2: 83+7,36 против 73,6582+9,37 года (р=0,0031). Возраст остается значимым предиктором летального исхода при тяжелом и коморбидном течении COVID-19. Согласно данным литературы, пожилые люди чаще подвержены тяжелому течению С0У^-19 и смерти, что в значительной степени связано с ремоделированием иммунной системы или иммуностарением, а также с риском иммунопатологии, возникающей у пожилых пациентов при снижении функций В- и Т-лимфоцитов [8]. Возрастные из-
менения врожденного и адаптивного иммунитета связаны с нарушением ответа интерферона 1-го типа. Кроме того, некоторые неструктурные белки БАКБ-СоУ-2 подавляют ответ интерферона 1-го типа, что приводит к подавлению ответа CD8+-T-клеток на вирусную инфекцию [9, 10].
У пациентов с новой коронавирусной инфекцией С0УШ-19 течение заболевания сопровождается каскадом патологических процессов, связанных с активацией системной воспалительной реакции, что проявляется в виде повышения содержания СРБ в плазме крови [11]. Согласно данным литературы, повышенные значения СРБ были связаны с более высоким риском смерти [12, 13], что также нашло подтверждение в данном исследовании. Уровни СРБ были достоверно
100
80
yt 60
40
20
0 20 40 60 80 100 Ш-Брес^сКу
Рис. 11. РОО-кривые показателя активированного частичного тромбинового времени перед выпиской
Аис=0,820, 95% доверительный интервал 0,662-0,926, чувствительность 57,1%, специфичность 100%, р=0,0035.
100
80
60
40
20
Sensitivity: 88,9 Specificity: 81,2 Criterion: <0,726
0 20 40 60 80 100 Ш-БресШсИу
Рис. 13. РОО-кривые абсолютного содержания лимфоцитов перед выпиской
Аис=0,847, 95% доверительный интервал 0,701-0,940, чувствительность 88,9%, специфичность 81,2%, р<0,0001.
выше при поступлении у пациентов с последующим летальным исходом. Проведенное исследование подтвердило, что уровень СРБ у пациентов с С0УШ-19 и СД2 имеет прямую корреляцию с риском развития летального исхода у пациентов данной категории.
Ухудшение функции почек, лабораторно характеризующееся повышением уровня креатинина и мочевины, снижением скорости клубочковой фильтрации и альбумина крови, протеинурией достоверно повышает риск госпитальной смерти при СД2, осложненной коронавирусной инфекцией. Это подтверждено в ходе статистического анализа в исследуемых группах и отражается в работах других исследователей [14].
100
80
yt 60
40
20
20
40 60 100-Specificity
80
100
104,4
.111,6
Рис. 12. РОО-кривые для уровня тромбоцитов перед выпиской
Аис=0,838, 95% доверительный интервал 0,680-0,938, чувствительность 85,7%, специфичность 80%, р<0,0001.
А 120 100 80 60 40 20 0
АЛТ, Ед/л р=0,0273
ГПН, ммоль/л р=0,0078
Креатинин, мкмоль/л р<0,0001
Мочевина, ммоль/л р=0,0273
При поступлении ■ Перед смертью
40 35 30 25 20
.37,7
АЛТ, Ед/л АСТ, Ед/л Мочевина, Протенинурия, р<0,0001 р=0,0028 ммоль/л г/л
р=0,0011 р=0,05
■ При поступлении ■ Перед выпиской
Рис. 14. Динамика лабораторных показателей (p<0,05) у пациентов с летальным исходом (А) и у пациентов с благоприятным исходом стационарного лечения (Б)
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
0
0
0
Б
0
В группе пациентов с летальным исходом и в контрольной группе Me АЛТ характеризуется повышением в динамике, что говорит о повреждении гепатоцитов, вызванном либо естественным течением коронавирусной инфекции [15], либо гепатотоксичностью лекарственных препаратов [16]. Однако положительной корреляции между летальным исходом и уровнем АЛТ у данных пациентов не выявлено.
Уровни АСТ в исследуемых группах достоверно отличались: в группе с летальным исходом Me АСТ была на 83,7% (в 1,8 раза выше), чем в контрольной группе. В ходе стационарного лечения уровень АСТ имел тенденцию к снижению. Корреляционный анализ определил уровень АСТ как предиктор смертельного исхода, что также согласуется с результатами аналогичных исследований [17-19].
Ме ЛДГ была выше нормальных значений в обеих группах исследования. Уровень ЛДГ при поступлении и перед выпиской статистически значимо был выше в группе пациентов с летальным исходом по сравнению с контрольной группой. Корреляционный анализ достоверно подтвердил зависимость смертельного исхода от уровня ЛДГ, который определяли в сыворотке крови пациента при поступлении и перед выпиской (или последний раз перед летальным исходом). Выявленная в данном исследовании связь между повышенным уровнем ЛДГ в крови (результаты на момент поступления и перед выпиской) и госпитальной летальностью совпадает с результатами других исследований [14]. Увеличенная концентрация ЛДГ у пациентов данной категории, вероятно, стала следствием гипоксии, что приводит к повышению регуляции гликолитического пути и множественному повреждению органов [20].
Несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, у пациентов с летальным исходом отмечены выраженные признаки активации системы гемостаза, которые характеризуются повышением МНО, протромбина по Квику, пролонгированием АЧТВ, тромбоцитопенией. А это, возможно, ассоциируется
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
с прогрессирующим синдромом активации макрофагов, обусловливающим развитие тромбоцитопении, лимфопении, нарастанием уровней СРБ, АЛТ, ЛДГ, пролонгированием АЧТВ.
Проведенный анализ важен не только с научной, но и с клинической точки зрения, так как установление предикторов, ассоциированных с неблагоприятными исходами COVID-19 при СД2, позволит заблаговременно определить пациентов с высоким риском развития осложнений, требующих повышенного внимания и проведения более активных диагностических и лечебных мероприятий.
В настоящей работе не удалось подтвердить данные литературы о том, что уровень гликемии натощак служит одним из предикторов неблагоприятного течения COVID-19 [4, 14]. Предположительно, уровни гликемии натощак не показательны для оценки истинного гликемического профиля пациента, дополнительно необходимо сравнивать уровни гликированного гемоглобина и вариабельность гликемии.
Выводы
1. Риск летального исхода коронавирусной инфекции при СД с возрастом увеличивается.
2. СРБ - неспецифический предиктор летальности при СД2 и COVID-19, однако считается достоверным и клинически значимым как в данном, так и в других исследованиях.
3. Изменения показателей количества тромбоцитов, МНО, протромбина по Квику, АЧТВ, отражающих коронавирус-инди-цированные коагулопатии, относят к предикторам летального исхода.
4. СД2 - коморбидное заболевание, поэтому при присоединении коронавирусной инфекции развиваются острые полиорганные нарушения, в том числе острая почечная или печеночная недостаточность с летальным исходом, характеризующиеся изменениями уровней креатинина, СКФ, мочевины, протеинурии, АЛТ, АСТ, ЛДГ.
Хамидуллина Земфира Закиевна (Zemfira Z. Khamidullina) - ассистент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, Уфа, Российская Федерация E-mail: khamidullina.zemfira@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-9156-743X
Нагаев Ильдар Раилевич (Ildar R. Nagaev) - студент VI курса лечебного факультета ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, Уфа, Российская Федерация E-mail: Ildarnag007@yandex.ru http://orcid.org/0000-0001-7844-8866
Бобрик Андрей Григорьевич (Andrey G. Bobrik) - студент VI курса лечебного факультета ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, Уфа, Российская Федерация E-mail: Bobriknp@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-2351-949X
Авзалетдинова Диана Шамилевна (Diana Sh. Avzaletdinova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, Уфа, Российская Федерация E-mail: hyppocrat@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-1590-6433
Моругова Татьяна Вячеславовна (Tatyana V. Morugova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, Уфа, Российская Федерация E-mail: tmorugova@yandex.ru http://orcid.org/0000-0001-7405-486X
Загидуллин Науфаль Шамилевич (Naufal Sh. Zagidullin) - доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ Кардиологии, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, Уфа, Российская Федерация E-mail: znaufaL@maiL.ru http://orcid.org/0000-0003-2386-6707
Гареева Диана Фирдависовна (Diana F. Gareeva) - кандидат медицинских наук, врач-кардиолог, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, Уфа, Российская Федерация E-mail: d.f.gareeva@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-1874-8661
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Zoppini G., Fedeli U., Schievano E., Dauriz M., Targher G., Bonora E., et al. Mortality from infectious diseases in diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2018; 28: 444-50.
2. Al-Baadani A.M., Elzein F.E., Alhemyadi S.A., Khan O.A., Albenmousa A.H., Idrees M.M. Characteristics and outcome of viral pneumonia caused by influenza and Middle East respiratory syndrome-coronavirus infections: a 4-year experience from a tertiary care center. Ann Thorac Med. 2019; 14 (8): 179-85.
3. Bornstein S.R., Rubino F., Khunti K., Mingrone G., Hopkins D., Birkenfeld A.L., et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8 (6): 546-50.
4. Lihua Zhu, Zhi-Gang She, Xu Cheng, Jiao Guo, Bing-Hong Zhang, Hongliang Li. Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes. Cell Metab. 2020; 31 (6): 1068-77.
5. Fadini G.P., Morieri M.L., Longato E., Avogaro A. Prevalence and impact of diabetes among people infected with SARS-CoV-2. J Endocrinol Invest. 2020; 127 (43): 867-9.
6. Roncon L., Zuin M., Rigatelli G., Zuliani G. Diabetic patients with COVID-19 infection are at higher risk of ICU admission and poor short-term outcome. J Clin Virol. 2020; 127: 104354.
7. World Health Organization. COVID-19 Weekly Epidemiological Update. Edition 87, published 12 April 2022. Geneva: WHO, 2022.
8. Pawelec G. Age and immunity: what is «immunosenescence»? Exp Gerontol. 2018; 105: 4-9.
9. Fung S.Y., Yuen K.S., Ye Z.W., Chan C.P., Jin D.Y. A tug-of-war between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 and host antiviral defence: lessons from other pathogenic viruses. Emerg Microbes Infect. 2020; 9: 558-70.
10. Chen Y., Klein S.L., Garibaldi B.T., Li H., Wu C., Osevala N.M., et al. Aging in COVID-19: vulnerability, immunity and intervention. Ageing Res Rev. 2021; 65: 101205.
11. B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., et al. Hematologic, biochemical and Immune blomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in Coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020; 58 (7): 1021-8.
12. Luo X., Zhou W., Yan X., et al. Prognostic value of C-reactive protein in patients with coronavirus 2019. Clin Infect Dis. 2020; 71 (16): 2174-9.
13. Cosentino F., Moscatt V., Marino A., et al. Clinical characteristics and predictors of death among hospitalized patients infected with SARS-CoV-2 in Sicily, Italy: a retrospective observational study. Biomed Rep. 2022; 16 (5): 34.
14. Cariou B., et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia. 2020; 63: 1500-15.
15. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020; 8 (4): 420-2.
16. Cai Q., Huang D., Yu H., Zhu Z., Xia Z., Su Y., et al. COVID-19: abnormal liver function tests. J Hepatol. 2020; 73 (3): 566-74.
17. Hartl L., Haslinger K., Angerer M., Jachs M., Simbrunner B., Bauer D.J.M., et al. Age-adjusted mortality and predictive value of liver chemistries in a Viennese cohort of COVID-19 patients. Liver Int. 2022; 42 (6): 1297-307.
18. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395: 507-13.
19. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.Q., He J.X. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382: 1708-20.
20. Han Y., Zhang H., Mu S., et al. Lactate dehydrogenase, a risk factor of severe COVID-19 patients: a retrospective and observational study. Aging. 2020; 12 (12): 11 245-58.
