CC BY
111#
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
© Д.С. Данилов, 2009
УДК [615.03:616.895.87-08](045)
Для корреспонденции
Данилов Дмитрий Сергеевич - кандидат медицинских наук, врач-психиатр клиники психиатрии им. С.С. Корсакова, ассистент кафедры психиатрии и медицинской психологии ММА им. И.М. Сеченова
Адрес: 119021, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 9 Телефон: (495) 247-30-81 E-mail: clinica2001@inbox.ru
Д.С. Данилов
Антипсихотическая терапия параноидной шизофрении с непрерывным течением
(сравнительное исследование эффективности клозапина, рисперидона, оланзапина и высокопотентных традиционных нейролептиков)
Antipsychotic drug therapy of continuous paranoid schizophrenia
(a comparative study of the efficacy of clozapine, risperidone, olanzapine and high potency traditional neuroleptics)
D.S. Danilov
The paper presents the evidence on the comparative efficacy of clozapine, risperidone, olanzapine and typical neuroleptics in the treatment of exacerbations of continuous paranoid schizophrenia. The study is based on the evaluation of 122 patients with schizophrenia. Clozapine has been found to be the most effective antipsychotic drug while new-generation atypical antipsychotic drugs proved the least effective. Clinical predictors of the efficacy of treatment using the investigated neuroleptics are identified. Principles of differentiated approach to the use of modern antipsychotic therapy of schizophrenia are refined.
Key words: schizophrenia, treatment, neuroleptics, efficacy, therapeutic decision
ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава» The Sechenov Moscow Medical Academy
В статье приводятся результаты сравнительного исследования эффективности клозапина, рисперидона, оланзапина и типичных нейролептиков при лечении обострений непрерывной параноидной шизофрении. Материал исследования составили 122 больных. Установлена наибольшая эффективность клозапина и наименьшая эффективность атипичных антипсихотических средств нового поколения. Выделены клинические предикторы эффективности терапии изученными нейролептиками. Уточнены принципы дифференцированного подхода применения современной антипсихотической терапии шизофрении.
Ключевые слова: шизофрения, лечение, нейролептики, эффективность, выбор терапии
В основе большинства современных стандартов лечения шизофрении лежит представление о равной эффективности всех антипсихотических средств (за исключением клозапина) и их различии только в спектре побочных эффектов [11, 21, 22, 23, 28]. Поэтому в качестве препаратов выбора предлагается использовать атипичные нейролептики нового поколения, редко вызывающие неврологические расстройства [6, 9, 12, 18, 20]. Традиционные нейролептики рассматриваются как средства второго ряда из-за частого возникновения двигательных нарушений и выраженного затормаживающего действия. Указывается, что клозапин должен использоваться только в последнюю очередь (препарат резерва) в связи с возможностью развития серьезных осложнений. Смену нейролептика обычно рекомендуется проводить при неэффективности предшествующей тера-
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
пии. Предполагается, что при переходе к лечению традиционными средствами, эффективность которых сопоставима с атипичными нейролептиками, улучшение состояния может быть связано с более высокой индивидуальной чувствительностью некоторых больных к препаратам этой группы. Мощный антипсихотический эффект клозапина делает его применение полезным при неэффективности других нейролептиков у 30-60% больных.
Несмотря на всю привлекательность идеи, лежащей в основе предложенного подхода (высокая эффективность и хорошая переносимость), представленная дифференцированная схема терапии шизофрении имеет ряд недостатков. Они связаны со «спорностью» некоторых теоретических данных, которые стали основой для ее разработки, и с определенными трудностями ее применения в клинической практике. Например, в последнее время все чаще высказывается мнение о «предварительности» результатов исследований, свидетельствующих о высокой эффективности атипичных нейролептиков [1, 7, 13, 15, 27]. При их приеме часто развиваются побочные эффекты, которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов, значительно ухудшают качество жизни, приводят к стигматизации и несоблюдению медицинских рекомендаций (метаболические и эндокринные нарушения, пируэтная тахикардия) [4, 14, 16, 25, 29, 30]. В предложенной схеме отсутствуют рекомендации дифференцированного выбора атипичных нейролептиков нового поколения. Указывается, что индивидуальная эффективность этих средств может определяться только методом «проб и ошибок» [21, 28]. Таким образом, на практике выбор терапии приходится осуществлять на основании личных предпочтений специалиста, что часто приводит к длительному «перебору» различных препаратов без достижения необходимого терапевтического эффекта.
Существенным недостатком предложенной схемы лечения шизофрении является отсутствие рекомендаций назначения атипичных и традиционных нейролептиков с учетом клинических особенностей состояния больного, поскольку предполагается, что при выборе лечения этот фактор не имеет большого значения. Отчасти такая позиция связана с традиционной для зарубежной психиатрии точкой зрения о равной эффективности всех нейролептиков и отсутствии «специфичности» их действия [11, 21, 22, 23, 28]. Однако отечественная психиатрическая школа всегда рассматривала клинические особенности в качестве основного фактора, определяющего дифференцированный выбор лечения. Было показано различие профилей избирательного антипсихотического эффекта различных типичных нейролептиков. На основании этого рекомендовалось, например, применять галопе-ридол при синдроме психического автоматизма, тиопроперазин - при кататоно-гебефренической
симптоматике, перфеназин - при вербальном галлюцинозе, перициазин - при нарушениях поведения, прохлорперазин - при паранойяльном бреде [3, 8, 10]. Распространившееся недавно мнение об отсутствии в профиле действия нейролептиков избирательного антипсихотического эффекта привело к тому, что в последнее время изучение их эффективности направлено лишь на оценку выраженности их общего антипсихотического эффекта. Профили избирательного антипсихотического действия большинства атипичных нейролептиков до сих пор не определены, не проведено сопоставление «специфичности» действия различных атипичных и типичных антипсихотических средств, хотя в последнее время этой проблеме стало уделяться большее внимание.
Настоящее сравнительное исследование эффективности различных нейролептиков при лечении параноидной шизофрении является одним из этапов проводимой нами работы, направленной на изучение клинических предикторов эффективности атипичных средств при лечении шизофрении и предложение дифференцированного подхода применения такой терапии. Ранее нами была изучена эффективность атипичных нейролептиков при лечении острых приступов приступообразно-про-гредиентной шизофрении [5].
Цель настоящего исследования состояла в сравнительном изучении эффективности атипичных и типичных нейролептиков при лечении обострений параноидной шизофрении с непрерывным течением.
В задачи исследования входило: 1) сравнить особенности динамики психопатологической симптоматики при лечении параноидной шизофрении кло-запином, рисперидоном, оланзапином и высокопо-тентными типичными нейролептиками; 2) выделить клинические предикторы эффективности клозапина, рисперидона, оланзапина и высокопотентных типичных нейролептиков при лечении параноидной шизофрении; 3) предложить практические рекомендации применения клозапина, рисперидона, оланзапина и высокопотентных типичных нейролептиков при лечении параноидной шизофрении с непрерывным течением.
Материал и методы
Были обследованы 122 больных непрерывной параноидной шизофренией (для нозологической квалификации состояния больных использовалась отечественная классификация шизофрении и критерии МКБ-10). Все больные включались в исследование при развитии обострений болезни. У 11 пациентов болезнь началась в юношеском возрасте и протекала злокачественно, у 111 больных наблюдалось ее среднепрогредиентное течение. Длительность заболевания составляла от 1 года
72
■ I
Д.С. Данилов
до 30 лет. Клинически состояние больных определялось различными хроническими бредовыми (галлюцинаторно-бредовыми) синдромами (синд-ромальная оценка состояния проводилась в соответствии с глоссарием «Стандартизованные синдромы унификации клинической оценки состояния больных шизофренией»). В 30 случаях наблюдался паранойяльный синдром в виде монотематического ипохондрического бреда или бреда преследования без отчетливых проявлений симптоматики более высоких регистров. Состояние 69 больных определялось синдромом психического автоматизма с различной степенью выраженности бредовых и галлюцинаторных расстройств. Состояние 21 больного характеризовалось парафренным синдромом. В 2 случаях симптомы психического автоматизма сочетались с кататоническим субступором (вторичная кататония). Были обследованы пациенты на различных этапах заболевания. У 26 больных наблюдалась манифестация непрерывной шизофрении. В 67 случаях отмечалось активное течение заболевания с отчетливым нарастанием выраженности психопатологических расстройств и преобладанием продуктивной симптоматики. Состояние 29 больных определялось признаками шизофренического дефекта (дефект с нарушениями мышления), в структуре которого сохранялись остаточные продуктивные расстройства. В этих случаях их выраженность могла усиливаться при развитии «стертых» обострений болезни.
Первоначально обследованные больные были разделены на 4 группы, сопоставимые по численности, возрасту и основным клиническим характеристикам (длительность заболевания, тяжесть
состояния, соотношение ведущих симптомокомп-лексов) (табл. 1). Всем больным назначалась антипсихотическая терапия:клозапином,рисперидоном и оланзапином - в 1, 2 и 3-й группах соответственно. В 4-й группе проводилась терапия высокопотент-ными традиционными нейролептиками с мощной антибредовой и антигаллюцинаторной активностью (галоперидол, флуфеназин, зуклопентиксол)1. Дозировки нейролептиков подбирались индивидуально с учетом тяжести состояния, а в дальнейшем - его динамики. Дозы клозапина составляли от 100 до 500 мг/сут (средняя доза 280,6 мг/сут), рисперидона от 4 до 8 мг/сут (5,7 мг/сут), оланза-пина от 15 до 30 мг/сут (23,3 мг/сут), галоперидола от 15 до 30 мг/сут (20,5 мг/сут), флуфеназина-депо от 25 до 75 мг/2 недели (50 мг/2 недели), зукло-пентиксола от 25 до 75 мг/сут (54,2 мг/сут). При необходимости допускалось назначение корректоров антихолинергического действия (тригекси-фенидил, бипериден) или бензодиазепинов (диа-зепам, лоразепам). Ранее 95 (77,9%) больных уже принимали нейролептическую терапию, однако до начала исследования все они нарушали режим лечения, что приводило к обострению болезни. Таким образом, можно условно считать, что в этих случаях был смоделирован период «без лекарств». 27 (22,1%) больным нейролептики назначались впервые. Терапия проводилась как в стационаре, так и амбулаторно. Большое внимание уделялось обеспечению правильного соблюдения больными режима приема лекарств. В стационаре контроль правильного приема лечения обеспечивался медицинским персоналом. При амбулаторной терапии соблюдение больными ее режима контролирова-
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных
Характеристика 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа
Число больных 31 30 30 31
Возраст, лет 38,4±3,1* 38,6±3,0 39,0±3,8 37,2±3,3
Длительность болезни, лет 8,4±2,9 8,1 ±3,3 8,9±3,0 8,2±2,8
Тяжесть состояния, баллы РА^Б (продуктивная) 29,6±2,2 28,9±2,3 28,7±2,1 29,0±2,1
РД^Б (общая) 50,9±2,7 49,9±2,6 50,2±2,4 50,0±2,6
Клиническая квалификация состояния, человек (%) Паранойяльный синдром 7 (22,6%) 7 (23,3%) 8 (26,6%) 8 (25,8%)
Синдром психического автоматизма 19 (61,3%)** 17 (56,7%)** 17 (56,7%) 18 (58,1%)
Парафренный синдром 5 (16,1%) 6 (20%) 5 (16,7%) 5 (16,1%)
Степень активности эндогенного процесса, человек (%) Манифестация (длительность менее 1 года) 6 (19,4%) 7 (23,3%) 7 (23,3%) 6 (19,3 %)
Активное течение (1-10 лет, преобладание продуктивных расстройств) 17 (54,8%) 16 (53,4%) 16 (53,4%) 18 (58,1%)
Шизофренический дефект (более 10 лет, преобладание негативных расстройств) 8 (25,8%) 7 (23,3%) 7 (23,3%) 7 (22,6%)
* - доверительный интервал при р=0,05.
** - в том числе 1 случай вторичной кататонии, сочетающейся с симптоматикой психического автоматизма. 1 Применялись препараты азалептин, рисполепт, сперидан, зипрекса, галоперидол, модитен-депо, клопиксол.
Российский психиатрический журнал № 3, 2009 73
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
лось родственниками. Во всех случаях для поддержания терапевтического сотрудничества в лечебную программу были включены методы, направленные на его оптимизацию, которые проводились индивидуально (психообразование родственников, поведенческая терапия, рациональная психотерапия больных). При невозможности обеспечения соблюдения режима терапии больные в исследование не включались.
Проводилось также динамическое наблюдение. Для стандартизированной оценки психопатологической симптоматики использовались подшка-лы «продуктивных» и «общих симптомов» PANSS. Необходимо отметить, что оценка состояния по подшкале «общих расстройств» была очень важна, поскольку она включает в себя симптомы бреда воздействия и величия («необычное содержание мыслей»), ипохондрического бреда («соматическая озабоченность») и кататонии («манерность и поза», «моторная заторможенность», «отказ от сотрудничества», «нарушения воли»), которые определяли состояние части обследованных больных. При этом не оценивалась выраженность негативной симптоматики в связи с тем, что все больные наблюдались в период обострения заболевания. Большое внимание уделялось клинической оценке психического состояния больных (динамическое изменение структуры симптомокомплекса). Наблюдение продолжалось 12 нед. Состояние больных оценивалось каждые 2 нед.
Статистический анализ осуществлялся с помощью расчета доверительного интервала при р=0,05 для сравнения средних величин. При сравнении качественных признаков проводилось вычисление величины «р» по методу «х2» или двустороннему точному критерию Фишера.
Результаты
При сравнительной оценке динамики продуктивной симптоматики (подшкала «продуктивных расстройств» PANSS) между группами были выявлены значительные различия (рис. 1). Уже через 4 нед прием клозапина приводил к более выраженному ослаблению продуктивных расстройств, чем лечение рисперидоном и оланзапином (25,2±2,2 уб 28,3±2,5 уб 28,1±2,4 соответственно). Через 6 нед эти различия достигали статистической значимости (21,5±2,1 уб 27,5±2,7 уб 27,1±2,5, р<0,05), которая сохранялась в дальнейшем. Через 8 нед наблюдения средний балл по подшкале «продуктивных симптомов» при приеме клозапина, риспе-ридона и оланзапина составил 20,1±2,1, 26,0±2,8 и 25,4±2,9 соответственно. Через 10 нед терапия клозапином (19,2±2,0) была более эффективна, чем лечение не только рисперидоном (25,6±3,1) и оланзапином (25,0±2,9), но и типичными нейролептиками (23,4±2,1). Такие же различия наблюдались и через 12 нед (19,0±2,0 уб 25,5±3,0 уб 25,1±3,0 уб 23,3±2,0). Статистически значимых различий при лечении рисперидоном, оланзапином и типичными нейролептиками выявлено не было, хотя положительная динамика при применении традиционных средств была более выражена.
Несколько иные различия были выявлены при сравнительной оценке динамики продуктивной симптоматики по подшкале «общих симптомов» PANSS (рис. 2). Уже через 4 нед их выраженность при приеме клозапина (44,0±2,9) была значительно ниже, чем при лечении рисперидоном (49,8±2,6) (р<0,05). Через 6 нед лечения и вплоть до окончания наблюдения терапия клозапином была более
30
25
га
LO
20
15
6
Недели
I Клозапин
IРисперидон
□ Оланзапин
□ Типичные
Рис. 1. Динамика продуктивной симптоматики (PANSS positive). * - клозапин < рисперидон, оланзапин (при p<0,05).
** - клозапин < рисперидон, оланзапин и типичные нейролептики (при p<0,05).
74
#
Д.С. Данилов
эффективна, чем лечение рисперидоном и олан-запином ^<0,05). При сравнении группы больных, принимавших типичные нейролептики, с другими пациентами статистически значимых различий выявлено не было. Однако при приеме традиционных средств отмечалась тенденция большего ослабления тяжести продуктивных расстройств, чем при лечении рисперидоном и оланзапином. Через 6, 8, 10 и 12 нед средний балл подшкалы «общих симптомов» PANSS при приеме клозапина составлял 40,5±2,9; 38,6±2,8; 38,3±2,7; 38,1±2,6; рисперидо-на - 49,3±2,6; 47,8±2,9; 46,1±3,1; 45,9±3,0; олан-запина - 47,5±2,7; 45,9±3,0; 44,5±3,0; 44,0±2,9, типичных нейролептиков - 44,8±2,8; 43,4±2,8; 42,2±2,6; 42,0±2,5 соответственно.
К моменту завершения наблюдения тяжесть продуктивной симптоматики при приеме клоза-
пина в среднем снизилась на 10,6 (35,8%) и 12,8 балла (25,1%) от исходного уровня при оценке по подшкалам «продуктивных» и «общих» симптомов PANSS. При приеме типичных нейролептиков этот показатель составил 5,7 (19,7%) и 8 (16%) баллов. В других группах ослабление тяжести продуктивных расстройств было наименьшим: при приеме риспе-ридона - на 3,4 (11,8%) и 4 (8%) балла, оланзапи-на - на 3,6 (12,5%) и 6,2 (12,4%) балла. Снижение суммарного балла обоих подшкал при лечении клозапином, типичными нейролептиками, рисперидоном и оланзапином составило 29,1; 17,3; 9,4 и 12,4% (рис. 3). В группе больных, принимавших кло-запин, разница средних баллов (исходно и через 12 нед) была статистически значимой (29,6±2,2 уб 19,0±2,0, p<0,05 и 50,9±2,7 уб 38,1±2,6, p<0,05), что доказывало эффективность терапии у обследо-
50
45
35
30
6
Недели
I Клозапин
IРисперидон
□ Оланзапин
□ Типичные
Рис. 2. Динамика продуктивной симптоматики (PANSS global) * - клозапин < рисперидон (при p<0,05). ** - клозапин < рисперидон и оланзапин (при p<0,05).
Типичные
Оланзапин
Рисперидон
Клозапин
10 15 20 25
Редукция от исходного уровня, %
30
35
Рис. 3. Редукция продуктивной симптоматики (% от среднего суммарного балла по PANSS positive и PANSS global) * - статистически значимые различия по сравнению с исходным уровнем среднего балла PANSS positive и PANSS global. ** - статистически значимые различия по сравнению с исходным уровнем среднего балла PANSS global.
75
лл 40
*
*
0
5
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
ванных больных. Значимые различия были выявлены и при оценке эффективности применения типичных средств (29,0±2,1 vs 23,3±2,0, p<0,05 и 50,0±2,6 vs 42,0±2,5, p<0,05). При лечении рисперидоном тяжесть психопатологических расстройств исходно и через 12 нед различалась незначительно (28,9±2,3 vs 25,5±3,0 и 49,9±2,6 vs 45,9±3,0). При приеме оланзапина разница по подшкале «продуктивных симптомов» также не была статистически значимой (28,7±2,1 vs 25,1±3,0), однако по подшкале «общих расстройств» различия были значительными (50,2±2,4 vs 44,0±2,9, p<0,05). Отсутствие статистически значимых различий при оценке динамики продуктивных расстройств при лечении рисперидоном и оланзапином не означает, что терапия была неэффективной у всех больных. У большей части пациентов эффективность такого лечения действительно была невысокой, однако наблюдались случаи значительного улучшения состояния. Подробнее этот вопрос будет обсужден при оценке клинических предикторов эффективности терапии.
Таким образом, статистическое сравнение показало, что у обследованных больных терапия кло-запином приводила к наибольшему ослаблению тяжести продуктивных расстройств, применение типичных нейролептиков было менее эффективным, лечение рисперидоном и оланзапином у большинства пациентов сопровождалось незначительным улучшением. Эти различия соответствовали результатам клинического анализа динамики состояния больных. Клиническое наблюдение показало, что прием клозапина приводил к значительному ослаблению выраженности продуктивной симптоматики у больных с различными бредовыми симптомо-комплексами. Такая терапия улучшала состояние больных с паранойяльным бредом, синдромом психического автоматизма и хронической парафрени-ей. Во всех наблюдениях отмечалось ослабление тяжести большинства расстройств, составляющих эти симптомокомплексы, - бреда, псевдогаллюцинаций, психических автоматизмов, возбуждения, негативизма. Наблюдалось отчетливое уменьшение выраженности нарушений стройности мышления - резонерства, символизма, соскальзываний, что свидетельствовало об определенной связи этих симптомов с обострением болезни. У больного с вторичной кататонией отмечалось значительное ослабление проявлений кататонического субступора. Двигательная активизация больного в этом случае сопровождалась появлением бредовых высказываний, ранее скрытых картиной мутизма. У большинства больных улучшение состояния не сопровождалось формированием критики. Критика к перенесенному психозу была сформирована лишь у пациентов с паранойяльным бредом и синдромом психического автоматизма при длительности заболевания менее 1 года (манифестация эндогенного процесса).
Применение типичных нейролептиков также приводило к значительному ослаблению выраженности продуктивной симптоматики. Однако, в отличие от лечения клозапином, такая терапия была менее эффективной в отношении бреда и нарушений стройности мышления, особенно при синдроме психического автоматизма. Также в первые недели лечения не отмечалось значительного ослабления возбуждения и негативизма. Эффективность типичных нейролептиков была сопоставимой с кло-запином в отношении псевдогаллюцинаций и психических автоматизмов. Во всех случаях длительности болезни менее 1 года были сформированы лекарственные ремиссии, однако критика была восстановлена примерно у половины больных.
Клиническое наблюдение отчетливо показало невысокую эффективность при лечении параноидной шизофрении рисперидона и оланзапина. Их применение было наиболее эффективным у больных с паранойяльным ипохондрическим бредом при длительности заболевания менее 1 года. Однако качество сформированных ремиссий в этих случаях было не столь высоким, как при лечении другими нейролептиками. Несмотря на значительное ослабление выраженности бредовой симптоматики, критика к перенесенным расстройствам не формировалась, сохранялась бредовая настроенность. При синдроме Кандинского-Клерамбо применение атипичных нейролептиков приводило к незначительному ослаблению яркости продуктивных расстройств. Рисперидон был наименее эффективен у больных с выраженными нарушениями стройности мышления при большой длительности заболевания. В таких случаях более полезным было применение оланзапина. Терапия атипичными нейролептиками позволяла купировать обострения парафрен-ного синдрома, но при условии преобладания в его структуре обманов восприятия. При бредовом варианте этого симптомокомплекса терапия была малоэффективной. Прием рисперидона не изменил состояние больного с вторичной кататонией.
Клиническое наблюдение и статистический анализ показали, что состояние больных, принимавших клозапин, начинало улучшаться уже в первые недели лечения. В это время наблюдалось ослабление тревоги, напряженности, негативизма и возбуждения. Положительная динамика была наиболее выражена с 3-й по 6-ю недели наблюдения (см. рис. 1, 2) за счет уменьшения тяжести галлюцинаторно-бредовых расстройств. При синдроме психического автоматизма и хронической парафрении состояние больных улучшалось раньше, чем при паранойяльном бреде. У больных, состояние которых определялось синдромом Кандинского-Клерамбо, в первую очередь наблюдалось ослабление выраженности психических автоматизмов (в том числе псевдогаллюцинаций), тогда как редукция бреда и нарушений стройности мышления наблюдалась позже. С 7-й недели состояние больных
76
■ I
Д.С. Данилов
продолжало улучшаться, но положительная динамика становилась менее заметной. В этот период наблюдалось ослабление выраженности хронических процессуальных нарушений мышления.
Состояние больных, принимавших типичные нейролептики, в первые недели терапии практически не менялось (см. рис. 1, 2). Однако уже с 3-й недели лечения отмечалось заметное ослабление галлю-цинаторно-бредовых расстройств, возбуждения, тревоги и напряженности. Как и при лечении клоза-пином, терапия типичными средствами приводила к максимальному улучшению состояния с 3-й по 6-ю недели. В первую очередь улучшалось состояние больных с синдромом психического автоматизма и парафренией. При паранойяльном синдроме бредовая симптоматика редуцировалась позже.
При лечении рисперидоном и оланзапином динамика была иной. Продуктивные расстройства начинали редуцироваться позже, чем в других группах. Наибольшее улучшение наблюдалось через 6-10 нед (см. рис. 1, 2). До этого периода состояние больных менялось незначительно. Исключение составляли пациенты с тревогой и невыраженным возбуждением, принимавшие оланзапин, состояние которых улучшалось в первые недели наблюдения. Состояние больных с паранойяльным бредом, хроническим параноидом и парафренией улучшалось примерно одновременно. С 10-й недели эффективность терапии заметно снижалась.
Для определения различий индивидуальных предикторов эффективности терапии клозапином, рисперидоном, оланзапином и типичными нейролептиками было проведено сравнение количества респондеров с различными клиническими характеристиками. В качестве критерия, на основании
которого больные относились к респондерам, было выбрано 17,3% снижение суммарного балла по под-шкалам «продуктивных» и «негативных симптомов» PANSS к концу наблюдения по сравнению с исходным уровнем. Это означает, что к респондерам относились больные с индивидуальным изменением этого показателя на 17,3% и более. Выбор указанного критерия оценки эффективности терапии был связан с тем, что 17,3% редукция продуктивной симптоматики (в среднем) наблюдалась при приеме типичных нейролептиков (см. рис. 3), эффективность которых при лечении непрерывной параноидной шизофрении была доказана ранее.
При приеме клозапина, рисперидона, оланзапи-на и типичных нейролептиков доля респондеров составила 74,2; 30; 33,3 и 58,1%. Причем при приеме клозапина количество таких больных было значительно выше, чем при лечении рисперидоном и оланзапином (х2 с поправкой Йетса=10,2, р=0,001; х2 с поправкой Йетса=8,7, р=0,003). При терапии типичными нейролептиками выраженное улучшение состояния наблюдалось значительно чаще, чем при применении рисперидона (р=0,04, метод Фишера).
При сравнении групп по количеству респондеров, состояние которых определялось паранойяльным бредом, различий выявлено не было (табл. 2). Это означает, что у таких больных эффективность всех нейролептиков была примерно сопоставимой. Этот статистический вывод был подтвержден клиническим наблюдением. Различие заключалось лишь в том, что при приеме рисперидона и оланзапина бредовая симптоматика начинала редуцироваться позже, а сформированные ремиссии были менее качественными.
Таблица 2. Сравнительная оценка количества респондеров по клиническим особенностям заболевания
Заболевание Клозапин Типичные Рисперидон Оланзапин
Паранойяльный синдром 6 (85,7%)* 6 (75%) 5 (71,4%) 5 (62,5%)
Статистически значимых различий между группами не выявлено
Синдром психического автоматизма 12 (63,2%) 9 (50%) 2 (11,8%) 4 (23,5%)
Клозапин > рисперидон (р=0,002, метод Фишера), клозапин > оланзапин (р=0,02, метод Фишера), типичные > рисперидон (р=0,03, метод Фишера)
Парафренный синдром 5 (100%) 3 (60%) 2 (33,3%) 1 (20%)
Клозапин > рисперидон (р=0,046, метод Фишера), клозапин > оланзапин (р=0,02, метод Фишера)
Манифестация шизофрении (<1 года) 6 (100%) 6 (100%) 5 (71,4%) 5(71,4%)
Статистически значимых различий между группами не выявлено
Активное течение шизофрении (1-10 лет, преобладание продуктивных расстройств) 13 (76,5%) 10 (55,6%) 3 (18,8%) 4 (25%)
Клозапин > рисперидон (р=0,002, метод Фишера), клозапин > оланзапин (р=0,005, метод Фишера), типичные > рисперидон (р=0,04, метод Фишера)
Шизофренический дефект (>10 лет, преобладание негативных расстройств) 4 (50%) 2 (28,6%) 1 (14,3%) 1 (14,3%)
Статистически значимых различий между группами не выявлено
* - абсолютное и относительное число.
77
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
При синдроме психического автоматизма и парафрении лечение клозапином чаще приводило к значительному улучшению состояния больных, чем применение рисперидона и оланзапина (см. табл. 2). Такие же различия были выявлены при сравнении пациентов, принимавших типичные нейролептики и рисперидон. Таким образом, при синдроме Кандинского-Клерамбо применение клозапина и типичных нейролептиков позволило улучшить состояние большей части больных по сравнению с лечением антипсихотическими средствами нового поколения. Необходимо также отметить, что клиническое наблюдение показало большую эффективность оланзапина при сочетании галлюцинаторно-бредовой симптоматики с выраженными нарушениями стройности мышления по сравнению с рисперидоном.
При длительности заболевания менее 1 года применение всех нейролептиков улучшало состояние примерно равного количества больных (см. табл. 2). Это указывает на высокую эффективность различных атипичных и типичных антипсихотических средств у больных с манифестацией эндогенного процесса. В случае активного течения заболевания (длительность от года до 10 лет, преобладание продуктивных расстройств) применение клозапина чаще улучшало состояние больных, чем терапия рисперидоном и оланзапином. При сформированном шизофреническом дефекте статистически значимых различий между группами выявлено не было, хотя при лечении клозапином состояние больных улучшалось несколько чаще.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что эффективность атипичных нейролептиков нового поколения, клозапина и высокопотентных традиционных антипсихотических средств при лечении обострений непрерывной параноидной шизофрении значительно различается. Клиническое наблюдение и статистический анализ полученных данных показали, что у таких больных наиболее полезно применение клозапина. Его высокая эффективность проявляется максимальным снижением выраженности продуктивной симптоматики в большинстве случаев. Терапия клозапином высокоэффективна при различных симпто-мокомплексах и различной длительности болезни. У больных с манифестацией эндогенного процесса возможно формирование критики. Терапия клоза-пином позволяет купировать обострение заболевания максимально быстро.
Применение при обострениях параноидной шизофрении высокопотентных типичных нейролептиков менее эффективно. Однако такое лечение более полезно, чем прием атипичных нейролепти-
ков нового поколения (особенно у больных с синдромом психического автоматизма при длительном течении заболевания). Применение типичных нейролептиков, так же как и прием клозапина, приводит к улучшению состояния больных с различными галлюцинаторно-бредовыми расстройствами.
Наименее полезным при обострениях параноидной шизофрении является применение атипичных нейролептиков нового поколения (рисперидон, оланзапин). Их невысокая эффективность отчетливо прослеживается при клиническом наблюдении и подтверждается данными статистического анализа. Атипичные нейролептики наиболее эффективны при манифестации заболевания в виде паранойяльного синдрома. Однако в этих случаях качество сформированных ремиссий значительно ниже, чем при лечении клозапином. При активном течении болезни длительностью более 1 года эффективность рисперидона и оланзапина значительно снижается. Терапия рисперидоном малоэффективна у больных с выраженными нарушениями стройности мышления. Оланзапин более эффективен при психомоторном возбуждении и тревоге. Применение атипичных нейролептиков может быть полезным у некоторых больных с обострениями заболевания, развившимися на фоне шизофренического дефекта, но только в случае отсутствия в их структуре выраженных нарушений стройности мышления. При лечении рисперидоном и оланзапином терапевтический эффект развивается позже, чем при применении других антипсихотических средств.
Необходимо отметить, что полученные данные не соответствуют результатам проведенных ранее исследований, свидетельствующих о высокой эффективности атипичных антипсихотических средств при лечении шизофрении. Однако в последнее время часто высказывается мнение о «предварительности» этих данных. Например, обсуждается возможность нерепрезентативности выборок больных в некоторых исследованиях по отношению к популяции пациентов, наблюдаемых на практике [1, 2, 26]. Подчеркивается, что данные о высокой эффективности новых нейролептиков могут быть «завышены» из-за конфликта интересов [15, 17, 26, 27]. Отмечается возможность погрешности результатов обобщающих метаанализов из-за трудности сопоставления данных отдельных исследований в связи с различием в их методике, например из-за несопоставимости дозировок атипичных средств и традиционных нейролептиков (препараты сравнения) [19, 24]. Обсуждается значение отсутствия во многих исследованиях детальной оценки клинических особенностей состояния больных, что может приводить к включению в одну группу пациентов с фактически несопоставимыми, а лишь формально сходными расстройствами.
Таким образом, данные, полученные в проведенном исследовании, свидетельствуют о необ-
78
ходимости дальнейшего уточнения дифференцированной схемы назначения современных нейролептиков при лечении шизофрении. У некоторых групп больных, например при амбулаторном лечении, применение атипичных нейролептиков нового поколения действительно может быть более предпочтительным в связи с отсутствием затормаживающего действия и редким возникновением неврологических расстройств. Более правильное соблюдение медицинских рекомендаций некоторыми пациентами, принимающими такое лечение, является важным фактором, определяющим повышение успешности медицинского вмешательства. Однако у ряда больных уже с самого начала лечения может быть оправдано применение высокоэффективных средств, например клозапина, даже
# г~шт тл
Д.С. Данилов
в ущерб хорошей переносимости. Известно, что эндогенный процесс наиболее активно прогрессирует в первые годы после манифестации, в это время происходит наибольшее усиление тяжести продуктивных расстройств и формирование основных проявлений шизофренического дефекта. Поэтому назначение наиболее эффективных антипсихотических средств уже на «раннем этапе» заболевания (при тщательном динамическом наблюдении для предотвращения осложнений и активном использовании различных методов формирования терапевтического сотрудничества) оправдано возможностью достижения максимального улучшения состояния больного и наибольшим сдерживанием прогредиентности болезни, что в конечном итоге улучшает отдаленный прогноз.
Литература
1. Аведисова АС. Общие закономерности и индивидуальные различия в действии психотропных препаратов // Рос. психиатр. журн. - 2004. - № 4. - С. 52-56.
2. Аведисова А.С. Подходы к оценке терапии психотропными препаратами // Психиатрия и психофармакотер. - 2004. -Т. 6, № 1. - С. 4-6.
3. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. -М.: Медицина, 1988. - 528 с.
4. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (кли-нико-биохимическое исследование): Дис. д-ра мед. наук. -М., 2007.
5. Данилов Д.С. Эффективность атипичных нейролептиков при острых приступах приступообразно-про-гредиентной шизофрении // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 11. - С. 25-30.
6. Каледа В.Г. Терапия эндогенных приступообразных психозов юношеского возраста - основные принципы и подходы // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. -2006. - Т. 106, № 9. - С. 4-11.
7. Мазаева Н.А. Риски и преимущества применения атипичных антипсихотиков в психиатрии (по данным зарубежных публикаций последних лет) // Психиатрия и психофармакотер. - 2006. - Т. 8, № 5. - С. 4-11.
8. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. - М.: Восток, 1996. - 288 с.
9. Мосолов С.Н. Спорные и малоизученные вопросы практического использования антипсихотической фармакотерапии у больных шизофренией (анализ интерактивного опроса врачей) // Терапия психических расстройств. -2006. - № 1. - С. 41-48.
10. Пантелеева Г.П. Терапия основных форм шизофрении // Руководство по психиатрии / Под ред. А.С. Тиганова. -М.: Медицина, 1999. - С. 528-537.
11. Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия. - М.: Экспертное бюро, 1997. - 491 с.
12. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Проблема ремиссий при шизофрении: клинико-эпидемиоло-гическое исследование // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 5. - С. 4-15.
13. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов // Журн. неврол. и психиатр. - 2006. - Т. 106, № 9. - С. 64-70.
14. Чомский А.Н. Влияние побочных эффектов атипичных антипсихотиков на терапевтический процесс у больных шизофренией: Дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2008.
15. AhmerS., Arya P., Anderson D, FaruquiR. Conflict of interest in psychiatry // Psychiatr. Bull. - 2005. - Vol. 29. - P. 302-304.
16. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis // Am. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 156, N 11. - P. 1686-1696.
17. Als-Nielsen B, Chen W., Gluud C, Kjaergard L.L. Association of funding and conclusions in randomized drug trials // JAMA. -2003. - Vol. 290, N 7. - P. 921-928.
18. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. - 2nd ed. // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 161, N 2. - P. 1-114.
19. Apiquian R., Fresan A, Herrera K. et al. Minimum effective doses of haloperidol for the treatment of first psychotic episode: a comparative study with risperidone and olanzapine // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2003. - Vol. 6, N 4. - P. 403-408.
20. Arana G.W., Rosenbaum J.F. Фармакотерапия психических расстройств. - М.: Бином, 2004. - 415 c.
21. Baldessarini R.J., Tarazi F.I. Медикаментозное лечение психозов и маний // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. - М.: Практика, 2006. - C. 382-411.
22. Carpenter W.T., Conley R.R., Buchanan R.W. Шизофрения // Фармакотерапия в неврологии и психиатрии (ред. Энн С.Д., Койл Дж.Т.). - М.: МИА, 2007. - С. 49-85.
23. Falkai P., Wobrock T., Lieberman J. et al, WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia. World Federation
79
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 1: Acute treatment of schizophrenia (1) // World J. Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 6, N 3. - P. 132-191.
24. Geddes J., Freemantle N, Harrison P., Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis // BMJ. - 2000. -Vol. 321, N 7273. - P. 1371-1376.
25. Haddad P.M. Antipsychotics and diabetes: review of non-prospective data // Br. J. Psychiatry Suppl. - 2004. - Vol. 47. -P. 80-86.
26. Healey D. The dilemmas posed by new and fashionable treatments // Adv. Psychiatr. Treat. - 2001. - Vol. 7. -P. 322-327.
27. Heres S, Davis J., Maino K. et al. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics // Am. J. Psyhiatry. - 2006. - Vol. 163, N 2. - P. 185-194.
28. Janicak P.G., Davis J.M., Presckorn S.H., Ayd F.J. Принципы и практика психофармакотерапии. - Киев: Ника-Центр, 1999. - 728 с.
29. Leon J., Susce M.T., Johnson M. et al. A clinical study of the association of antipsychotics with hyperlipidemia // Schizophr. Res. - 2007. - Vol. 92, N 1-3. - P. 95-102.
30. Stollberger C, Huber J.O., Finsterer J. Antipsychotic drugs and QT prolongation // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2005. -Vol. 20, N 5. - P. 243-251.
#
80
