CC BY
13Предиктивные молекулярные факторы в оценке эффективности химиотерапии при протоковой аденокарциноме головки поджелудочной железы: обзор литературы
З.А.Коваленко01, Т.В.Кекеева1, В.К.Лядов12
1ФГАУ Лечебно-реабилитационный центр Минздрава России. 125367, Россия, Москва, Иваньковское шоссе, д. 3; 2ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
В статье приведен обзор литературы, посвященной оценке предиктивных молекулярных биомаркеров при химиотерапевти-ческом лечении протокового рака поджелудочной железы. Показана роль биомаркеров в планировании как адъювантной, так и паллиативной химиотерапии.
Ключевые слова: рак поджелудочной железы, биомаркеры, предиктивные биомаркеры. Hzahar_kovalen ko_@ mail.ru
Для цитирования: Коваленко З.А., Кекеева Т.В., Лядов В.К. Предиктивные молекулярные факторы в оценке эффективности химиотерапии при протоковой аденокарциноме головки поджелудочной железы: обзор литературы. Современная Онкология. 2016; 18 (2): 61-66.
Predictive biomarkers in chemotherapy of pancreatic duct adenocarcinoma: rewiew of the literature
Z.A.KovalenkoH1, T.V.Kekeeva1, V.K.Lyadov12
1Federal Medical and Rehabilitation Center. 125367, Russian Federation, Moscow, Ivan'kovskoe shosse, d. 3; 2Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
This is a literature rewiew on predictive biomarkers in pancreatic duct adenocarcinoma. The main point of this rewiew is to identify prognostic role of different biomarkers in adjuvant and palliative chemotherapy of pancreatic cancer. Key words: pancreatic cancer, biomarkers, predictive biomarkers. Hzahar_kovalen ko_@ mail.ru
For citation: Kovalenko Z.A., Kekeeva T.V., Lyadov V.K. Predictive biomarkers in chemotherapy of pancreatic duct adenocarcinoma: rewiew of the literature. Journal of Modern Oncology. 2015; 18 (2): 61-66.
Введение. Актуальность проблемы
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАПЖ) - агрессивное заболевание с неблагоприятным прогнозом. По данным крупных мировых эпидемиологических исследований, ПАПЖ ежегодно является непосредственной причиной смерти более чем 266 тыс. человек. В настоящее время протоковый рак поджелудочной железы, по данным мировой статистики, занимает 4-е место в ранге причин смерти от злокачественных новообразований. В то же время, по статистическим оценкам, при отсутствии кардинальных изменений в поиске более эффективных методов комплексного лечения к 2030 г. ПАПЖ займет 2-е место среди причин смерти населения от злокачественных новообразований [1-3].
Неблагоприятный прогноз заболевания определяется как агрессивной и не до конца изученной биологией опухоли, так и малоэффективной системной химиотерапией. На момент первичной диагностики опухоли лишь около 15% пациентов не имеют отдаленных метастазов и являются резектабельными, что позволяет планировать их комбинированное лечение. Результаты комплексной терапии экзокринного рака поджелудочной железы также
неудовлетворительны - медиана продолжительности жизни после радикального хирургического лечения и адъювантной терапии составляет 20-22 мес. В случае наличия местно-распространенной опухоли без отдаленных метастазов медиана общей выживаемости равна 9-12 мес, а при наличии отдаленных метастазов -6-7 мес [4, 5].
Стоит отметить, что в настоящее время методология хирургического лечения ПАПЖ отработана достаточно хорошо и фактически достигла своего предела как по техническим возможностям хирургов, так и по технологическому и периоперационному обеспечению. Таким образом, единственно возможным эффективным способом улучшения отдаленных результатов лечения представляется поиск новых, более эффективных способов хи-миотерапевтического воздействия либо выделение факторов, которые бы способствовали индивидуализации терапии.
Лабораторная и молекулярно-генетическая оценка пре-диктивных факторов, определяющих эффективность адъ-ювантной и неоадъювантной химиотерапии ПАПЖ -один из возможных подходов к персонализированной те-
Таблица 1. Ключевые сигнальные пути и репрезентирующие гены в патогенезе ПАПЖ (SJones и соавт., 2008)
Сигнальный путь Частота нарушений при ПАПЖ, % Репрезентирующие гены
Апоптоз 100 CASP10, VCP, CAD, HIP1
Восстановление ДНК 83 ERCC4, ERCC6, EP300, RANBP2, TP53
Регуляция фазы G1/S 100 CDKN2A, FBXW7, CHD1, APC2
Клеточная адгезия 79 CDH1, CDH10, CDH2, CDH7, FAT, PCDH15, PCDH17, PCDH18, PCDH9, PCDHB16, PCDHB2, PCDHGA1, PCDHGA11, PCDHGC4
Интегрин 67 ITGA4, ITGA9, ITGA11, LAMA1, LAMA4, LAMA5, FN1, ILK
KRAS 100 KRAS, MAP2K4, RASGRP3
Регуляция инвазии 92 ADAM11, ADAM12, ADAM19, ADAM5220, ADAMTS15, DPP6, MEP1A, PCSK6, APG4A, PRSS23
ТФР-ß 100 ADAM11, ADAM12, ADAM19, ADAM5220, ADAMTS15, DPP6, MEP1A, PCSK6, APG4A, PRSS23
Wnt 100 MYC, PPP2R3A, WNT9A, MAP2, TSC2, GATA6, TCF4
Таблица 2. Предиктивные биомаркеры при прогнозировании эффективности химиотерапии (A.Lamarca и соавт., 2014)
Биомаркер Лекарственный препарат Эффект Исследования при ПАПЖ Подтвержденная клиническая значимость при ПАПЖ
Тимидилатсинтетаза 5-ФУ При отсутствии мутации лучший ответ на терапию Да Нет
DPD 5-ФУ При наличии мутации большая токсичность Да Нет
Топоизомераза-1 Иринотекан При наличии - лучший ответ на терапию Нет Нет
RRM 1 Гемцитабин При наличии - лучший ответ на терапию Да Да
ERCC 1 Оксалиплатин При отсутствии - лучший ответ на терапию Да Нет
XRCC 1 Оксалиплатин При отсутствии - лучший ответ на терапию Нет Нет
EGFR/KRAS Эрлотиниб Эффективность при диком типе Да Нет
PALB 2 Митомицин С Эффективность при наличии мутации Нет Да
BRCA 2 PARP-ингибиторы Эффективность при наличии мутации Да Да
рапии этого грозного заболевания [6]. В настоящем обзоре представлен анализ литературы по данной проблеме за последние 10 лет.
ПАПЖ. Молекулярно-патологические изменения
В настоящее время многими исследованиями доказана генетическая обусловленность патогенеза и патоморфоло-гии ПАПЖ. В 2008 г. группой авторов во главе с S.Jones при транскрипционном анализе опухолей 24 больных ПАПЖ выявлено 12 сигнальных путей, нарушенных более чем у 70% больных (табл. 1) [7]. В 2012 г. A.Biankin и соавт. опубликовали результаты исследования, проведенного на опухолевых образцах резектабельного протокового рака поджелудочной железы 142 больных: были определены 16 наиболее часто мутированных при этом заболевании генов [8].
Согласно современным представлениям в основе моле-кулярно-генетических нарушений у большинства пациентов с ПАПЖ лежат:
1. Активация онкогенов - преимущественно KRAS.
2. Инактивация генов-супрессоров - TP53, p16^DKN2a, SMAD4.
3. Инактивация генов, ответственных за стабильность генома: MLH1, MSH2.
При наследственном раке поджелудочной железы установлены изменения и нарушения в системах BRCA2, PALB2, STK11, ATM. Изменения в стромальном микроокружении опухоли также играют существенную роль в процессе развития ПАПЖ. В 2012 г. A.Hidalgo и соавт., а также CWhatcott и соавт. показали ассоциацию нарушений в системах трансформирующего фактора роста в (ТФР-|) и фактора роста гепатоцитов (HGF-met) и развития ПАПЖ [9, 10]. Указанные исследования доказали возможную эффективность таргетных «антистромальных» препаратов - например, ингибиторов ТФР-| и SPARC-синтетаз.
Понятие о биомаркерах при ПАПЖ
Согласно определению международной рабочей группы (Biomarkers Definitions Working Group) под биомаркером понимают объективно измеряемую и анализируемую
субстанцию, которая может являться индикатором как нормального, так и патологического процесса, а также маркером эффективности проводимой лекарственной или иной терапии [11].
Интерес клинических онкологов и генетиков к поиску универсальных биомаркеров определяется желанием оптимизировать и улучшить результаты комплексного лечения, персонифицировать терапию и объективизировать прогноз.
В настоящее время выделяют следующие виды биомаркеров [6]:
1. Диагностические.
2. Прогностические.
3. Предиктивные.
Целью применения диагностических биомаркеров является ранняя, «доклиническая» диагностика злокачественных новообразований. При ПАПЖ к диагностическим биомаркерам относится карбоангидразный антиген (СА 19-9). Прогностические маркеры служат в основном для индивидуального прогнозирования агрессивности течения опухолевого процесса у конкретного больного. Предиктивные биомаркеры направлены главным образом на индивидуализацию лекарственной терапии. Наличие того или иного биомаркера либо соответствующих мутаций определяет направленность и эффективность лекарственной терапии, что делает возможным ее персо-нализацию [6]. Стоит отметить, что в целом роль существующих биомаркеров в диагностике и динамическом наблюдении достаточно хорошо изучена (табл. 2). В то же время индивидуализация подходов к химиотерапии экзо-кринного рака поджелудочной железы - вопрос значительно менее изученный. В табл. 3 и 4 представлены некоторые «клинически значимые» биомаркеры прогноза эффективности химиотерапии [6, 12, 13].
Биомаркеры эффективности
химиотерапии при ПАПЖ
Факторы прогноза ответа на терапию гемцитабином
Гемцитабин - стандарт адъювантной и индукционной химиотерапии при протоковом раке поджелудочной железы. Гемцитабин входит в американские и европейские
рекомендации в качестве препарата 1-й линии при послеоперационной терапии ПАПЖ. В то же время его клиническая эффективность достаточно ограниченна. Так, всего 30% от общего числа больных и лишь 15% больных с отдаленными метастазами имеют клинико-инструмен-тальные признаки ответа на терапию.
Гемцитабин по своей структуре является гидрофильным веществом. В связи с этим его пассивный переход через гидрофобную клеточную мембрану осуществляется достаточно медленно. Таким образом, для адекватного трансмембранного внутриклеточного перемещения молекулы гемцитабина необходимо наличие специальных белков-переносчиков. Наиболее важным среди транспортеров гемцитабина является человеческий уравновешенный нуклеозидный транспортер (human equilibrative nucleoside transporter-1, hENT-1). Гемцитабин - это проле-карство. Для реализации его цитотоксического эффекта необходимо внутриклеточное фосфорилирование молекулы препарата. Этот процесс, в свою очередь, происходит под контролем фермента деоксицитидинкиназы (dCK). Таким образом, знание об изменении экспрессии генов hENT-1 и dCK может иметь клиническое значение в отношении прогнозирования эффективности гемцита-бина у конкретного пациента [6, 11-13].
hENT-1 к настоящему времени является одним из наиболее изученных биомаркеров при протоковом раке поджелудочной железы. Так, согласно метаанализу S.North и соавт., к 2014 г. опубликовано 10 исследований, посвященных оценке значимости данного биомаркера при терапии гемцитабином [14]. Необходимо отметить, что опубликованы исследования по оценке прогностической значимости hENT-1 для разных режимов химиотерапии -неоадъювантного, адъювантного и индукционного. Исследование J.Spartlin и соавт. включало 21 пациента, получавшего химиотерапию гемцитабином по поводу диссе-минированного рака поджелудочной железы. Медиана продолжительности жизни пациентов с определяемым уровнем hENT-1 статистически значимо превышала таковую у пациентов с низким или нулевым уровнем hENT-1 (11 мес против 5 мес) [15]. К аналогичным выводам пришли E.Giovanetti и соавт., которые проанализировали результаты паллиативной химиотерапии у 102 пациентов. Уровень экспрессии hENT-1 определяли посредством по-лимеразной цепной реакции. При одно- и многофакторном статистическом анализе авторами показано, что высокий уровень экспрессии hENT-1 коррелирует с более высокой общей выживаемостью. Так, при высокой экспрессии медиана продолжительности жизни составила 26 мес против 8 мес при низком уровне экспрессии (p<0,001). Медиана выживаемости всей группы анализируемых больных составила 13 мес [16].
Крупное исследование R.Marechal и соавт., опубликованное в 2012 г., посвящено прогностической роли hENT-1 в структуре адъювантной терапии ПАПЖ. В ретроспективный анализ включены 234 пациента, радикально оперированных по поводу ПАПЖ. Уровень экспрессии hENT-1 определялся при помощи иммуногистохимиче-ского анализа. При многофакторном анализе показано, что высокий уровень экспрессии hENT-1 является независимым прогностическим фактором повышения общей выживаемости у пациентов, получающих адъювантную химиотерапию гемцитабином после радикального хирургического лечения (p<0,0001) [17]. H.Fujita и соавт. при обследовании 70 пациентов, получавших адъювантную химиотерапию гемцитабином, показали, что низкий уровень экспрессии hENT-1 ассоциирован со снижением общей выживаемости (p=0,011) [18]. В исследовании N.Na-gakava и соавт. в качестве режима адъювантной химиотерапии использовалась комбинация гемцитабин + S1. Медиана общей выживаемости составила 35 мес, безрецидивной - 18 мес. При этом экспрессия hENT-1 являлась прогностически значимой для указанной схемы химиотерапии: 5-летняя актуариальная общая выживаемость 38% в группе высокой экспрессии и 13% - в группе низкой экспрессии (p=0,001) [19].
Таблица 3. Биомаркеры при ПАПЖ
Биомаркеры Прогностическая значимость Предиктивная значимость
MUC 1 + -
VEGF + -
p16 + -
p53 + -
SMAD 4 + -
EGFR + -
KRAS + -
RRM 1 + +
ERCC 1 + -
CTCs + -
hENT-1 + +
HuR + +
SPARC + -
Таблица 4. Клиническая значимость предиктивных биомаркеров при ПАПЖ
Биомаркер Клиническая значимость
RRM 1 Плохой ответ на адъювантную терапию
hENT-1 В случае высокой экспрессии хороший ответ на адъювантную химиотерапию гемцитабином, неопределенный эффект при метастатическом процессе
HuR Хороший ответ на адъювантную терапию гемцитабином
CTGF В преклинических исследованиях - возможен хороший ответ на терапию моноклональными антителами РВ-3019
Большой интерес представляют результаты крупного многоцентрового исследования, посвященного предик-тивной значимости ЬЕОТ-1 у пациентов, получавших адъювантную терапию гемцитабином. Интересно исследование по двум причинам: во-первых, это одно из немногих многоцентровых исследований, во-вторых - анализ экспрессии ЬЕОТ-1 проводился среди пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии в исследовании Е8РЛС-3. Последнее является одной из крупнейших и наиболее авторитетных работ, посвященных проблеме комплексной терапии пациентов с ПАПЖ. В исследование включены суммарно 380 пациентов с анализом 1808 проб. Показано, что медиана продолжительности жизни у пациентов с низкой экспрессией ЬЕОТ-1 составляет 17 мес (95% доверительный интервал - ДИ 14,3-23,8) против 26 мес при высокой экспрессии (95% ДИ 21,2-31,4). Важно заметить, что прогностическая значимость ЬЕОТ-1 при терапии 5-фторурацилом (5-ФУ) в данном исследовании не доказана. Результаты проведенного статистического анализа позволили авторам сделать достаточно жесткий вывод - гемцитабин не должен использоваться у пациентов с низким уровнем экспрессии ЬЕОТ-1 [7].
Агрессивная неоадъювантная химиотерапия - одно из относительно новых направлений комплексного лечения пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы. Стоит отметить, однако, что указанная терапия в данном случае выступает не только в качестве лечебного фактора, но и как фактор селекции первично диссеминированных пациентов с неблагоприятным прогнозом. Действительно, частота объективного опухолевого ответа на неоадъювантную терапию при местно-рас-пространенных и погранично-резектабельных опухолях поджелудочной железы не превышает 15%. Однако стабилизация локального статуса опухоли и отсутствие прогрессии являются факторами, свидетельствующими об относительно благоприятном или не до конца определенном прогнозе у конкретного пациента и позволяют планировать расширенно-комбинированное оперативное вмешательство [3, 6]. В исследовании У.Мш^а и соавт. оценивалась прогностическая значимость экспрессии ЬЕОТ-1 при неоадъювантной химиолучевой терапии гем-
цитабином у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы. В исследование включены 55 пациентов, дооперационно стадированных как cT3-T4. Опухолевый ответ оценивался согласно критериям RECIST. Одно- и трехгодичная общая выживаемость в группе пациентов с позитивной экспрессией hENT-1 составила 83 и 40% соответственно, против 43 и 14% в группе негативной экспрессии (£=0,0037). При многофакторном анализе показано, что значимыми прогностическими факторами, влияющими на общую выживаемость, оказались позитивная экспрессия hENT-1 и резекция R0 [21]. В то же время N.Kawada и соавт. при проведении аналогичного исследования не выявили прогностической роли экспрессии hENT-1, выявленной у 35% пациентов, при неоадъювантной терапии местно-распространенного рака поджелудочной железы. При однофакторном анализе показано, что на общую выживаемость влияли поражение регионарных лимфоузлов, наличие периваскулярной и периневральной инвазии, в то время как уровень экспрессии hENT-1 значения не имел [22].
Систематический обзор, проведенный в 2014 г. S.Nordth и соавт., продемонстрировал клиническую значимость экспрессии hENT-1 при планировании комбинированной терапии с включением гемцитабина у пациентов с ПАПЖ [14].
Другим относительно хорошо изученным молекулярным предиктивным фактором при терапии гемцитаби-ном является микроРНК-связывающий протеин - HuR (синоним - ELAV1). HuR обладает стабилизирующим эффектом на мРНК, контролируя тем самым процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза. В ряде исследований показана ассоциация уровня экспрессии HuR и прогноза при ПАПЖ. CCostantino и соавт. в 2009 г. показали, что HuR регулирует экспрессию dCK -ключевого фермента, вовлеченного в процесс внутриклеточного метаболизма гемцитабина. Предполагается, что уровень экспрессии HuR коррелирует с эффективностью терапии гемцитабином [23]. В исследовании N.Richards и соавт. были проанализированы результаты комплексного лечения 53 пациентов с протоковым раком поджелудочной железы. Высокую цитоплазматическую экспрессию HuR имели 27 (60%) из 53 пациентов. При анализе результатов адъювантной терапии гемцитабином показано, что медиана продолжительности жизни у пациентов с высоким уровнем экспрессии HuR составила 45 мес, в то время как при низком уровне экспрессии - 23 мес (£=0,033) [24]. В 2015 г. опубликовано исследование AJakstaite и соавт., которое является экспериментальным, преклиническим и оценивает прогностическую значимость экспрессии HuR на клеточных линиях, полученных от пациентов с ПАПЖ. Авторами показано, что снижение или отсутствие экспрессии HuR повышает чувствительность к терапии гем-цитабином in vitro [2 5].
RRM1 - регулятор связывания субъединицы M1 рибо-нуклеотидредуктазы - играет важную роль в патогенезе ПАПЖ, являясь опухолевым супрессором. Преклиниче-ские исследования продемонстрировали его вовлеченность в процессы клеточной пролиферации, миграции и метастазирования [6], в том числе при ПАПЖ. Кроме того, RRM1 является внутриклеточной «целью» при реализации цитотоксического действия гемцитабина. В ряде экспериментальных исследований показано, что низкая экспрессия RRM1 ассоциирована с чувствительностью клеток к гемцитабину. В исследовании, проведенном H.Xie и соавт., показано, что низкая экспрессия RRM1 является предиктором хорошего клинического ответа на адъювантную химиотерапию гемцитабином, а высокий уровень экспрессии - предиктором эффективности не содержащих гемцитабин схем. Так, в подгруппе из 44 пациентов, получавших адъювантную химиотерапию гемцитабином, отмечена значимо лучшая общая выживаемость при низкой экспрессии RRM1 (медиана 48 мес против 14 мес; £=0,005). Среди 35 пациентов, получавших иные режимы адъювантной химиотерапии, высокий уровень экспрессии RRM1 был предиктором
улучшения выживаемости (медиана 42 мес против 20 мес;£=0,01) [26].
Относительно новым предиктивным биомаркером в прогнозировании эффективности терапии гемцитабином является микроРНК (miRNA). МикроРНК - короткие молекулы, содержащие 18-25 нуклеотидов, которые посредством воздействия на мРНК регулируют процессы диффе-ренцировки, миграции и апоптоза. В ряде экспериментальных и клинических работ оценивалась прогностическая роль экспрессии разных типов микроРНК при лечении гемцитабином. В исследовании M.Preis и соавт. показано, что экспрессия miR-10b ассоциирована с улучшением чув-стительности к адъювантной химиотерапии гемцитаби-ном и увеличением общей безрецидивной выживаемости [27]. В исследовании J.Hwang и соавт. показано, что пациенты с низким уровнем экспрессии miR-21 имели общую и безрецидивную выживаемость 28 и 16 мес соответственно. Общая и безрецидивная выживаемость у оставшихся пациентов составила 14 и 7 мес соответственно (£=0,002, £=0,0095 соответственно) [28]. Интересно клинико-экспе-риментальное исследование K.Ohuchida и соавт. [29]. На первом, экспериментальном этапе, авторы на основании первичных панкреатических клеточных линий типа SUIT-2 и GaPAN-1 при помощи внешнего химиотерапевтического воздействия получили гемцитабин-резистентную клеточную линию. В последующем при анализе этой линии выявили нарушенную экспрессию 24 типов микроРНК. Последующий клинический и молекулярно-биологиче-ский анализ, проведенный на пациентах, получавших химиотерапию гемцитабином, показал, что пациенты с высоким уровнем miR-142-5p и miR-204 имеют значительно большую общую выживаемость (£=0,0077 и £=0,0054 соответственно). Многофакторный анализ показал, что единственным статистически значимым молекулярно-генети-ческим фактором продленной выживаемости у пациентов, получающих терапию гемцитабином, является miR-142-5р.
Группа исследователей под руководством J.Bachet и соавт. оценивала прогностическую роль экспрессии протеина S100A2 при адъювантной химиотерапии гемцитабином. Низкий уровень экспрессии выявлен у 59% пациентов, промежуточный - 12%, высокий - 2%. У пациентов, не получавших адъювантную терапию, не выявлено влияния уровня экспрессии S100A2 на общую и безрецидивную выживаемость. Однако у пациентов, получавших гем-цитабин, промежуточный и высокий уровень экспрессии S100A2 был связан с увеличением общей и безрецидивной выживаемости (£=0,001, £= 0,023) [30].
REG-4 - протеин семейства REG, ответственный за регенерацию островковых клеток. В 2009 г. H.Eguchi и соавт. показали, что у пациентов с высоким уровнем REG4 отмечается плохой объективный ответ на неоадъювантную химиолучевую терапию [31].
SMAD4 - протеин семейства SMAD, участвующий в передаче внутриклеточных сигнальных реакций. Рядом исследователей показана роль протеина SMAD4 в прогрессии протокового рака поджелудочной железы. Однако результаты исследований его значимости при определении эффективности терапии ПАПЖ носят противоречивый характер. Так, в исследовании M.Tascilar и соавт. показано, что инактивация SMAD4 у пациентов, получающих неоадъювантную химиолучевую терапию, является негативным прогностическим фактором (n=249, отношение рисков - hazard ratio, HR=1,36, 95% ДИ 1,03-1,81,£=0,042) [32]. В исследовании A.Blackford и соавт. изучены результаты неоадъювантной химиолучевой терапии ПАПЖ (в качестве химиотерапевтического воздействия использовался 5-ФУ). Авторы показали, что инактивация SMAD4 у анализируемой когорты больных является фактором плохого ответа на лечение (n=89, HR=1,92, 95% ДИ 1,2-3,05, £=0,006) [33]. В противоположность этому в исследовании J.Infante и соавт. не продемонстрировано негативной пре-диктивной значимости инактивации SMAD4 (n=135, HR=1,04, 95% ДИ 0,78-1,48) [34]. J.Bachet и соавт. при анализе результатов лечения 444 пациентов с ПАПЖ продемонстрировали, что негативная экспрессия SMAD4 являет-
ся предиктором успеха терапии гемцитабином (HR=0,59, £=0,002) [35].
Таким образом, в настоящее время существует достаточно большое количество биомаркеров - предикторов эффективности терапии гемцитабином. Наиболее изученными и оцененными в клинических исследованиях являются hENT-1, HuR, RRM1. Результаты применения иных биомаркеров с целью прогнозирования эффекта гемцитабина противоречивы. Последнее может объясняться как методикой определения биомаркера, так и различиями между группами исследования (неоадъю-вантная, комбинированная с лучевой, адъювантная, паллиативная).
Факторы прогноза ответа на химиотерапию многокомпонентными схемами
Стромальное микроокружение при ПАПЖ - активно изучаемый фактор, в том числе с точки зрения разработки новых и повышения эффективности имеющихся режимов химиотерапии. В настоящее время именно с окружающей опухоль стромой связывают неадекватную «биологическую доставку» цитотоксических препаратов к атипичным клеткам. Это, в свою очередь, является одним из факторов, обусловливающих неэффективность химиотерапевтического воздействия при ПАПЖ. Актуальной проблемой клинической онкологии является поиск агентов, обладающих «антистромальным» действием либо улучшающих доставку цитотоксических препаратов через стромальное окружение к клеткам опухоли.
Одним из способов повышения биодоступности противоопухолевых препаратов является их связывание с наночастицами, например, альбумина. Исследование III фазы MPACT, посвященное терапии метастатического протокового рака поджелудочной железы, продемонстрировало статистически значимое увеличение медианы выживаемости при совместном назначении паЬ-пак-литаксела(от nab - nano albumin binding) и гемцитабина до 8,5 мес (против 6,7 мес при монотерапии гемцитабином) [37]. Для адекватного проникновения nab-паклитак-села в клетки стромы необходимы специальные альбу-минсвязывающие протеины, одним из которых является SPARC. Именно этот протеин в настоящее время активно изучается в качестве биомаркера прогнозирования эффективности режима nab-паклитаксел + гемцитабин. J.Infante и соавт. в ретроспективном исследовании 299 пациентов с ПАПЖ показали, что экспрессия SPARC пе-риопухолевыми фибробластами ассоциирована со снижением общей выживаемости до 15 мес (у пациентов с негативной периопухолевой экспрессией SPARC 30 мес, £<0,001) [38].
M.Sinn и соавт. исследовали прогностическую значимость стромальной экспрессии SPARC в рамках рандомизированного клинического исследования C0NK0-001 (адъювантная химиотерапия гемцитабином в сравнении с динамическим наблюдением). В ходе генетического анализа проанализировано 160 опухолевых биоптатов. При статистическом анализе показано, что как стромаль-ная, так и цитоплазматическая экспрессия SPARC являются предикторами снижения общей и безрецидивной выживаемости при терапии гемцитабином (£=0,005 и £=0,033 соответственно) [39]. В 2011 г. опубликовано исследование D.von Hoff и соавт., в ходе которого выявлено, что у получавших комбинацию nab-паклитаксела и гем-цитабина пациентов с высоким уровнем экспрессии SPARC медиана общей выживаемости была значимо больше в сравнении с пациентами с низким уровнем экспрессии (18 мес против 8 мес, £=0,0431) [40].
Литература/References
1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA CancerJ Clin 2011; 61: 69-90.
2. Siegel R, Naishadham D,JemalA Cancer statistics, 2013 CA CancerJ Clin 2013; 63:11-3.
Опубликованное в 2013 г. исследование S.Boeck и соавт. являлось многоцентровым, рандомизированным и было посвящено оценке разных режимов полихимиотерапии и прогностической значимости мутаций KRAS в терапии пациентов с метастатической ПАПЖ. В качестве сравниваемых режимов химиотерапии выступали:
1) гемцитабин + эрлотиниб с последующим подключением капецитабина;
2) капецитабин + эрлотиниб с последующим введением
гемцитабина.
Мутации KRAS выявлены у 70% пациентов, все в 12-м ко-доне. При многофакторном анализе установлено, что дикий тип KRAS ассоциирован с улучшением общей выживаемости при проведении паллиативной химиотерапии с включением эрлотиниба (HR=1,68; £=0,005).
Еще одним биомаркером, который может использоваться в качестве предиктивного при химиотерапии ПАПЖ с включением эрлотиниба, является pERK. pERK -одна из ключевых молекул общего сигнального пути EGFR (путь RAS/RAF/MEK). S.Ormans и соавт. анализировали прогностическую значимость pERK у пациентов, получавших паллиативную химиотерапию с эрлотинибом. У 56 пациентов с помощью иммуногистохимического исследования выявлена низкая экспрессия pERK, у 98 - высокая. Общая выживаемость в группах составила 6,2 и 5,7 мес соответственно (£=0,16). Установлено, что количественный уровень экспрессии pERK был ассоциирован с увеличением общей выживаемости у пациентов, получавших терапию эрлотинибом (HR=1,06; 95% ДИ 1,0-1,12; £=0,05) [41].
D.Lambrechts и соавт. изучали прогностическую значимость экспрессии VEGFR1 у пациентов с метастатической ПАПЖ. Анализ был проведен среди 154 пациентов рандомизированного клинического исследования AViTa, 77 из которых получали бевацизумаб. При статистическом анализе показано, что среди пациентов, получавших беваци-зумаб, уровень экспрессии VEGFR1 являлся независимым фактором, влияющим на общую выживаемость (HR=2,1; 95% ДИ 1,45-3,06; £=0, 00014) [42].
Заключение
ПАПЖ - агрессивное злокачественное новообразование. В настоящее время нельзя оценить удовлетворительно клиническую эффективность комплексного лечения данного заболевания. Возможности улучшения хирургической составляющей комплексной терапии в настоящее время исчерпаны.
Одним из перспективных направлений клинической онкологии, онкогенетики и фармакогенетики является поиск высокоинформативных предиктивных биомаркеров, при анализе которых можно не только прогнозировать эффективность стандартных схем химиотерапии, но и внедрять современные высокоэффективные схемы тар-гетной терапии. В настоящее время наиболее оцененными с клинических позиций при ПАПЖ являются следующие биомаркеры - hENT, HuR, RRM1 и SPARC. Обращает на себя внимание тот факт, что результаты некоторых исследований носят противоречивый характер. Корректное сопоставление проведенных исследований путем метаана-лиза или систематического обзора представляется затруднительным ввиду гетерогенности групп пациентов и режимов химиотерапии. Для поиска оптимальных и наиболее информативных прогностических факторов требуется совместная работа специализированных панкреато-логических центров. Оптимальным представляется проведение рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности отдельных режимов лекарственной терапии ПАПЖ на основе описанных биомаркеров.
3. López Serrano A Risk factors and early diagnosis of pancreatic cancer. Gastroenterol Hepatol 2010; 33:382-90.
4. Oettle H, Post S, Neuhaus P et al. Adjuvant chemotherapy with gemc-itabine vs observation in patients undergoing curative-intent resec-
tion of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297:267-775. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N EnglJ Med2004; 350:1200-10.
6. Lamarca A, FeliuJ. Pancreatic biomarkers: Could they be the answer?
WorldJ Gastroenterol 2014; 20 (24): 7819-297. Jones S, Zhang X, Parsons DW et al. Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science 2008; 321:1801-6.
8. Biankin AV, Waddell N, Kassahn KS et al. Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes. Nature 2012;
491:399-405.
9. Hidalgo M. New insights into pancreatic cancer biology. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 10): x135-x138.
10. Whatcott CJ, Posner RG, Von Hoff DD, Han H. Desmoplasia and chemoresistance in pancreatic cancer. In: Grippo PJ, Munshi HG, editors. Pancreatic Cancer and TumorMicroenvironment. Trivandrum (India): TransworldResearch Network, 2012: Chapter 8.
11. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95.
12. Kruger S, Haas M, Ormanns S et al. Translational research in pancreatic ductal adenocarcinoma: current evidence and future concepts. WorldJ Gastroenterol 2014; 20 (31): 10769-7713. Bilici A. Prognostic factors related with survival in patients with pancreatic adenocarcinoma. World J Gastroenterol 2014; 20 (31): 10802-12.
14. Nordh S, Ansari D, Andersson R. hENT1 expression is predictive of gemcitabine outcome in pancreatic cancer: A systematic review. WorldJ Gastroenterol 2014; 20 (26): 8482-90.
15. Spratlin J, Sangha R, Glubrecht D et al. The absence of human equili-brative nucleoside transporter 1 is associated with reduced survival in patients with gemcitabine-treated pancreas adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 6956-61.
16. Giovannetti E, Del Tacca M, Mey V et al. Transcription analysis of human equilibrative nucleoside transporter-1 predicts survival in pancreas cancer patients treated with gemcitabine. Cancer Res 2006;
66:3928-35.
17. Maréchal R, Mackey JR, Lai R et al. Human equilibrative nucleoside transporter 1 and human concentrative nucleoside transporter 3 predict survival after adjuvant gemcitabine therapy in resected pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2009; 15:2913-19.
18. Fujita H, Ohuchida K, Mizumoto K et al. Gene expression levels as predictive markers of outcome in pancreatic cancer after gemcitabine-based adjuvant chemotherapy. Neoplasia 2010; 12:807-17.
19. Nakagawa N, Murakami Y, Uemura K et al. Combined analysis of in-tratumoral human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) and ribonucleotide reductase regulatory subunit M1 (RRM1) expression is a powerful predictor of survival in patients with pancreatic carcinoma treated with adjuvant gemcitabine-based chemotherapy after operative resection. Surgery 2013; 153:565-75.
20. Greenhalf W, Ghaneh P, Neoptolemos JP et al. Pancreatic Cancer hENT1 Expression and Survival From Gemcitabine in Patients From the ESPAC-3 Trial. JNCI J Natl Cancer Inst 2014; 106 (1).
21. Murata Y, Hamada T, Kishiwada M et al. Human equilibrative nucle-oside transporter 1 expression is a strong independent prognostic factor in UICC T3-T4 pancreatic cancer patients treated with preoperative gemcitabine-based chemoradiotherapy. J Hepatobiliary Pan-creat Sci 2012; 19:413-25.
22. Kawada N, Uehara H, Katayama K. Human equilibrative nucleoside transporter 1 level does not predict prognosis in pancreatic cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiation including gemcitabine.J Hepatobiliary PancreatSci 2012; 19: 717-22.
23. Costantino CL, Witkiewicz AK, Kuwano Y. The role of HuR in gemcitabine efficacy in pancreatic cancer: HuR Up-regulates the expres-
sion of the gemcitabine metabolizing enzyme deoxycytidine kinase. Cancer Res 2009; 69:4567-72.
24. Richards NG, Rittenhouse DW, Freydin B et al. HuR status is a powerful marker for prognosis and response to gemcitabine-based chemotherapy for resected pancreatic ductal adenocarcinoma patients. Ann Surg 2010; 252:499-505; discussion 505-6.
25. Jakstaite A, Maziukiene A, Silkuniene G et al. HuR mediated post-transcriptional regulation as a new potential adjuvant therapeutic target in chemotherapy for pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2015; 21 (46): 13004-19
26. Xie H, Jiang W, Jiang J et al. Predictive and prognostic roles of ribonu-cleotide reductase M1 in resectable pancreatic adenocarcinoma. Cancer 2013; 119: 173-81.
27. Preis M. MicroRNA-10b Expression Correlates with Response to Neoadjuvant Therapy and Survival in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2011; 17 (17): 5812-21.
28. Hwang J, Voortman J, Giovannetti E et al. Identification of MicroRNA-21 as a Biomarker for Chemoresistance and Clinical Outcome Following Adjuvant Therapy in Resectable Pancreatic Cancer. PLoS One
2010; 5 (5): e10630.
29. Ohuchida K, Mizumoto K, Kayashima T. MicroRNA expression as a predictive marker for gemcitabine response after surgical resection of pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2011; 18 (8): 2381-7.
30. Bachet JB, Maréchal R, Demetter P et al. S100A2 is a predictive biomarker of adjuvant therapy benefit in pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 2013; 49 (12): 2643-53.
31. Eguchi H, Ishikawa O, Ohigashi H et al. Serum REG4 level is a predictive biomarker for the response to preoperative chemoradiotherapy in patients with pancreatic cancer. Pancreas 2009; 38 (7): 791-8.
32. Tascilar M, Skinner HG, Rosty C et al. The SMAD4 protein and prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2001; 7 (12): 4115-21.
33. Blackford A, Serrano OK, Wolfgang CL et al. SMAD4 gene mutations are associated with poor prognosis in pancreatic cancer. Clin Cancer
Res 2009; 15:4674-7934. Infante JR, Matsubayashi H, Sato N et al. Peritumoral fibroblast SPARC expression and patient outcome with resectable pancreatic adeno-carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:319-25.
35. Bachet JB, Maréchal R, Demetter P et al. Contribution of CXCR4 and SMAD4 in predicting disease progression pattern and benefit from adjuvant chemotherapy in resected pancreatic adenocarcinoma. Ann Oncol 2012; 23 (9): 2327-3536. Neesse A, Michl P, Tuveson DA et al. nab-Paclitaxel: novel clinical and experimental evidence in pancreatic cancer. Z Gastroenterol 2014; 52 (4): 360-6.
37. Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR et al. Prognostic factors of survival in a randomized phase 111 trial (MPACT) of weekly nab-pacli-taxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer. Oncologist 2015; 20 (2): 143-50.
38. Infante JR, Matsubayashi H, Sato N et al. Peritumoralfibroblast SPARC expression and patient outcome with resectable pancreatic adeno-carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:319-25.
39. Sinn M, Sinn BV, Striefler JK et al. SPARC expression in resectedpan-creatic cancer patients treated with gemcitabine: results from the CONKO-001 study.Ann Oncol 2014; 25 (5): 1025-32.
40. Von Hoff DD, Stephenson JJ, Rosen P et al. Pilot study using molecular profiling of patients' tumors to find potential targets and select treatmentsfor their refractory cancers. J Clin Oncol 2010; 28:4877-83.
41. Boeck S,Jung A, LaubenderRP et al. EGFRpathway biomarkers in er-lotinib-treated patients with advanced pancreatic cancer: translational results from the randomised, crossover phase 3 trial A1O-PK0104. Br J Cancer 2013; 108 (2): 469-76.
42. Lambrechts D, Claes B, Delmar P et al. VEGFpathway genetic variants as biomarkers of treatment outcome with bevacizumab: an analysis of data from the AViTA and AVOREN randomised trials. Lancet Oncol 2012; 13 (7): 724-33-
Сведения об авторах
Коваленко Захар Андреевич - врач-хирург отд-ния онкохирургии ФГАУ ЛРЦ
Кекеева Татьяна Владимировна - канд. мед. наук, зав. лаб. медицинской генетики ФГАУ ЛРЦ
Лядов Владимир Константинович - канд. мед. наук, зав. отд-нием онкохирургии ФГАУ ЛРЦ, ассистент каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО
