CC BY
0
опухоли женской репродуктивном системы
Оригинальные статьи | Original reports tumors of female reproductive system Том 19 / Vol. 19
DOI: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2023-19-4-63-74
BY 4.0
Предиктивные и прогностические маркеры клинического течения раннего и местно-распространенного Р1К3СА-ассоциированного люминального HER2-отрицательного рака молочной железы
А.И. Стукань1-3, Т.Ю. Семиглазова3, 4, С.И. Кутукова5, 6, В.А. Порханов1, 7, В.Н. Бодня1, 7, Е.Н. Имянитов3, 4, В.В. Антипова1, 8, З.К. Хачмамук8, О.Ю. Чухрай8, С.Д. Максименко8
1ФГБОУВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4;
2ГБУЗ «Городская поликлиника № 4 г. Краснодара» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350000 Краснодар, ул. Гоголя, 91;
3ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;
4ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Россия, 191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41;
5ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8;
6СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; Россия, 198255 Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, 56; 7ГБУЗ «Научно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350086 Краснодар, ул. 1 Мая, 167;
8ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146
Контакты: Анастасия Игоревна Стукань joiie86@bk.ru
о
о £ £
<о
Введение. Данные о прогностической роли мутации PIK3CA при гормон-рецептор-положительном (ГР+) HER2-отрицательном (HER2-) раке молочной железы (РМЖ) противоречивы, тем не менее в литературе имеются указания на ее негативную предиктивную и прогностическую значимость. Это диктует необходимость раннего генетического тестирования опухоли больных РМЖ для прогнозирования клинического течения, подбора варианта первичной терапии и индивидуализации в системном лечении при прогрессировании заболевания. Изучение регуляции клеточного цикла опухолевой клетки, а также взаимосвязи между генетическими маркерами, инфильтрацией опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) и субпопуляциями иммунных клеток стратегически важно для поиска мишеней лекарственной терапии.
Цель настоящего исследования - поиск предиктивных и прогностических маркеров клинического течения PIK3CA-ассоциированного ГР+ HER2- РМЖ.
Материалы и методы. Проанализированы клинико-морфологические и молекулярные особенности опухоли 101 больного РМЖ с мутациями PIK3CA (100 женщин и 1 мужчина). Ранний и местно-распространенный ГР+ HER2- РМЖ представлен в 81 % случаев, среди которых неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) проведена у 28 % больных. * Первично метастатическое заболевание выявлено в 17 % случаев. На срезах с парафиновых блоков проводилось — иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител к рецепторам эстрогена, рецеп- R торам прогестерона, HER2, Ki-67, CD8, CD4, CD68, CD163, Bcl-2, р53, cyclin D1. TILs оценены при окраске гематокси- s лином и эозином в стромальном компоненте опухоли. Оценена корреляция клинико-морфологических параметров с типом мутации и клиническими исходами лечения больных ранним и местно-распространенным ГР+ HER- РМЖ. ° Статистический анализ выполнен с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics v. 22.
о
Результаты. При РМЖ с мутацией PIK3CA выявлен низкий уровень инфильтрации TILs (1 балл), который не разли- g чается в зависимости от наличия мутаций в экзонах 20 и 9 (р >0,05). Тем не менее для мутации E545K характерен g более высокий уровень TILs (2 балла) (p = 0,05). Уровни Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+ статистически значимо выше при мутациях в экзоне 20 в сравнении с экзоном 9 гена PIK3CA (р = 0,017 и 0,013 соответственно). При этом в сравнении ^
с другими мутациями более высоким уровнем экспрессии CD4 и CD8 характеризовались опухоли при мутациях H1047R и Е545К (р <0,05). Вне зависимости от мутированного экзона выявлен высокий уровень CD68+ опухоль-ассоциированных макрофагов (Ме = 80 %) за счет фракции CD163+ иммуносупрессивных М2-поляризованных опухоль-ассоциированных макрофагов (Ме = 70 %). Особенностями регуляции клеточного цикла Р1К3СА-мутированного РМЖ являются высокий уровень экспрессии сусНп D1, отсутствие экспрессии р53 и положительная экспрессия антиапоптотического маркера Вс1-2. Медиана выживаемости без проявлений заболевания при раннем и местно-распространенном ГР+ HER2- РМЖ с мутацией Р1К3СА составила 36 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 24,720-47,280). Риск прогрессирования повышало проведение НАПХТ (отношение рисков 3,389; 95 % ДИ 1,530-7,504; р = 0,003). Снижали риск прогрессирования возраст младше 49 лет (ОР 0,54; 95 % ДИ 0,30-0,96; р = 0,0359) и отсутствие экспрессии антиапоптотического маркера Вс1-2 (ОР 0,36; 95 % ДИ 0,14-0,97; р = 0,0425). Выводы. Полученные данные свидетельствуют о том, что РМЖ с мутацией Р1К3СА является своеобразным биологическим подтипом ГР+ HER2- РМЖ, при котором показано отсутствие существенной эффективности НАПХТ, вероятно ввиду иммуносупрессивного микроокружения и низкого уровня Т^. При этом преобладающей популяцией были М2-поляризованные опухоль-ассоциированные макрофаги. Более того, назначение НАПХТ и положительная экспрессия Вс1-2 снижают выживаемость без проявлений заболевания, что можно объяснить возможным эффектом повышения инвазивности и миграционного потенциала опухолевой клетки. Важно продолжить изучение выявленных клинико-морфологических прогностических маркеров при планировании и разработке новых стратегий терапии раннего и метастатического ГР+ HER2- РМЖ с мутацией Р1К3СА, а также использования специфичной таргетной терапии на более ранних этапах метастазирования опухоли.
Ключевые слова: рак молочной железы, прогностические маркеры, мутация Р1К3СА
Для цитирования: Стукань А.И., Семиглазова Т.Ю., Кутукова С.И. и др. Предиктивные и прогностические маркеры клинического течения раннего и местно-распространенного Р1К3СА-ассоциированного люминального HER2-отри-цательного рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2023;19(4):63-74. Э01: огд/10.17650/1994-4098-2023-19-4-63-74
о
о £ £
<о
Predictive and prognostic features of early and locally advanced PIK3CA-mutated luminal HER2-negative breast cancer
A.I. Stukan1-3, T. Yu. Semiglazova3 4, S.I. Kutukova5 6, V.A. Porkhanov1' 7, V.N. Bodnya1 7, E.N. Imyanitov3'4, V. V. Antipova1,8, Z.K. Khachmamuk8, O. Yu. Chukhray8, S. D. Maksimenko8
1Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia; 4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063, Russia; 2City Polyclinic No. 4 of Krasnodar, Ministry of Health of Krasnodar region; 91 Gogolya St., Krasnodar 350000, Russia; 3N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia;
4I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015, Russia;
5I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6—8 Lva Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, Russia;
6City Clinical Oncology Dispensary; 56 Prospekt Veteranov, Saint Petersburg 198255, Russia;
Research Institute, S. V. Ochapovskiy Regional Clinical Hospital No. 1, Ministry of Health of Krasnodar Region; 1671-go Maya St., Krasnodar 350086, Russia;
8Clinical Oncology Dispensary No. 1, Ministry of Health of Krasnodar Region; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040, Russia Contacts: Anastasiya Igorevna Stukan joiie86@bk.ru
Background. Data on the prognostic role of the PIK3CA mutation in hormone receptor-positive (HR+) HER2-negative g (HER2-) breast cancer (BC) are contradictory; nevertheless, there are indications of its negative predictive and prog-
nostic significance. This dictates the need for early genetic testing of BC to predict the clinical course, select a primary therapy option and individualize systemic treatment with disease progression. Investigation of regulation of the w tumor cell cycle, as well as the relationship between genetic markers, infiltration of tumor-infiltrating lymphocytes
s (TILs) and subpopulations of immune cells is strategically important for the search for drug therapy targets.
Aim. To search for predictive and prognostic markers of the clinical course of PIK3CA-associated HR+ HER2- BC. ^ Materials and methods. The clinical, morphological and molecular features of the tumor of 101 BC patients with PIK3CA
o mutations (100 women and 1 man) were analyzed. Early and locally advanced HR+ HER2- BC is present in 81 % of
S cases, where neoadjuvant chemotherapy (NAPCT) was performed in 28 % of patients. Primary metastatic disease was
S detected in 17 % of cases. An immunohistochemical evaluation was performed on sections from paraffin blocks using
re monoclonal antibodies to estrogen receptors, progesterone receptors, HER2, Ki-67, CD8, CD4, CD68, CD163, Bcl-2, p53,
S cyclin D1. TILs were evaluated when stained with hematoxylin and eosin. TILs were evaluated in the stromal component
of the tumor. The correlation of clinical and morphological parameters with the type of mutation and clinical outcomes of treatment of patients with early and locally advanced HR+ HER2- BC was evaluated. The statistical analysis was performed using the IBM SPSS Statistics v. 22 statistical package.
Results. In BC with the PIK3CA mutation, a low level of TILs infiltration was detected (1 point), which does not differ depending on the presence of mutations in exon 20 and exon 9 (p >0.05). However, the E545K mutation is characterized by a higher TILs level (2 points) (p = 0.05). CD4+ T-TILs and CD8+ T-TILs levels are statistically significantly higher with mutations in exon 20 compared to exon 9 of the PIK3CA gene (p = 0.017 and 0.013, respectively). At the same time, in comparison with other mutations, tumors with H1047R and E545K mutations (p = 0.05) were characterized by a higher level of CD4 and CD8 expression. Regardless of the mutated exon, a high level of CD68+ tumor-associated macrophages (Me = 80 %), was detected due to the CD163+ fraction of immunosuppressive M2-polarized tumor-associated macrophages (Me = 70 %). A feature of the regulation of the PIK3CA-mutated BC cell cycle is the high level of cyclin D1 expression, the absence of p53 expression and the positive expression of the antiapoptotic marker Bcl-2. The median disease-free survival in early and locally advanced HR+ HER2- BC with the PIK3CA mutation was 36 months (95 % confidence interval (CI) 24.720-47.280). The risk of progression was increased by NAPCT (hazard ratio 3.389; 95 % CI 1.530-7.504; p = 0.003). The risk of progression was reduced by age younger than 49 years (hazard ratio 0.54; 95 % CI 0.30-0.96, p = 0.0359) and the absence of expression of the antiapoptotic marker Bcl-2 (hazard ratio 0.36; 95 % CI 0.14-0.97; p = 0.0425).
Conclusion. The data obtained indicate that BC with the PIK3CA mutation is a kind of biological subtype of HR+ HER2-BC, which shows the lack of significant efficacy of NAPCT, probably due to the immunosuppressive microenvironment and low TILs levels. At the same time, the predominant population was M2-polarized tumor-associated macrophages. Moreover, the administration of NAPCT and the positive expression of Bcl-2 reduce disease-free survival, which can be explained by the possible effect of increasing the invasiveness and migration potential of the tumor cell. It is important to continue investigation of identified clinical and morphological prognostic markers when planning and developing new strategies for the treatment of early and metastatic HR+ HER2- BC with the PIK3CA mutation, as well as the use of specific targeted therapy at early metastatic disease.
Keywords: breast cancer, prognostic markers, PIK3CA mutation
For citation: Stukan A.I., Semiglazova T.Yu., Kutukova S.I. et al. Predictive and prognostic features of early and locally advanced PIK3CA-mutated luminal HER2-negative breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2023;19(4):63-74. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2023-19-4-63-74
Введение
Мутации гена Р1К3СА, кодирующего каталитическую субъединицу р110а фосфоинозитид-3-киназы (Р13К), являются наиболее частыми событиями при различных онкологических заболеваниях, включая все суррогатные подтипы рака молочной железы (РМЖ). Киназа Р13К выполняет основную функцию в нисходящем сигнальном пути рецептора тирозинкиназ ^ТКз), участвуя в регуляции клеточного цикла, пролиферации, росте, дифференцировке, миграции и выживании клетки [1, 2]. Частота выявления мутации при РМЖ, по данным ряда авторов, варьирует в интервале 21—34 %. Наиболее частые миссенс-мутации приводят к заменам аминокислотных остатков Е542 и Е545 на лизин в хеликазном домене и Н1047 на аргинин в киназном домене, что влияет на повышение активности Р13К [1, 3-6].
Данные о прогностической роли мутации Р1К3СА противоречивы, ввиду чего ее наличие рассматривается как мишень таргетной терапии, но не всегда как биомаркер. При РМЖ показана как положительная, так и отрицательная корреляция между наличием мутации и общей выживаемостью, а также временем без проявления заболевания. Однако больше данных свидетельствуют в пользу негативной предиктивной
и прогностической роли мутации, что диктует необходимость раннего тестирования опухоли больных для прогнозирования клинического течения и подбора варианта первичной терапии и паллиативного лечения [7-11].
Немаловажное предиктивное и прогностическое значение при РМЖ имеют опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (Т1Ьв). При этом не существует единого мнения о причинах различий роли Т1Ьв внутри группы гормон-рецептор-положительного (ГР+) НЕЯ2-отрицательного (НЕЯ2-) РМЖ. Возможным объяснением может служить наличие разных генетических нарушений в опухолевых клетках, что способно влиять на иммунный ландшафт опухоли. Изучение взаимосвязи между генетическими маркерами люминального НЕЯ2- РМЖ и инфильтрацией Т1Ьв со специфическими субпопуляциями иммунных клеток критически важно для разработки дизайна клинических исследований по изучению новых стратегий терапии РМЖ и комбинаций таргетной терапии совместно с иммуномодулирующими препаратами. Более полное понимание прогностической роли субпопуляций иммунных клеток, их предиктивной значимости в эффективности эндокринотерапии и их взаимосвязи с активацией Р13К поможет в выборе и разработке оптимальной стратегии терапии РМЖ.
о
о £ £
<о
Цель настоящего исследования — поиск предик-тивных и прогностических маркеров клинического течения Р1К3СА-ассоциированного ГР+ HER2— РМЖ.
Материалы и методы
В ретропроспективное наблюдательное исследование (одобрено комитетом по биомедицинской этике, протокол № 87 от 24 марта 2020 г.) включен 101 больной РМЖ.
Критерии включения:
1) ранний, местно-распространенный или метастатический РМЖ;
2) выявленные мутации в гене PIK3CA;
3) возраст старше 18 лет.
Основным критерием исключения являлось неудовлетворительное качество гистологического материала или его отсутствие.
На срезах с парафиновых блоков проводилось им-муногистохимическое исследование на иммуногисто-стейнере ThermoScentific с использованием монокло-нальных антител к рецепторам эстрогена (clone SP1, Novocastra (Leica)), рецепторам прогестерона (clone 1E2, Novocastra (Leica)), HER2 (clone 4B5, Roche (Ventana)), Ki-67 (clone SP6 LabVision, 1:400), CD8 (clone, 1448 DBS, 1:100), CD4 (clone 4B12 Dako, 1:50), CD68 (clone KP1 DBS, 1:100), CD163 (clone10D6 DBS, 1:200), Bcl-2 (clone 6072851 Leica, 1:50), р53 (clone 6066511 LabVision, 1:100), cyclin D1 (clone QR022, 1:25) и системы визуализации Histofine Universal Immuno-pero-xidase Polymer, Anti-Mouse and -Rabbit. TILs оценены при окраске гематоксилином и эозином в стромальном компоненте опухоли: в строме учитывался процент площади, занимаемой мононуклеарными воспалительными клетками от общей внутриопухолевой области стромы. При подсчете иммунных клеток учитывались лимфоидные и гистиоцитарные элементы, непосредственно контактирующие с опухолевыми клетками и расположенные в строме опухоли. Перитуморальный ^ лимфоидный инфильтрат не учитывался. Использовались 3 категории инфильтрации: низкая, 1 балл (0—10 %), промежуточная, 2 балла (11—49 %) и высо-о кая, 3 балла (50—100 %) [5]. Уровень хелперных Т-2 лимфоцитов (Т-ЛФ) оценен по маркеру CD4, цито-2 токсических Т-ЛФ — по маркеру CD8. Экспрессия CD68 оценена как маркер М1- и М2-поляризованных опухоль-ассоциированных макрофагов (ОАМ), — CD163 — как маркер М2-ОАМ. Значения экспрессии я маркеров CD4, CD8, CD68, CD163 оценены как доля s (%) окрашенных клеток от числа мононуклеарных им-0 мунных клеток, расположенных интратуморально ^ и стромально (100 %). Значения экспрессии маркеров e cyclin D1, p53, Bcl-2 оценены как доля (%) окрашенных опухолевых клеток.
_ Статистический анализ выполнен с использова-
(б
s нием статистического пакета IBM SPSS Statistics v. 22.
Применены параметрические и непараметрические описательные статистики, оценены средние величины со стандартным отклонением и медианы с интерквар-тильным размахом. В условиях нормального распределения признака в соответствии с тестом Колмогорова—Смирнова при сравнительном анализе средних значений применялся i-критерий Стьюдента для независимых выборок. В ином случае применялся метод непараметрического анализа (U-критерий Манна— Уитни). С помощью анализа таблиц сопряженности оценена зависимость исходов от факторов риска. В данных случаях статистическая достоверность корреляции изучалась с использованием критерия х2 и точного критерия Фишера. В случаях, предусмотренных статистическим анализом, использован метод расчета критерия х2 с поправкой Йейтса. Различия считались значимыми прир <0,05. Влияние факторов на клинические исходы оценены методом одно- и многофакторного регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Проанализирована выживаемость без проявлений заболевания (ВБПЗ), включившая локорегионарные рецидивы и отдаленное метастази-рование согласно стандартной методике определения конечных точек в исследованиях эффективности адъ-ювантной терапии РМЖ (The STEEP System). Для оценки ВБПЗ использован метод построения кривых Каплана—Мейера, а для оценки статистической значимости различий в зависимости от факторов риска прогрессирования применен логарифмический ранговый критерий (log-rank-тест)
Результаты
В исследуемую когорту вошли данные 101 больного РМЖ (100 женщин и 1 мужчина). Ранний РМЖ составил 57 % случаев, местно-распространенный — 26 %, метастатический — 17 %. Возраст пациентов варьировал от 34 до 71 года, средний возраст составил 49,54 ± 8,90 года (95 % доверительный интервал (ДИ) 47,79-51,30).
Данные о наличии мутации гена PIK3CA известны у 101 пациента, при этом тип мутации из медицинской документации известен у 96 пациентов. Наиболее часто выявлены мутации в киназном домене (экзон 20) -56 % с частотой H1047R-мутации 48 %. Вторая по частоте встречаемости — мутация E545K (18,7 %). Пременопаузальный статус на момент установления диагноза выявлен у 59 (58 %) пациенток. По распространенности преобладали ранние формы заболевания (57 %) с частотой выявления II стадии заболевания 41 %; частота III стадии составила 25 %. В целом первично операбельный РМЖ (T1—3N0—1M0) был представлен в большинстве случаев. Первично метастатическое заболевание выявлено у 17 (16,8 %) пациентов. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов и НЕЮ-статус первичной опухоли известны у 94 пациентов. В первичной
опухоли HER2 0 статус выявлен у 53 % пациентов, при этом HER2low (1+ и 2+) установлен почти у половины больных (45,7 %). Данные об остальных 7 пациентах неизвестны ввиду давности выявления опухоли. Тем не менее при прогрессировании и биопсии метастатического очага установлен люминальный HER— РМЖ. TILs оценены у 31 пациента. Наиболее часто выявлялись отрицательные TILs (1 балл) — 74 %. Общая клинико-морфологическая характеристика и мо-лекулярно-генетический профиль опухоли и больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
При анализе подходов к лекарственному лечению учитывались больные ранним и местно-распростра-ненным ГР+ HER2- РМЖ (n = 81). Исключены больные первично метастатическим (n = 17), HER2-по-ложительным (n = 1) и трижды отрицательным РМЖ
Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 101)
Table 1. General characteristics of patients included in the study (n = 101)
По]
Число пациентов, n (%) Number of patients, n (%)
Пол:
Sex:
женщины / мужчины 100 (99,0)/1 (1,0)
females/males
Первичная распространенность:
Tumor spread:
T1/T2/T3/T4 33 (33,0)/44 (44,0)/
4 (4,0)/20 (20,0)
N0/N1/N2/N3/Nx 33 (33,0)/43 (43,0)/
17 (17,0)/1 (1,0)/7 (7,0)
Стадия заболевания:
Disease stage:
IA (T1N0M0)/IB (T0- 17 (17,0)/0/22 (22,0)
1N1miM0)/IIA (T0-1N1M0,
T2N0M0)
IIB T2N1M0/T3N0M0 19 (19,0)
IIIA T0-2N2M0/ 14 (14,0)
T3N1M0/T3N2M0
IIIB T4N0-2M0 11 (11,0)
IIIC T1-4N3M0 1 (1,0)
IV T1—4N0—3M1 17 (17,0)
Суррогатный тип первичной
опухоли:
Surrogate type of the primary tumor:
люминальный А 59 (58,42)
luminal A
люминальный В 31 (30,69)
luminal B
HER2 3+ 1 (0,99)
трижды негативный 2(1,98)
triple-negative
слабо эстроген-рецептор- 1 (0,99)
положительный (1—10 %)
low estrogen receptor-positive
(1-10 %)
неизвестен 7(6,93)
unknown
Степень дифференцировки
первичной опухоли:
Primary tumor grade:
известна/неизвестна 47 (46,5)/54 (53,5)
known/unknown
g1/g2/g3 7 (14,5)/28 (60)/12 (25,5)
НЕК2-статус первичной
опухоли:
HER2-status of the primary tumor:
0/1+, 2+/3+ 50 (59,5)/43 (39,5)/1 (1,0)
Опухоль-инфильтрирующие
лимфоциты (TILs) (n = 31),
баллы:
Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)
(n = 31), score:
1/2/3 23 (74,0)/8 (26,0)/0
Менопаузальный статус:
Menopausal status:
пременопауза/постменопауза 59 (58,4)/42 (41,6)
premenopause/postmenopause
Мутации PIK3CA (n = 96):
PIK3CA mutations (n = 96):
киназный домен (экзон 20) 54 (56,0)
kinase domain (exon 20)
H1047R/H1047L/H1047X/ 46 (85,0)/6 (11,0)/
H4047Y 1 (2,0)/1 (2,0)
хеликазный домен (экзон 9) 35 (37,0)
helicase domain (exon 9)
E545A/E545K/E542K 2 (6,0)/18 (51,0)/15 (43,0)
экзон 7 3 (3,0)
exon 7
C420R
двойные мутации 4 (4,0)
double mutations
H1047R + C420R/H1047R + 1 (25,0)/1 (25,0)/
CDH1/H1047R + 1 (25,0)/1 (25,0)
R573Q/H1047R + P421S
(п = 2). Неоадъювантная терапия назначена 23 пациентам. Показания к неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) при II стадии и Т3Ш чаще всего определялись невозможностью выполнения органосохраня-ющей операции. Ввиду включения пациентов в основном с прогрессированием заболевания терапия первичного заболевания, по данным медицинской документации, проводилась согласно клиническим рекомендациям и локальной практике на момент установления диагноза. В 74 % случаев назначалась комбинация АС (доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфа-мид 600 мг/м2 1 раз в 21 день). При этом ни в одном случае не выявлен полный патоморфологический ответ. Адъювантная полихимиотерапия проводилась у 60 % пациентов, с назначением комбинации АС в 94 % случаев. В послеоперационном периоде дистанционная лучевая терапия проведена более чем в 70 % случаев. На момент сбора данных прогрессирование заболевания в виде локорегионарных рецидивов
о
о £ £
<о
Таблица 2. Подходы к первичному лечению Р1К3СЛ-мутированного гормон-рецептор-положительного HERJ-отрицательного рака молочной железы (n = 81)
Table 2. Approaches to the first-line treatment of PIK3CA-mutated hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer (n = 81)
CT
о
о £ £ re
Показатель Число пациентов, n (%)
Parameter 1 Number of patients, n (%)
НАПХТ NAPCT: проводилась/не проводилась yes/no 23 (28,4)/58 (71,6)
Схема НАПХТ (n = 23): NAPCT regimen (n = 23): 3—6 АС^С/4АС + 12P или 4D 3—6 AQ/4DC/4AC + 12P or 4D 17 (74,0)/1 (4,3)/5 (21,7)
Ответ опухоли на НАПХТ (n = 23): Tumor response to NAPCT (n = 23): pCR (полный патоморфологический ответ) выявлен/не выявлен pCR (pathologic complete response) detected/not detected RCB 0—1/RCB 2/RCB 3/прогрессирование RCB 0—1/RCB 2/RCB 3/progression 0/23 (100) 0/3 (13,0)/6 (26,0)/1 (4,3)
Объем оперативного лечения: Volume of surgery: резекция молочной железы/мастэктомия breast resection/mastectomy 37 (45,7)/44 (54,3)
Дистанционная лучевая терапия: External beam radiotherapy: неоадъювантная / адъювантная / интраоперационная / не проводилась neoadjuvant/adjuvant/intraoperative/none 1 (1,2)/58 (71,6)/1 (1,2)/21 (26,0)
АПХТ: APCT: не проводилась/проводилась no/yes 32 (39,5)/49 (60,5)
Схемы АПХТ (n = 49): APCT regimen (n = 49): 3—6 АС^/4АС + 12Р 46 (94,0)/2 (4,0)/1 (2,0)
Адъювантная гормонотерапия: Adjuvant hormone therapy: тамоксифен/ингибиторы ароматазы/не проводилась tamoxifen/aromatase inhibitors/none 66 (81,5)/12 (14,8)/3 (7,0)
Овариальная супрессия: Ovarian suppression: лекарственная (аЛГРГ)/хирургическая/не проводилась pharmacological (aLHRH)/surgical/none 11 (13,5)/2 (2,5)/68 (84,0)
Локорегионарные рецидивы и отдаленное метастазирование (прогрессирование) при раннем и местно-распространенном раке молочной железы: Locoregional relapses and distant metastasis (progression) in early and locally advanced breast cancer: установлены/не установлены identified/not identified 53 (65,4)/28 (34,5)
Примечание. НАПХТ — неоадъювантная полихимиотерапия; АПХТ — адъювантная полихимиотерапия; аЛГРГ — агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.
Note. NAPCT — neoadjuvant polychemotherapy; APCT — adjuvant polychemotherapy; aLHRH — luteinizing hormone releasing hormone agonists.
о S S
iz
и отдаленного метастазирования выявлено у 65 % пациентов (табл. 2).
Оценка некоторых показателей, характеризующих иммунное опухолевое микроокружение, выполнена
у 31 пациентки с люминальным HER2— РМЖ любой распространенности. В общей группе уровень TILs не различается в зависимости от мутаций в экзонах 20 и 9 (р >0,05), отмечается отрицательный уровень
Таблица 3. Иммуногистохимические характеристики факторов, характеризующих опухолевое иммунное микроокружение и регуляцию клеточного цикла Р1К3СА-мутированного рака молочной железы
Table 3. Immunohistochemical markers characterizing the tumor immune microenvironment and regulation of the cell cycle in PIK3CA-mutated breast cancer
Показатель В общей группе P Мутация E545K vs другие мутации P Мутация H1047R vs другие мутации P
Parameter In the entire E545K mutation vs H1047R mutation vs other
group other mutations mutations
TILs, Ме % (Q25-Q75) 5,00 (3,00-11,50) 5 (3-5)/ 8,5 (3-15) 0,141 13,5 (4-15)/ 5 (3,00-9,25) 0,05 4 (3,0-12,5)/ 7 (3,5-14,0) 0,262
CD4, Ме % (Q25-Q75) 10,00 (3,50-40,00) 10 (5-47)/ 12,5 (2,5-40,0) 0,017 32,5 (7,25-55,00)/ 7,5 (3,00-38,75) 0,043 32,5 (6,25-55,00)/ 12,5 (3-40) 0,046
CD8, Ме % (Q25-Q75) 5,00 (1,00-13,75) 5 (1,0-22,5)/ 5 (1,00-16,25) 0,013 10 (5-20)/ 4 (1-25) 0,043 6,5 (1,0-33,7)/ 5 (1-18) 0,036
CD68, Ме % (Q25-Q75) 80,00 (70,00-90,00) 80 (80-90)/ 77,5 (67,5-90,0) 0,594 75 (47,5-87,5)/ 85 (76-90) 0,735 90 (80-90)/ 80 (70-90) 0,572
CD163, Ме % (Q25-Q75) 70,00 (60,00-80,00) 70 (60,0-82,5)/ 62,5 (60-80) 0,488 67,5 (60,0-87,5)/ 70 (60-73) 0,707 70 (60-83)/ 67 (60-87) 0,277
Bcl-2, Ме % (Q25-Q75) 20,00 (0-100,00) 20 (0-65)/ 20 (0-77,5) 1 20 (0-70)/ 20 (0-100) 0,801 20 (1,25-82,00)/ 20 (0-92) 0,262
Cyclin D1, Ме % (Q25-Q75) 90,00 (62,50100,00) 70 (32,5-100)/ 90 (67,5-100) 0,829 70 (60-90)/ 97 (70-100) 0,101 70 (8,7-100)/ 90 (70-100) 0,262
р53, Ме % (Q25-Q75) 0 0 0,926 0 0,958 0 0,958
инфильтрации Т1Ьв (1 балл). Тем не менее для мутации Е545К характерен более высокий уровень Т1Ьв (2 балла) (р = 0,05), в то время как опухоли с мутацией H1047R демонстрируют такой же уровень Т1Ьв, как при остальных мутациях гена (р = 0,262). Уровни CD4+ Т-ЛФ и CD8+ Т-ЛФ статистически значимо выше при мутации в экзоне 20 (р = 0,107 и 0,013 соответственно). При этом мутация H1047R характеризовалась более высоким уровнем CD4 и CD8 (р = 0,046 и 0,036 соответственно). Тем не менее мутация 9-го экзона Е545К в сравнении с другими демонстрировала более высокие уровни экспрессии CD4 и CD8 (р = 0,043 и 0,043 соответственно). Вне зависимости от мутированного экзона большее процентное соотношение Т1Ьв связано с инфильтрацией опухоль-ассоциированными макрофагами (ОАМ) (Ме = 80 %) за счет фракции CD163+ имму-носупрессивных М2-поляризованных ОАМ (Ме = 70 %). Особенностью регуляции клеточного цикла РЖСА-мутированного РМЖ является высокий уровень экспрессии сусИп D1 (Ме = 90 %), а также отрицательный уровень экспрессии р53 (Ме = 0) и положительная экспрессия Вс1-2 (Ме = 20 %). Отсутствие экспрессии Вс1-2 выявлено в 40 % опухолей, а положительная экспрессия — у 60 % больных вне зависимости от мутированного экзона гена Р1К3СА. Результаты иммуногисто-химического анализа представлены в табл. 3.
В ROC-анализе клинико-морфологических параметров с включением возраста, стадии заболевания, размера первичной опухоли и поражения регионарных лимфатических узлов, типа мутации, экспрессии рецепторов стероидных гормонов, НЕЯ2-статуса не выявлено показателей, влияющих на прогрессирование раннего и местно-распространенного ГР+ HER2— РМЖ. Иммуногистохимические маркеры также не обладали предиктивной значимостью в отношении прогрессирования заболевания (р >0,05) (табл. 4). ^
В однофакторном регрессионном анализе пропор- 01 циональных рисков Кокса выявлено, что первичная распространенность, стадия заболевания, морфологи- о ческие характеристики, лечебные подходы, объем опе- £ ративного вмешательства, менопаузальный статус, £ выявление мутации в 20-м или 9-м экзоне, экспрессия я рецепторов стероидных гормонов, HER2-статус, параметры иммунного микроокружения, маркеры регу- — ляции клеточного цикла не влияли на риск развития к рецидива и прогрессирования (р >0,05). Однако в од- 3 нофакторном и многофакторном анализах статисти- 0 чески значимо риск прогрессирования увеличивало ^ проведение НАПХТ (отношение рисков (ОР) 3,389; ° 95 % ДИ 1,530-7,504; р = 0,003). Снижали риск про- Ц грессирования возраст младше 49 лет (ОР 0,54; 95 % ДИ 0,30-0,96; р = 0,0359) и отсутствие экспрессии ^
Таблица 4. Анализ влияния некоторых клинико-морфологических факторов на прогрессирование заболевания больных раком молочной железы (результаты ROC-анализа) (n = 81)
Table 4. Impact of some clinical and morphological factors on the progression of the disease in breast cancer patients (ROC analysis) (n = 81)
Показатель Площадь под кривой (AUC) (95 % доверительный интервал) P Порог отсечения (cut-off) Cut-off value Se, % Sp, %
Parameter Area under the curve (AUC) (95 % confidence interval)
Возраст Age 0,548 ± 0,069 (0,445-0,648) 0,4896 >49 59,14 59,26
Дескриптор Т T descriptor 0,518 ± 0,064 (0,416-0,619) 0,7745 >2B 57,89 57,89
Дескриптор N N descriptor 0,509 ± 0,068 (0,407-0,610) 0,8965 >Ia 66,67 48,15
Мутация в экзоне 20/экзоне 9 Mutation in exon 20/exon 9 0,564 ± 0,076 (0,427-0,700) 0,564 >1,5 38,60 75,00
Неоадъювантная полихимиотерапия Neoadjuvant polychemotherapy 0,381 ± 0,024 (0-0,781) 0,635 Не проводилась None 26,92 100,00
Эстрогеновые рецепторы Estrogen receptors 0,699 ± 0,181 (0,344-1,000) 0,497 <50 21,15 100,00
Прогестероновые рецепторы Progesterone receptors 0,743 ± 0,156 (0,437-0,006) 0,406 <70 42,31 88,46
НЕК2-статус HER2-status 0,544 ± 0,058 (0,438-0,647) 0,4446 <0 55,77 53,85
Ki-67 0,549 ± 0,067 (0,443-0,652) 0,4645 >15 44,23 69,23
антиапоптотического маркера Вс1-2 (ОР 0,36; 95 % ДИ 0,14-0,97; р = 0,0425).
При построении кривых Каплана-Мейера медиана ВБПЗ при раннем и местно-распространенном ГР+ НЕЯ2- РМЖ составила 36,0 ± 5,755 мес (95 % ДИ 24,720-47,280), что характеризует период вторичной гормонорезистентности. Снижение ВБПЗ отмечено в возрасте старше 49 лет включительно (Ме = 36 мес против Ме = 72 мес, р = 0,014, log-rank-тест), близко ^ к статистической значимости при наличии мутации ^ Р1К3СА Е545К (Ме = 24 мес против Ме = 48 мес, р = 0,061, ^-гап^тест). Также ВБПЗ была ниже при проведении о НАПХТ (р = 0,001, log-rank-тест) вне зависимости £ от стадии заболевания (р >0,05). Но при подгрупповом 2 анализе это было статистически значимо только для му" тации H1047R (р = 0,001) или при отсутствии мутации Е545К (р <0,05). Также при отсутствии экспрессии ан— тиапоптотического маркера Вс1-2 выявлено увеличение ос ВБПЗ (Ме = 36 мес против Ме = 12 мес, р = 0,0425, 5 log-rank-тест). Кривые выживаемости Каплана-Мейе-0 ра приведены на рис. 1 и 2. с
в Обсуждение
Представленное исследование показало отсутствие ® эффективности НАПХТ при ГР+ HER2- Р1К3СА-^ мутированном РМЖ. Это согласуется с данными
литературы, согласно которым люминальный РМЖ в целом демонстрирует низкую частоту полного регресса опухоли при проведении НАПХТ, что, вероятно, можно объяснить наличием мутации Р1К3СА [12-16]. Неблагоприятное клиническое течение РМЖ при наличии мутации Р1К3СА может быть связано с особенностями формирования локального иммунного ответа. Очевидно, что есть связь между низким уровнем Т1Ьв (1 и 2 балла), выявленным в нашем исследовании при РЖЗСА-мутированном раке, с отсутствием патомор-фологического регресса опухоли. Это подтверждают данные литературы, согласно которым именно высокий уровень Т1Ьв, в частности CD3+ Т-ЛФ, может свидетельствовать об эффективности НАПХТ [14, 17]. Более того, в нашем исследовании проведение НАПХТ связано со снижением ВБПЗ. Учитывая тот факт, что в одно- и многофакторном анализах статистически значимо риск прогрессирования увеличивало проведение НАПХТ (ОР 3,389; 95 % ДИ 1,530-7,504; р = 0,003), активация сигнального пути Р13К-АКТ косвенно способна свидетельствовать об отсутствии эффективности химиотерапии при ГР+ HER2— РМЖ. Полученные результаты согласуются с данными исследования, где резистентность к химиотерапии и неблагоприятный прогноз больных РМЖ при активации сигнального пути Р13К связаны с молекулярными механизмами
Оригинальные статьи | Original reports
Том 19 / Vol. 19
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Возраст /Age >49 лет / >49 years <49 лет / <49 years ■ 0-цензурировано / 0-censored 1-цензурировано / 1-censored
50 100 150 200 Время, мес / Time, months
1,0 0,8
:
0,6
3
0,4 0,2
Мутация PIK3CA E545K / PIK3CA E545K mutation Не выявлена / Not detected Выявлена / Detected 0-цензурировано / -censored 2-цензурировано / -censored
250
50 100 150 200 Время, мес / Time, months
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
НАПХТ/NAPCT Не проведена/ No Проведена / Yes
0-цензурировано / -censored
1-цензурировано / -censored
250
50 100 150 200 Время, мес / Time, months
250
б
a
в
0
0
0
0
0
Показатель / Parameter Возраст на момент диагноза (n = 81) / Age at diagnosis (n = 81) Мутация E545K (n = 76) / E545K mutation (n = 76) Неоадъювантная полихимиотерапия (n = 81) / Neoadjuvant polychemotherapy (n = 81)
>49 лет / >49 years (n = 41) <49 лет / <49 years (n = 40) Не выявлена / Not detected (n = 62) Выявлена/ Detected (n = 14) Проведена / Yes (n = 23) Не проведена/ No (n = 58)
Событие / Event 29 23 41 11 18 38
Медиана выживаемости без проявлений заболевания, мес / 36 72 24 48 24 60
Рис. 1. Кривые Каплана—Мейера выживаемости без проявлений заболевания больных ранним и местно-распространенным гормон-рецептор-положительным HER2-отрицательным раком молочной железы в зависимости от возраста (а), мутации E545K(б), проведения неоадъювант -ной полихимиотерапии (НАПХТ) (в)
Fig. 1. Kaplan—Meyer curves demonstrating disease-free survival in patients with early and locally advanced hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer: subgroup analysis by age (а), E545K mutation (б), and use of neoadjuvant polychemotherapy (NAPCT) (в)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
НАПХТ/ NAPCT Не проведена / No Проведена / Yes
0-цензурировано / -censored
1-цензурировано / -censored
1
б
1,0
; 0,8
Э
Ц
¡0,6
"■о
§0,4
5 5
э
i 0,2 а
0
НАПХТ / NAPCT Не проведена/ No Проведена / Yes
0-цензурировано / -censored
1-цензурировано / -censored
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
Л
Экспрессия Bcl-2 / Bcl-2 expression _i—1 Отрицательно / Negative _n Положительно / Positive —I— 0-цензурировано / -censored H— 1-цензурировано / -censored
50 100 150 200 Время, мес / Time, months
250
50 100 150 200 Время, мес / Time, months
250
50 100 150 200 Время, мес / Time, months
250
Показатель / Parameter Наличие мутации H1047R / H1047Rmutation present (n = 47) Отсутствие мутации E545K / E545K mutation absent (n = 58) Экспрессия Bcl-2 / Bcl-2 expression (n = 31)
Проведена НАПХТ / NAPCTused (n = 13) Не проведена НАПХТ / No NAPCT (n = 34) Проведена НАПХТ/ NAPCTused (n = 16) Не проведена НАПХТ / No NAPCT (n = 42) Bcl-2— (n = 13) Bcl-2+ (n = 18)
Событие / Event 11 18 12 24 11 17
Медиана выживаемости без проявлений заболевания, мес / 24 60 24 60 36 12
ст о
о £ £ re
Рис. 2. Кривые Каплана—Мейера выживаемости без проявлений заболевания больных ранним и местно-распространенным гормон-рецептор-положительным HER2-отрицательным раком молочной железы в зависимости от подгруппового анализа проведения неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) при наличии мутации H1047R (а), отсутствии мутации E545K (б), а также с учетом экспрессии Bcl-2 (в) Fig. 2. Kaplan—Meyer curves demonstrating disease-free survival in patients with early and locally advanced hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer: subgroup analysis depending on the use of neoadjuvant polychemotherapy (NAPCT) in patients with H1047R mutations (а), absence of E545K mutation (б), and Bcl-2 expression (в)
a
в
0
0
0
0
0
выживания ввиду экскреции лекарственных препаратов, повышением стволовости и миграционной способности опухолевой клетки [16].
В представленном нами исследовании основной субпопуляцией TILs являются М2-поляризованные иммуносупрессирующие макрофаги (Ме = 70 %), предшественниками которых являются моноциты. Подобные особенности согласуются с данными исследования, где показано, что опухолевая клетка с мутацией PI3K обладает способностью ингибирования иммунного ответа при рекрутировании супрессивной субпопуляции моноцитов с экспрессией хемокиново-го рецептора CCR2 [18].
Наше исследование показало, что именно наличие мутации E545K связано с более высоким значением TILs (2 балла). Кроме этого, уровни CD4+ и CD8+ Т-ЛФ статистически значимо выше при мутации в эк-зоне 20 в сравнении с экзоном 9 гена PIK3CA (р = 0,107 и 0,013 соответственно). Вероятно, высокий уровень CD8-Т-ЛФ представляет анергичную популяцию, неспособную к эффективному противоопухолевому ответу. При этом в сравнении с другими мутациями более высокие уровни экспрессии CD4 и CD8 демонстрировали опухоли с мутациями 20-го экзона H1047R (p = 0,046 и 0,036 соответственно) и 9-го экзона E545K (р = 0,043). Кроме этого, на ВБПЗ оказал влияние также возраст пациентов, что, вероятно, связано с особенностями гормональной регуляции иммунного ответа.
С учетом подобного этиопатогенетически неблагоприятного молекулярного подтипа Р1К3СЛ-мути-рованного ГР+ РМЖ следует акцентировать внимание на возможности модулирования иммунного микроокружения применением таргетной терапии как при первичной опухоли, так и в случае метастатического процесса. При этом адъювантная комбинированная гормонотерапия совместно с CDK4/6-ингибитором и лучевая терапия могут быть опцией для больных ГР+ HER2— РМЖ с резидуальной опухолью [19, 20]. ^ Более того, эффективность блокирования сигнального механизма эстрогена и прогрессирование PIK3CA-ассоциированного РМЖ в период вторичной гор-о монорезистентности объясняется возможным имму-£ норегулирующим действием, оказываемым на им-2 муносупрессивные клетки микроокружения [21]. " Ингибирование сигнального пути PI3K/mTOR также способно привести к подавлению опухолевого роста — РМЖ и повышению противоопухолевого иммунного я ответа, в основном за счет ингибиторного влияния s на клетки-супрессоры миелоидного происхождения 0 (MDSCs). Таким образом, возможно восстановить ак-^ тивность Т-ЛФ без увеличения их количества в опухо-в левом микроокружении. Подобный эффект показан для антиангиогенной терапии, активность которой частично обусловлена снижением количества MSDCs g в опухолевом инфильтрате и, соответственно, промо-
тированием активации Т-ЛФ [22, 23]. В этом отношении перспективны специфичные ингибиторы Р1К3СА. В исследовании III фазы SOLAR-1 при ГР+ HER2— Р1К3СА-мутированном метастатическом РМЖ медиана выживаемости без прогрессирования в группе комбинированной терапии алпелисибом/фульвестран-том составила 11,0 мес в сравнении с 5,7 мес в группе плацебо/фульвестранта (ОР 0,65; 95 % ДИ 0,50-0,85; р <0,001) [24]. Отдельного внимания заслуживают эффективность комбинации в случае предшествующего применения CDK4/6-ингибиторов и влияние локализации метастатических очагов [25, 26]. Возможным объяснением различий эффективности могут служить особенности локального иммунного ответа в метастатическом очаге и иммуномодулирование микроокружения предшествующей терапией.
Кроме возможностей таргетной терапии, для подбора лечения и планирования клинических исследований возможно учитывать особенности регуляции клеточного цикла Р1К3СА-мутированного РМЖ. В нашем исследовании выявлена высокая экспрессия сусИп D1, которая, однако, не обладала прогностической значимостью. Также мы выявили отсутствие экспрессии Вс1-2 в 40 % опухолей и положительную экспрессию в 60 % опухолей вне зависимости от мутированного экзона гена Р1К3СА и прогностически неблагоприятное влияние гиперэкспрессии Вс1-2 в отношении укорочения периода ВБПЗ. Однако, по данным исследований, при РМЖ прогностически благоприятная значимость экспрессии Вс1-2 связана с блокированием метастазирования опухолевой клетки. Тем не менее именно в зависимости от мутационного статуса и типа мутации Р1К3СА роль Вс1-2 может изменяться. Так, при наличии мутации H1047R высокая экспрессия Вс1-2 способствует снижению миграционной активности. Однако на функционирование Вс1-2, вероятно, также влияет опухолевое микроокружение [27]. Таким образом, именно при мутации Р1К3СА экспрессию антиапоптотического маркера Вс1-2 целесообразно рассматривать в качестве прогностического маркера и мишени лекарственной терапии.
Выводы
Полученные данные свидетельствуют о том, что РМЖ с мутацией Р1К3СА является своеобразным биологическим подтипом ГР+ НЕЯ2- РМЖ, при котором показано отсутствие эффективности НАПХТ, а ее назначение снижает ВБПЗ. Подобное клиническое течение можно объяснить низким уровнем Т1Ьв, высокой инфильтрацией иммуносупрессивных MDSCs М2-опу-холь-ассоциированных макрофагов, высокой экспрессией Вс1-2, возможным повышением стволовости опухолевой клетки, ее инвазивного и миграционного потенциала. Также не все мутации гена Р1К3СА одинаково влияют на формирование иммунного микроокружения опухоли и онкологические результаты стан-
дартных методов лечения больных РМЖ. Важно продолжить изучение выявленных клинико-морфо-логических прогностических маркеров при разработ-
ке новых терапевтических подходов и активном использовании специфичной таргетной терапии на более ранних этапах прогрессирования заболевания.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ciraolo E., Morello F., Hirsch E. Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer: Perspectives and limitations. Curr Med Chem 2011;18:85. DOI: 10.2174/092986711796011193
2. Samuels Y., Waldman T. Oncogenic mutations of PIK3CA in human cancers. Curr Top Microbiol Immunol 2010;347:41.
DOI: 10.1007/82_2010_68
3. Chalhoub N., Baker S.J. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Ann Rev Pathol 2009;4:127-50.
DOI: 10.1146/annurev.pathol.4.110807.092311
4. Castaneda C.A., Cortes-Funes H., Gomez H.L., Ciruelos E.M. The phosphatidyl inositol 3-kinase/AKT signaling pathway in breast cancer. Cancer Metastasis Rev 2010;29:9.
DOI: 10.1007/s10555-010-9261-0
5. Оськина H.A., Щербаков A.M., Овчинникова Л.К. и др. Роль фосфатидилинозитол-3-киназы в канцерогенезе. Вопросы онкологии 2017;63(4):545-56.
DOI: 10.37469/0507-3758-2017-63-4-545-556 Oskina N.A., Shcherbakov A.M., Ovchinnikova L.K. et al. The role of phosphatidylinositol-3-kinase in carcinogenesis. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2017;63(4):545-56. (In Russ.). DOI: 10.37469/0507-3758-2017-63-4-545-556
6. Соколова Т.Н., Соловьева Т.И., Алексахина С.Н. Клинико-морфологические особенности опухолей молочной железы
с мутациями PIK3CA у российских больных: наблюдательное исследование. Современная онкология 2022;24(1):12-23. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201435 Sokolova T.N., Solovyeva T.I., Aleksakhina S.N. Clinical and morphological characteristics of breast tumors with PIK3CA mutations in Russian patients: an observational study. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2022;24(1):12-23. (In Russ.). DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201435
7. Guerrero-Zotano A., Mayer I.A., Arteaga C.L. PI3K/AKT/mTOR: Role in breast cancer progression, drug resistance, and treatment. Cancer Metastasis Rev 2016;35:515-24.
DOI: 10.1007/s10555-016-9637-x
8. Ligresti G. PIK3CA mutations in human solid tumors: Role in sensitivity to various therapeutic approaches. Cell Cycle 2009;8:1352-8. DOI: 10.4161/cc.8.9.8255.
9. Markham A. Alpelisib: First global approval. Drugs 2019;79: 1249-53. DOI: 10.1007/s40265-019-01161-6
10. Sobral-Leite M., Salomon I., Opdam M. et al. Cancer-immune interactions in ER-positive breast cancers: PI3K pathway alterations and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast Cancer Res 2019;21:90. DOI: 10.1186/s13058-019-1176-2
11. Семиглазова Т.Ю., Сорокина И.В. Прогностическое и предик-гивное значения мутации гена PIK3CA у больных раком молочной железы. Фарматека 2019;26(7):10-20.
DOI: 10.18565/pharmateca.2019.7.10-20 Semiglazova T.Yu., Sorokina I.V. Prognostic and predictive value of the PIK3CA gene mutation in breast cancer patients. Farmateka = Pharmateca 2019;26(7):10-20. (In Russ.). DOI: 10.18565/pharmateca.2019.7.10-20
12. Hudis C.A., Barlow W.E., Costantino J.P. et al. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol 2007;25(15):2127-32.
DOI: 10.1200/JCO.2006.10.3523
13. Dong M., Shan B., Han X. et al. Baseline mutations and up-regulation of PI3K-AKT pathway serve as potential indicators
of lack of response to neoadjuvant chemotherapy in stage II/III breast cancer. Front Oncol 2022;11:784985. DOI: 10.3389/fonc.2021.784985
14. Морозов Д.А., Колядина И.В., Ганьшина И.П. и др. Особенности ответа на неоадъювантную химиотерапию у больных с агрессивными биологическими подтипами рака молочной железы II-III стадий (оригинальное исследование). Злокачественные опухоли 2021;11(4):5—13.
Morozov D.A., Kolyadina I.V., Gan'shina I.P. et al. Response to neoadjuvant chemotherapy in patients with aggressive biological subtypes of stage II—III breast cancer (original study). Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2021;11(4):5—13. (In Russ.)
15. Fan H., Li C., Xiang Q. PIK3CA mutations and their response
to neoadjuvant treatment in early breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Thoracic Cancer 2018;9:571-9. DOI: 10.1111/1759-7714.12618
16. Hayama S., Nakamura R., Ishige T. et al. The impact of PIK3CA mutations and PTEN expression on the efect of neoadjuvant therapy for postmenopausal luminal breast cancer patients BMC Cancer 2023;23:384. DOI: 10.1186/s12885-023-10853-y
17. Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Заботина Т.Н. и др. Субпо-пуляционный состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при люминальном раке молочной железы и его влияние
на эффективность неоадъювантной химиотерапии. Медицинский алфавит 2020;(29):32-7. DOI: 10.33667/2078-5631-2020-29-32-37 Kovalenko E.I., Artamonova E.V., Zabotina T.N. et al. Tumor-infiltrating lymphocyte composition in luminal breast cancer and its effect on the efficacy of neoadjuvant chemotherapy. Meditsinskiy alfavit = Medical Alphabet 2020;(29):32-7. (In Russ.). DOI: 10.33667/2078-5631-2020-29-32-37
18. Collins N.B., Abosy R., Miller B.C. et al. PI3K activation allows immune evasion by promoting an inhibitory myeloid tumor microenvironment. J Immunother Cancer 2022;10:e003402. DOI: 10.1136/jitc-2021-003402
19. Johnston S.R., Harbeck N., Hegg R. et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvanttreatment of HR+, HER2-, node-positive, high-risk, early breast cancer (Monarche).
J Clin Oncol 2020;38(34):3987-98. DOI: 10.1200/JCO.20.02514
20. Fowble B.L., Einck J.P., Kim D.N. et al. Role of postmastectomy radiation after neoadjuvant chemotherapy in stage II—III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83(2):494-503. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.068
21. Стукань А.И., Горяинова А.Ю., Мещеряков А.А. и др. Динамические изменения опухолевого микроокружения под влиянием эстрадиола как диагностический критерий и мишень лекарственной терапии рака. Бюллетень сибирской медицины 2022;21(1):171-82. DOI: 10.20538/1682-0363-2022-1-171-182 Stukan A.I., Goryainova A.Yu., Meshcheryakov A.A. et al. Changes in tumor microenvironment in response to estradiol as a diagnostic criterion and target for cancer pharmacotherapy. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine 2022;21(1):171-82.
(In Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2022-1-171-182
22. Borcoman E., De La Rochere P., Richerb W. et al. Inhibition of PI3K pathway increases immune infiltrate in muscle-invasive bladder. Cancer Oncoimmunol 2019;8(5):e1581556.
DOI: 10.1080/2162402X.2019.1581556
CT
о
о E E re
23. Yan C., Yang J., Saleh N. et al. Inhibition of the PI3K/mTOR pathway in breast cancer to enhance response to immune checkpoint inhibitors in breast cancer. Int J Mol Sci 2021;22:5207. DOI: 10.3390/ijms22105207
24. André F., Ciruelos E., Rubovszky G. et al. Alpelisib for PIK3CA mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2019;380(20):1929-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904
25. Chia S., Neven P., Cirueloset L.M. et al. Alpelisib + endocrine therapy in patients with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, advanced breast cancer: Analysis of all 3 cohorts of the BYLieve
study. J Clin Oncol 2023;41(16 Suppl):1078. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1078
26. André F., Ciruelos E.M., Juric D. et al. Overall survival (os) results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol 2020;31(4):S1150-S1151.
DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2246
27. Wan G., Mahajan A., Lidke D. Bcl-2 together with PI3K p110a regulates cell morphology and cell migration. Cell Death Dis 2015;6:e2006. DOI: 10.1038/cddis.2015.345
Вклад авторов
A.И. Стукань: обзор литературы, сбор данных первичной документации, написание статьи, статистическая обработка данных; Т.Ю. Семиглазова: обзор литературы, редактирование статьи, проверка критически важного интеллектуального содержания; С.И. Кутукова: статистическая обработка данных, редактирование статьи;
B.А. Порханов, В.Н. Бодня: разработка концепции исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания;
B.В. Антипова, З.К. Хачмамук: сбор данных первичной документации;
О.Ю. Чухрай, С.Д. Максименко: иммуногистохимический анализ гистоматериала;
Е.Н. Имянитов: молекулярно-генетический анализ опухоли, проверка критически важного интеллектуального содержания, редактирование статьи. Authors' contributions
A.I. Stukan: literature review, primary documentation data collection, article writing, statistical data processing; T.Yu. Semiglazova: literature review, article editing, review of critical intellectual content; S.I. Kutukova: statistical data processing, article editing;
V.A. Porkhanov, V.N. Bodnya: research concept development, critical intellectual content review; V.V. Antipova, Z.K. Khachmamuk: collection of primary documentation data; O.Yu. Chukhray, S.D. Maksimenko: immunohistochemical analysis of histomaterial;
E.N. Imyanitov: molecular genetic analysis of the tumor, review of critical intellectual content, editing the article. ORCID авторов / ORCID of authors
A.И. Стукань / A.I. Stukan: https://doi.org/0000-0002-0698-7710
Т.Ю. Семиглазова / T.Yu. Semiglazova: https://doi.org/0000-0002-4305-6691
C.И. Кутукова / S.I. Kutukova: https://doi.org/0000-0003-2221-4088
B.А. Порханов / V.A. Porkhanov: https://doi.org/0000-0003-0572-1395 В.Н. Бодня / V.N. Bodnya: https://doi.org/0000-0003-3169-9558
B.В. Антипова / V.V. Antipova: https://doi.org/0000-0002-0006-3306 О.Ю. Чухрай / O.Yu. Chukhray: https://doi.org/0000-0003-3041-520X
C.Д. Максименко / S.D. Maksimenko: https://doi.org/0000-0003-2515-9125 З.К. Хачмамук / Z.K. Khachmamuk: https://doi.org/0000-0001-7745-4631 Е.Н. Имянитов / E.N. Imyanitov: https://orcid.org/0000-0003-4529-7891
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
^ Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
ет Funding. The study was performed without external funding. о
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО «Кубанс-
° кий государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 87 от 24 марта 2020 г.).
£ Compliance with patient rights and principles of bioethics. The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of the Kuban State
£ Medical University, Ministry of Health of Russia (protocol No. 87 dated March 24, 2020).
S S
tz Статья поступила: 18.11.2023. Принята к публикации: 14.12.2023.
g Article submitted: 18.11.2023. Accepted for publication: 14.12.2023.
