CC BY
44
Предикторы эффективности лечения симптомов хронической болевой формы диабетической полинейропатии альфа-липоевой кислотой
О.Е. ХУТОРНАЯ12, В.Б. БРЕГОВСКИЙ12*, А.Г. ДЕМИНА12, И.А. КАРПОВА2, Е.Н. ГРИНЕВА1
Predictors of the effectiveness of the treatment of symptoms of the chronic painful form of diabetic polyneuropathy with the use of alpha-lipoic acid
O.E. KHUTORNAYA, V.B. BREGOVSKY, A.G. DEMINA, I.A. KARPOVA, E.N. GRINEVA
1ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. А. Алмазова»; 2Санкт-Петербургский территориальный диабетологический центр, СПб ГБУЗ ГКДЦ №1
Изучали динамику симптомов хронической болевой формы при краткосрочной терапии альфа-липоевой кислотой (АЛК) и определяли предикторы эффективности препарата. Терапия АЛК проводилась в виде 10 инфузий 600 мг препарата. Наибольший эффект АЛК отмечен в отношении судорог, ноющих болей, покалывания, жжения и простреливающих болей. Динамика аллодинии и гипералгезии и негативных симптомов была минимальной. Предикторами недостаточного эффекта АЛК были высокая интенсивность ощущений и болей, в генезе которых большое значение имеют центральные механизмы поддержания боли.
Ключевые слова: диабетическая полинейропатия, болевые диабетические нейропатии, альфа-липоевая кислота.
This work was designed to study dynamics of the symptoms of chronic painful form of diabetic polyneuropathy under the influence of the short-term treatment with alpha-lipoic acid (ALA) and to identify the predictors of its effectiveness. Lipoic acid was administered by means of 10 infusions dosed 600 mg each. ALA had the most pronounced therapeutic effect on convulsions, gnawing pain, the feeling of "pins and needles", burning sensation, and neuralgia. Dynamics of allodynia, hyperalgesia, and negative symptoms was insignificant. The predictors of low effectiveness of ALA were high intensity of painful and other sensations underlain by central pain maintaining mechanisms.
Key words: diabetic polyneuropathy, painful diabetic polyneuropathies, alpha-lipoic acid.
Лечение болевых форм диабетической полинейропатии (БФДП) до настоящего времени является предметом дискуссий. Международные и отечественные рекомендации отдают предпочтение препаратам симптоматического действия (антикон-вульсанты и антидепрессанты), что оправдано в отношении атипичной (острая болевая) формы диабетической полинейропатии [1—3]. Подобный подход при хронической болевой форме (ХБФ) представляется не столь очевидным. Эксперты по лечению БФДП отмечают, что парентеральное применение альфа-липоевой кислоты (АЛК) для лечения ХБФ дает несомненный и симптоматический эффект [4]. В то же время основной проблемой при выборе терапии ХБФ является дефицит сведений о предикторах ответа на тот или иной препарат. Отсутствие таковых для симптоматической терапии было констатировано в работе А Boulton и соавт. [5]. Единственная работа, в которой произведен такой анализ, была посвящена выявлению факторов, определяющих эффект АЛК при ее энтеральном приеме [6]. С учетом серьезных различий в фармакокинетике АЛК при приеме внутрь и внутривенном введении результаты, полученные в указанном исследовании,
не могут быть распространены на оценку терапии при парентеральном введении препарата.
Цель исследования — изучить динамику симптомов ХБФ при краткосрочной терапии АЛК и определить клинические и биохимические предикторы эффективности препарата в условиях рутинной амбулаторной практики.
Материал и методы
Ретроспективно проанализированы результаты лечения больных с ХБФ при помощи АЛК. С 2007 по 2011 г. в кабинет «Диабетическая стопа» Санкт-Петербургского Территориального диабетологиче-ского центра обратились 267 больных с ХБФ, из которых АЛК была назначена 141 (52,8%). Большинство больных составили женщины (69%). Преобладали больные (72%) сахарным диабетом 2-го типа (СД2), из которых 40% получали инсулин. Средний возраст пациентов 56,9± 11,8 года, продолжительность СД — 15,8±9,5 года. Средний уровень НЬА1с — 8,4±2,3. Длительность ХБФ от 8 мес до 5 лет. С целью определения чувствительности и тяжести сенсомоторной полинейропатии проводился стан-
© Коллектив авторов, 2013
*e-mail: [email protected]
дартный неврологический осмотр с расчетом показателей тяжести сенсорного и моторного дефицита по шкале NIS-LL.
Терапию АЛК осуществляли в виде 10 последовательных инфузий 600 мг препарата, разведенного в 200 мл физиологического раствора. Силу невропатических ощущений оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), их характер — по шкале NTSS-9. Эффективным считалось лечение, при котором интенсивность симптомов и боли снижалась на 50% и более.
Результаты и обсуждение
Исходно средняя интенсивность невропатических симптомов по ВАШ составила 5,8±2,9 балла. Доля пациентов, у которых лечение было эффективным, составила 58% (80 больных); у 58 пациентов эффект отсутствовал или был недостаточным. Средний балл по ВАШ после окончания лечения составил 3,8±2,1. Группы с наличием и отсутствием эффекта не различались по продолжительности СД и уровню НЬА1с. Динамика болевого синдрома не была связана с состоянием чувствительности или моторной сферы по шкале NIS-LL. В то же время установлено, что изменения отдельных ощущений под влиянием терапии АЛК были неодинаковы (см. рисунок).
Наибольший эффект АЛК отмечен в отношении судорог, ноющих болей, покалывания, интенсивность которых снизилась более чем в 2 раза. В несколько меньшей степени, но статистически значимо препарат влиял на жжение и простреливающие боли. Напротив, изменения аллодинии и гипералге-зии были незначимыми. Устойчивыми к терапии оказались и «негативные» симптомы полинейропа-тии (ощущения зябкости и онемения). С учетом раз-
нообразия механизмов формирования невропатических ощущений и возможного разного происхождения симптомов была проведена оценка зависимости эффекта АЛК от характера симптомов.
Болевой синдром в обеих группах характеризовался большой продолжительностью и не различался по этому параметру (см. таблицу). В среднем больные с недостаточным эффектом АЛК характеризовались более интенсивным болевым синдромом (по обеим шкалам), хотя в целом интенсивность болевых ощущений у этой категории больных была близка к верхней границе болей умеренной интенсивности. Взаимосвязь между интенсивностью нейропа-тической боли и их динамикой на фоне терапии подтверждена данными корреляционного анализа между этими двумя параметрами: с увеличением интенсивности ощущений эффективность терапии уменьшалась (/=—0,28; р=0,04).
Отмечен разный характер нейропатических ощущений у больных с наличием и отсутствием эффекта. У больных с наличием эффекта практически не встречались аллодиния и статическая гипералге-зия.
Особенностью типичной (хронической) формы БФДП является волнообразность ее течения, сопровождающаяся усилением и ослаблением симптомов вплоть до периодов спонтанных ремиссий. Немалую роль в подобном варианте течения играет состояние углеводного обмена и колебания гликемии [7, 8]. В то же время у значительного числа больных с длительно существующим нейропатическим болевым синдромом стойкая компенсация СД по ряду причин недостижима. Волнообразность симптоматики делает возможным курсовой принцип лечения данной патологии с отменой терапии в «светлые» периоды. Применение симптоматических средств (антиконвульсанты и антидепрессанты) не всегда
Динамика нейропатических ощущений по шкале \TSS-9 на фоне терапии АЛК.
* — р<0,05 (указаны средние величины).
целесообразно ввиду высокой частоты побочных эффектов, что приводит к низкой комплаентности больных. АЛК, которая является препаратом патогенетического действия, применяют и в качестве симптоматического средства [9]. Механизм подобного эффекта практически не изучен, однако очевидно, что он не может быть связан только с ремие-линизацией и глобальным восстановлением функции нерва, так как для этого необходима длительная терапия [10]. Можно предположить, что, влияя на оксидативный стресс, АЛК подавляет выброс воспалительных цитокинов, нарушающих функцию рецепторов, и, возможно, каким-то образом изменяет активность натриевых или кальциевых каналов, что сопровождается уменьшением патологических ощущений. Таким образом, АЛК может действовать двояко: патогенетически (долгосрочные метаболические эффекты) и симптоматически (краткосрочный эффект), механизм которого требует изучения.
По данным нашего ретроспективного исследования, эффективность АЛК в плане лечения симптомов ДПН (доля больных со снижением интенсивности ощущений на 50% и более) близка к таковой, установленной при метаанализе результатов основных клинических испытаний препарата [9]. С помощью шкалы NTSS-9 нам удалось показать неодинаковую динамику разных нейропатических ощущений при применении АЛК. Симптомы, в ге-незе которых большое значение имеют центральные механизмы формирования нейропатической боли (периферическая и центральная сенситизация, де-афферентационная гиперчувствительность), и процессы, связанные с перенастройкой рецепторов, претерпевали минимальную динамику. Напротив, ноющие, колющие боли и судороги, в происхождении которых центральные механизмы играют меньшую роль, в процессе лечения значительно уменьшались.
Особый практический интерес представляет сравнение характеристик лиц с эффектом лечения (снижение боли более чем на 50%) и без должного эффекта. В отличие от результатов В.Н. Храмилина и соавт. [6], состояние углеводного обмена и параметры чувствительности не влияли на степень снижения интенсивности боли, как и основные характеристики СД, возрастные показатели и др. В этом смысле болевой синдром характеризовался автономией. Единственным параметром, определявшим различия в эффекте, был характер нейропатической боли: наличие симптомов аллодинии, статической гипералгезии, стреляющих болей было сопряжено с неэффективностью лечения.
Выявленные закономерности, с одной стороны, могут указывать на различие действия АЛК на разные категории болевых ощущений, с другой — на
Характеристика нейропатических ощущений у больных с наличием и отсутствием эффекта на фоне лечения альфа-липоевой кислотой
Показатель Эффект есть («=80) Эффекта нет («=58)
Продолжительность симптомов,
лет 3,7+2,1 3,2+2,8
Жжение, % больных 16 25*
Аллодиния, % больных 1 18**
Статическая гипералгезия, %
больных 1,5 21**
Прострелы, % 43 68**
NTSS, балл 8,33+5,2 12,64+6,4**
Примечание. * — _р=0,05; ** — _р<0,01.
гетерогенность самой ХБФ, которая может протекать с симптомами централизации боли (в этом случае интенсивность боли выше) или без них (этот вариант характеризуется низкой и умеренной интенсивностью боли).
Ретроспективный характер оценки шкал на фоне лечения может быть сопряжен с искажениями информации. В настоящем исследовании не ставился вопрос о наличии влияния АЛК на симптомы ХБФ, так как этот факт подтвержден в ряде плаце-бо-контролируемых исследований и метаанализом [9]. Тем не менее отсутствие плацебо-контроля снижает доказательную ценность полученных данных.
Выводы
В обследованной группе наибольшая эффективность АЛК отмечалась у лиц с ноющими, колющими ощущениями и судорогами умеренной и легкой интенсивности. Больные с недостаточным эффектом АЛК характеризуются высокой интенсивностью нейропатических ощущений и более частым наличием аллодинии, статической гипералгезии, простреливающих болей. Полученные результаты указывают на возможность дифференцированного подхода к назначению АЛК при БФДП, что нуждается в дальнейшем изучении в рамках контролируемого исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.Н. Гринева, И.А. Карпова
Сбор и обработка материала — О.Е. Хуторная, А.Г. Демина
Статистическая обработка данных — В.Б. Бре-говский
Написание текста — О.Е. Хуторная
Редактирование — В.Б. Бреговский, Е.Н. Гринева
ЛИТЕРАТУРА
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск. Сахарный диабет 2011; 3: (приложение).
2. Attal N., Cruccu G., Baron R., Haanpaa M., Hansson P., Jensen T., Nurmikko T. European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: 1113—1188.
3. Bril V., England J., Franklin G., Backonja M., Cohen J., Del Toro D., Feldman E., Iverson D., Perkins B., Russell J., Zochodne D. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011; 76: 1758—1765.
4. Tesfaye S., Boulton A., Dyck P., Freeman R., Horowitz M., Kempler P., Lauria G., MalikR., Spallone V., VinikA., BernardiL., ValensiP. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010; 33: 2285—2293.
5. Boulton A., Freeman R., D'Urso De Cruz. Are patient characteristics predictive of a response to pregabalin? Analysis from 5 randomized, placebo-controlled trials in painful diabetic peripheral neuropathy. Diabetologia 2006; 49: Suppl 1: 668—669.
6. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-липоевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии. Сахарный диабет 2010; 2: 28—32.
7. Tesfaye S., VileikyteL., Rayman G., Sindrup S., PerkinsB., Baconja M., Vinik A., Boulton A. on behalf of the Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: Consensus Recommendations on Diagnosis, Assessment and Management. Diabetes. Metabol Res Rev 2011; 27: 629—638.
8. Oyibo S., Prasad Y., Jackson N., Jude E., Boulton A. The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study. Diabet Med 2002; 19: 870—873.
9. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., Vargha P., Low P. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a metaanalysis. Diabet Med 2004; 21: 114—121.
10. Ziegler D., Low P., Boulton A. Effect of 4-year antioxidant treatment with alpha-lipoic acid in diabetic polyneuropathy: The NATHAN 1 Trial: Abstract. Diabetes 2007; 56: A2.
