CC BY
50
Т.р. глзизуллин, к.к. яхин УДК 6168958
Казанский государственный медицинский университет
Предикторы эффективности при лечении больных шизофренией атипичными нейролептиками
яхин каусар камилович
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии
420012, г. Казань, ул. Волкова, д. 80, тел.: (843) 238-13-88, 264-32-73, e-mail: yakhin@bk.ru
У 100 больных шизофренией проведено изучение клинико-психопатологической динамики при лечении арипипразолом и сертиндолом. Установлена различная эффективность препаратов при разных вариантах заболевания, что предполагает их дифференцированное применение.
Ключевые слова: шизофрения, лечение, арипипразол, сертиндол.
|
T.R. GAzizuLLiN, K.K. YAKHIN
Predictors of efficiency at treatment patients with schizophrenia by atypical neuroleptics
At 100 patients with schizophrenia lead studying clinical - psychopathological changes at treatment aripiprasolum and sertindolum. Various efficiency of preparations is established at different variants of disease that assumes their differentiated application. Keywords: schizophrenia, treatment, aripiprasolum, sertindolum.
Одной из ведущих проблем современной психофармакологии является поиск наиболее оптимальных методов лечения шизофрении [1]. Качественный результат терапевтической ремиссии при данном заболевании характеризуется не столько редукцией позитивных психопатологических синдромов (галлюцинаторно-параноидный синдром, аффективные расстройства, психомоторное возбуждение), сколько снижением уровня эмоционально-волевого дефекта и когнитивных нарушений, что положительно влияет на функциональную активность больных, их работоспособность и общую социальную адаптацию [3, 4]. Достижение подобных результатов стало реальным после внедрения в клиническую практику атипичных нейролептиков [2, 4]. Одними из самых современных препаратов данного класса, появившихся недавно на российском фармацевтическом рынке, являются арипипразол («Абили-фай», БМС, США) и сертиндол («Сердолект», Лундбек, Дания), на примере которых было проведено данное исследование.
Однако четких доказательных принципов их применения, в зависимости от психопатологической картины заболевания, анамнестических, общемедицинских факторов, в настоящее время имеется недостаточно.
Задачей настоящего исследования являлось изучение клинико-психопатологической динамики при лечении параноидной шизофрении арипипразолом и сертиндолом. Исследование проводилось на базе 6 и 8 мужских отделений РКПБ МЗ РТ им. акад. В.М. Бехтерева. В исследование включались пациенты с диагнозом параноидной шизофрении по МКБ-10 ^20.0) с непрерывным и шубообразным типом течения, находящиеся на момент начала исследования в состоянии обострения заболевания, имеющие по анамнезу резистентность к предыдущим схемам лечения. Критериями исключения являлись: тяжелые соматоневрологические заболевания, основные противопоказания к назначению данных препаратов, указанные производителями.
Таблица 1.
Общая социально-гигиеническая характеристика пациентов
Показатели Пациенты, получавшие сертиндол Пациенты, получавшие арипипразол
абс. % абс. %
Число больных 54 100 46 100
Возраст 39,06 37,75
Возраст начала заболевания 22,68 21,33
Длительность заболевания (лет) 16,80 13,43
Наследственная отягощенность по эндогенным психическим расстройствам 25 46,3 6 13,4
Наличие психопатических черт в преморбиде 32 59,2 25 54,3
Количество госпитализаций до исследования 15,65 10,65
Продолжительность госпитализаций (дней) 73,79 66,45
Продолжительность ремиссии (мес) 6,83 9,45
Соматоневрологическая и наркологическая отягощенность 25 46,3 12 26,1
Социальная опека 42 77,7 34 74,0
Социальный статус: учится, работает 11 20,4 3 6,5
не учится, не работает 44 81,4 43 93,5
Инвалидность 39 72,2 35 76
Образование: среднее 16 29,6 27 58,7
среднее-специальное 25 46,4 11 24,0
высшее 13 24,0 8 17,3
Таблица 2.
Клиническая характеристика обследуемых больных
Психопатологические синдромы Пациенты, получавшие сертиндол Пациенты, получавшие арипипразол
абс. % абс. %
Острый бредовый 3 5,5 2 4,3
Аффективно-параноидный 11 20,4 11 24,0
Кататоно-параноидный 3 5,5 5 10,8
Галлюцинаторно-параноидный 11 20,4 16 34,8
Развернутый парафренный 2 3,7 0 0
Дефицитарный 24 44,5 12 26,1
Всего 54 100 46 100
Все пациенты перед назначением исследовательской терапии прошли терапевтическое обследование: общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, консультации терапевта и невропатолога.
В исследование были включены 100 пациентов в возрасте от 17 до 62 лет, средний возраст составил 37,08±12,48 лет, возраст начала заболевания — 22,06±6,84 года, продолжительность заболевания в исследуемой группе пациентов — 15,23±10,41 лет.
Выбор антипсихотика был случайным и не зависел от доминирующего синдрома. Дозы препаратов подбирались на усмотрение лечащих врачей, исходя из тяжести психического состояния. Средняя терапевтическая доза сертиндола составила 14,74±3,5 мг, арипипразола — 25,22±6,91 мг. Исходя из принципов натуралистического исследования, указанные препараты использовались в монотерапии как осевые препараты, на фоне которых при необходимости дополнительно назначались другие психотропные средства — транквилизаторы, антидепрессанты, нормотимики, небольшие дозы корректоров, но не нейролептики. Продолжительность курсовой терапии достигала 70 дней. Оценка велась на 1, 7, 14, 28, 42, 56, 70 дни исследования.
Общая социально-гигиеническая характеристика групп пациентов, получавших сертиндол и арипипразол, представлена в таблице 1.
Распределение пациентов, получавших сертиндол и ари-пипразол, в зависимости от ведущего психопатологического синдрома и в соответствии с общепринятой синдромальной шкалой, представлено в таблице 2.
Из представленных таблиц следует, что группы пациентов, получавших оба исследовательских препарата, были относительно сопоставимы по своим социально-гигиеническим и клиническим характеристикам.
В ходе последующей терапии исследуемыми препаратами, унифицированная количественная оценка динамики психопатологической симптоматики проводилась при помощи общей психопатологической шкалы, где выраженность синдрома оценивалась по 7-балльной оценке, где 1 — отсутствие синдрома, 2 — минимально выраженный синдром с сохранением способности к эффективной деятельности, 3 — слабо выраженный синдром с незначительным нарушением или сохранением функций, 4 — синдром выражен, умеренное нарушение функций, 5 — явный синдром, очень значительное функциональное нарушение, 6 — очень заметный синдром, неспособность
Таблица 3.
Социально-гигиенические факторы в разделении пациентов на респондеров и нонреспондеров
Факторы Респондеры Нонреспондеры Р
абс. % абс. %
Число больных 46 100 54 100
Возраст 34,96 38,88 <0,05
Возраст начала заболевания 22,74 21,48
Длительность заболевания 12,36 17,73 <0,05
Наследственность по эндогенным заболеваниям 9 19,57 22 40,74 <0,05
Наличие психопатических черт в анамнезе 25 54,35 32 59,26
Количество госпитализаций до исследования 11,80 14,67
Продолжительность госпитализаций (дней) 70,67 70,06
Продолжительность ремиссии (мес.) 8,40 7,73
Соматическая отягощенность 19 41,30 18 33,33
Социальная опека 39 84,78 37 68,52 <0,05
Социальный статус: учится, работает 8 17,39 6 11,11
не учится, не работает 38 82,61 49 90,74
Инвалидность 30 65,22 44 81,48 <0,05
Образование: неполное среднее 16 34,78 27 50,00 <0,05
среднее специальное 21 45,65 15 27,78 <0,05
высшее 9 19,57 12 22,22
выполнять функции в большинстве сфер деятельности, 7 — крайне выраженный синдром с полной нетрудоспособностью, необходимостью в постоянном уходе или надзоре.
Редукция основных психопатологических синдромов представлена на рисунках 1 и 2.
День1 День 7 День 14 День 28 День 42 День 56 День 70
Рисунок 1
Редукция основных психопатологических синдромов пациентов, получавших сертиндол
Представленная динамика показывает, что в обеих группах пациентов на фоне исследовательской терапии сертиндо-лом и арипипразолом наблюдалось преобладание тенденции к регрессивной динамике основных психопатологических синдромов. Максимальная редукция отмечалась по отношению к острому бредовому синдрому, менее выраженная — при галлюцинаторно-параноидной, аффективно-параноидной, па-рафренной и кататоно-параноидной симптоматике, достигая достоверных и высоко достоверных значений на 2-4 неделях лечения. В группе пациентов, принимавших арипипразол, развернутой парафренной симптоматики не наблюдалось,
а кататоно-параноидная клиника (4 пациента) изменялась в сторону ухудшения. На 28 дне исследования в обеих группах пациентов ведущими становились симптомы умеренного эмоционально-волевого снижения, стабильно сохраняющегося у большинства пациентов до конца исследования.
Конечная оценка эффективности терапии сертиндолом и арипипразолом велась в зависимости от динамики баллов общей синдромальной шкалы. Все пациенты были разделены на группы респондеров и нонреспондеров.
У пациентов-респондеров наблюдалась полная редукция психопатологических явлений с восстановлением адекватного или формально адекватного отношения к перенесенным болезненным переживаниям, с восстановлением удовлетворительного уровня функциональной активности. Отрицательная динамика по общей синдромальной шкале составляла у таких пациентов 2 балла и более.
У пациентов-нонреспондеров наблюдался либо неполный выход из психоза с сохранением резидуальной психотической симптоматики, умеренных или грубых эмоционально-волевых нарушений, когда назначение исследовательских препаратов являлось нецелесообразным и нерациональным, либо, наоборот, обострение и утяжеление клиники психоза. Отрицательная динамика по общей синдромальной шкале у нонреспондеров была менее 2 балло в или же была положительной.
Распределение пациентов по категориям, в зависимости от качества терапевтического от вета, в обеих группах представлено на рисунках 3 и 4.
Исходя из установленных критериев определения терапевтического ответа, в группе пациентов, принимавших сертиндол, респондеров — 37%, нонреспондеров — 63%, в группе арипи-празола — респондеров — 57%, нонреспондеров — 43%.
Первично был произведен социально-гигиенический анализ объединенных подгрупп респондеров и нонреспондеров среди пациентов, получавших сертиндол и арипипразол. Результаты данного анализа представлены в таблице 3.
Сравнительный анализ обеих терапевтических категорий показал, что средний возраст пациентов-нонреспондеров достоверно старше, чем у пациентов-респондеров (38,8 лет
Таблица 4.
Синдромальная характеристика респондеров и нонреспондеров
Психопатологические синдромы Пациенты, получавшие сертиндол P Пациенты, получавшие арипипразол P
Респондеры Нонреспондеры Респондеры Нонреспондеры
Абс. % абс. % абс. % абс. %
Острый бредовый 3 16,7 0 0 2 7,7 0 0
Аффективно-параноидный 5 27,7 6 16,6 9 34,6 2 10 <0,05
Кататоно-параноидный 1 5,6 2 5,4 0 0 5 25
Галлюцинаторно-араноидный 5 27,7 6 16,6 <0,05 10 38,5 6 30 <0,05
Развернутый парафренный 1 5,6 1 2,7 0 0 0 0
Дефицитарный полиморфный 3 16,7 21 58,7 <0,05 5 19,2 7 35 <0,05
Всего 18 100 36 100 26 100 20 100
Категории пациентов
□Респондеры иНонреспондеры
Рисунок 2.
Редукция основных психопатологических синдромов пациентов, получавших арипипразол
Рисунок 3.
Эффективность лечения сертиндолом
и 34,96 лет соответственно). Аналогично длительность заболевания среди нонреспондеров оказалась достоверно выше по сравнению с респондерами (17,73 лет и 12,36 лет соответственно). Следующими ключевыми факторами, отличающими группы респондеров и нонреспондеров, были наличие социальной опеки, инвалидности, уровень образования и культуры пациентов. В группе респондеров уровень социальной оп еки и ухода со стороны родственников и Нлизних был в+іше (84,78%) респондеров и 68,52% нонреспондеров), однако показатель ин-налид изации ниже, чему ноннеспон деров (65,22% респондеров и 81,48% нонреспондеров), что косвенно свидетельствует о более тяжелой степенк утраты трудоскособности и социального функционирования среди нонреспондеров, в силу более грубых негативных симптомов шнзо фр-нии. Ирупка нонреспондеров характеризовалась более низким уровнем образования, и преобладали пациенны, которые вследствие раннего начали заболевания, не смогли завершить обучение в школах либо имели пізость і е рабочие специальности, не требующие специализированной квалификации. У пациентов-респондеров досто-
верно выше встречалось среднее специальное образование, многие пациенты сохраняли навыки к труду и продолжали работать по своей основной профессии. Уровень высшего образования оказался примерно одинаковым среди респондеров и нонреспондеров. Фактор соматической и наркологической отягощенности не оказался достоверно различным между респондерами и нонреспондер ами.
Следующим было исслед ование клинических факторов в группах респондеров и нонреспондеров, среди пациентов, принимовш их сертиндол и ар ипипразол. Данные представле-ныв таблице 4.
В обеих терапевточески х группах отмечается эффективность исследуемых препаратов при острой бредовой си мптоматике — все пациенты относились к респондерам. Психическое состояние этих больных характеризовалось появлением острых бредовых идей по типу «озарения», с поведенческими нарушениями и аффективными колебаниями под их влиянием. Спустя 14-28 дней проводимого лечения, у всех пациентов произошла полная дезактуализация бредо-
Таблица 5.
Сравнительная эффективность сертиндола и арипипразола по отношению к основным психопатологическим синдромам
Психопатологические синдромы сертиндол (%) арипипразол (%) Р
Острый бредовый 16,7 7,7
Аффективно-параноидный 27,7 34,6 <0,05
Галлюцинаторно-параноидный 27,7 38,5
Дефицитарный 16,7 19,2 <0,05
□ Респондеры ИНонрЕспондвры
Рисунок 4.
Эффективность лечения сертиндолом
вых переживаний с возвращением адекватного настроения и поведения, восстановлением социально-бытового функционирования.
Эффективного применения сертиндола при аффективнопараноидных синдромах, в представленной группе пациентов, достигнуто не было; различия между респондерами и нонре-спондерами недостоверны. Среди пациентов, принимавших арипипразол, наблюдалась бол ее высокая и достоверная эффективность при данной симптоматике как с депрессивным, так и с маниакальным компонентами, с первичной редукцией расстройств настроения на 14 неделе терапии, с последующей частичной дезактуализацией параноидных идей и возращением формальной критики к ним. Следует отметить, что при аффективно-параноидной клинике заболевания и сертиндол, и арипипразол назначались в комбинации с нормотимиками, антидепрессантами, транквилизаторами, однако редукция бредового компонента на фоне приема арипипразола оказалась выше, чем при терапии сертиндолом (34,6% и 27,7%).
Психопатологическая динамика при галлюцинаторнопараноидной симптоматике имеет достоверные различия между респондерами и нонреспондерами в группах пациентов, принимавших сертиндол и арипипразол. При этом наблюдалось «расслоение» структуры галлюцинаторно-параноидного синдрома, когда терялась актуальная взаимосвязь между галлюцинаторными и параноидными составляющими. На 14-28 день терапии наблюдалась неполная редукция обманов восприятия, пациенты «переставали слушать голоса», проявляя формальное критическое отношение к ним как к болезненным. После 28 дня лечения среди респондеров отмечалось редуцирование явлений психических автоматизмов и бредовых переживаний, нормализация поведения и настроения, социального функционирования, притом,что у большинства пациентов все же сохранялись эпизодические вербальные обманы восприятия.
Наиболее резистентной к терапии исследуемых атипичных нейролептиков оказалась кататоно-паранойдная и развернутая парафренная симптоматика, с вычурностями в моторике, стойкими персекуторными идеями фантастического содержания, бредом высоких возможностей , грубыми ассоциативными нарушениями мышления.
Эффективность исследовательской терапии при ведущих синдромах эмоционально-волевого дефицита была слабо положительной или отрицательной вплоть до достоверных значений. В обеих терапевтических группах подгруппы нон-респондеров характеризовались, главным образом, именно полиморфно-дефицитарной симптоматикой со снижением уровня эмоционального реагирования, ослаблением волевых установок, грубого идеаторного схизиса н а фоне полиморфной непрерывной клиники психоза с резидуальными
обманами восприятия, систематизированными параноидными идеями экспансивного содержания, кататоническими явлениями, аффективными психопатоподобными нарушениями (группа сертиндола — 58,7% нонреспондеров, группа арипи-празола — 35%).
Следующим было сравнительное исследование эффективности между сертиндолом и арипипразолом по отношению к основным психопатологическим синдромам в подгруппах респондеров обеих терапевтических групп. Среди респондеров в группе арипипразола, пациентов с кататоно-параноидной и парафренной симптоматикой не было, поэтому эти синдромы в сравнение не принимались. Результаты представлены в таблице 9.
Из приведенного анализа следует, что в исследуемой группе пациентов арипипразол был эффективнее сертиндола в купировании аффективно-параноидной психотической продукции и во влиянии на негативную симптоматику шизофрении. Все пациенты-респондеры (5 человек — 19,2%) с явлениями эмоционально-волевого дефицита на фоне полиморфной психотической симптоматики, принимавшие арипипразол, на 42-56 день терапии становились более деятельными, эмоционально отзывчивыми, увеличивался их круг интересов и требований к окружающим.
Выводы
В общей группе пациентов сертиндол и арипипразол максимально эффективны по отношению к острой бредовой, аффективно-параноидной и галлюцинаторно-параноидной симптоматике, достигая достоверно положительной динамики на 14 день терапии. Более резистентная к исследовательской терапии парафренная и полиморфная симптоматика. Арипип-разолнеэффективенпри кататоно-параноидном синдроое.
В группе пациентов, принимавших сертиндол, пациентов-респондеров — 37%, нонреспондеров — 63%, в группе арипипразола — респондеров — 57%, нонреспондеров — 43%.
Группа пациентов-респондеров отличалась от группы пациентов-нонреспондеров достоверно более молодым возрастом, меньшей длительностью заболевания, наличием социальной опеки и более высоким уровнем образования. Пациенты-нонреспондеры характеризовались достоверно большим числом случаев наследственной отягощенности по эндогенным психическим расстройствам, уровнем показателя инвалидизации и более низким образовательным уровнем по сравнениюс группой пациентов-респондеров.
Клинически на начало терапии исследования психическое состояние респондеров характеризовалось острой бредовой, аффективно-бредовой и галлюцинаторно-параноидной психопатологической симптоматикой, регрессирующей на 28-42 день терапии. В группе пациентов-нонреспондеров превалировали синдромы эмоционально-волевого дефекта. Положительная клиническая динамика при парафренном и кататоно-параноидном синдроме не была достигнута
ЛИТЕРАТУРА
1. Аведисова А.С. Новые проблемы психофармакотерапии, М. 2005; 195 с.71-95.
2. Морозова М.А. Атипич ные антипсихотики в терапии приступообразно-прогредиентной шизоф рении: структурно динамический анализ: автореф. дисс. ... д.м.н., 2000.
3. Смулевич А.Б., Козырев В.Н., Дубницкая Э.Б., Дробижев М.Ю. Критерии эффективности терапии шизофрении. М, 2006, с. 43-45.
4. Stephen M. Stahl, Peter F. Buckley Negative symptoms of schizophrenia, Cambridge university press 2007; 43: 31-35.
