Предиктивно-превентивная и персонифицированная медицина как новая отрасль здравоохранения и ее перспективы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 61:614.2

© Х.М. Галимзянов, Н.Н. Тризно, Ю.М. Лопухин, Т.А. Бодрова, А.Л. Ноткинс, Е.Н. Сучкова, М.Н. Тризно, М.Е. Левитан, М.А. Пальцев, С.В. Сучков, 2013

Х.М. Галимзянов1, Н.Н. Тризно1, Ю.М. Лопухин2, Т.А. Бодрова3, Л.Л. Ноткинс4, Е.Н. Сучкова1, М.Н. Тризно1, М.Е. Левитан1, М.А. Пальцев5, С.В. Сучков6

ПРЕДИКТИВНО-ПРЕВЕНТИВНАЯ И ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА КАК НОВАЯ ОТРАСЛЬ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И ЕЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

:ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России 2ФГУ «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины» ФМБА РФ, г. Москва 3ФГАОУ ВПО «Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики», г. Москва 4Научный институт здоровья, Бетесда, Мэриленд, США 5Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт», г. Москва 6ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, г. Москва

Рассмотрены основные принципы и примеры использования превентивно-профилактической и предик-тивной медицины. Данное направление, в отличие от медицины лечебной, уместно рассматривать как наиболее ранний этап активного воздействия на организм потенциального пациента с целью своевременной коррекции потенциально возможного патологического процесса на доклиническом этапе развития.

В частности, такая тактика обследования способна выявить целый ряд заболеваний, имеющих длительный скрытый период, таких, как сахарный диабет первого типа и рассеянный склероз. На примере этих заболеваний подробно описан алгоритм обследования для ранней диагностики и тактики своевременного лечения.

Ключевые слова: превентивно-профилактическая и предиктивная медицина, протеомика, метаболоно-мика, биоинформатика.

H.M. Galimzyanov, N.N. Trizno, Yu.M. Lopukhin, T.A. Bodrova, A.L. Notkins, E.N. Suchkova, M.N. Trizno, M.E. Levitan, M.A. Paltsev, S.V. Suchkov

THE PREDICTIVE-PREVENTIVE AND PERSONALIED MEDICINE AS A NEW BRANCH OF HEALTH PROTECTION AND ITS PERSPECTIVES

The main principles and examples of preventive and predictive medicine are described. This direction in contrast to curative medicine is based on the timely correction of the most early-stage of disease of the potential patient to prevent the pathological process in the preclinical stage of development. This diagnostic strategy may reveal a number of diseases with long latency period, such as Diabetes 1 type and multiple sclerosis. On the base of these diseases there were described the algorithm of examination for early diagnosis and adequate treatment.

Key words: preventive-prophylactic, predictive medicine, proteomics, metabolonomics, bioinformatics.

Медицина на протяжении всего своего исторического развития (периода так называемого гале-низма) основное внимание уделяла уже заболевшему человеку, акцентируя внимание на учении о болезни (нозологии), поэтому информация о здоровом человеке и так называемых донозологических состояниях, предшествующих развитию болезни, оставалась в тени.

Сложившаяся ситуация обусловлена отсутствием в национальных программах здравоохранения ключевого звена - мониторинга индивидуального здоровья, в основе которого лежат активно разрабатываемые в мире принципы превентивно-профилактической и предиктивной медицины. Именно это звено, основанное на доклиническом выявлении заболевания и последующих превентивных мероприятиях, способно реально стабилизировать показатели заболеваемости и снизить инвалидность трудоспособного населения, существенно сократив традиционно высокие расходы на лечение уже заболевших людей.

Перелом во взглядах на роль и место медицины в структуре охраны здоровья произошел на рубеже 80-90-х гг. ХХ в. в связи с внедрением технологий, основанных на достижениях геномики, про-

теомики, метаболомики и биоинформатики, которые позволили создавать в биоструктурах человеческого организма условия для визуализации первичных очагов поражения, скрытых от глаз врача-клинициста [2, 6].

Цель геномики, в основе которой лежит совокупный объем информации о структуре и свойствах генов и образующих гены молекулы ДНК, - получение информации о потенциальных свойствах клетки, которые не полностью реализованы на текущий момент времени на уровне генома (например, «молчащие гены») [1].

Если геномика появилась в результате развития техники секвенирования ДНК и РНК, то для протеомики основополагающую роль играют методы идентификации индивидуальных белков и находящихся в их составе антигенных детерминант (эпитопов).

Протеомика дает возможность охарактеризовать клетку именно в границах текущего момента времени, фиксируя все находящиеся в ней РНК-транскрипты (транскриптомика как часть протеоми-ки и геномики одновременно) и белки в своего рода «моментальной» фотографии функционального состояния клетки на уровне ее протеома, то есть совокупности всех ферментных и структурных белков, которые на данный момент времени «работают», в отличие от неэкспрессирующихся и нетранс-лируемых генов.

Практическим итогом протеомики является идентификация и количественное определение всех индивидуальных белков, которые содержатся в образце (сыворотка крови, спинномозговая жидкость, моча, биопсия) с последующим слежением (мониторингом) за динамикой их концентраций в ходе развития заболевания и на фоне проводимой терапии.

Метаболомика - построение глобального профиля концентрации всех метаболитов в данном образце. Основное направление работ - выявление метаболических изменений, характерных для инициации патологий и ее динамики, для закономерностей ответа метаболизма на терапию.

Метаболомика отражает функциональное состояние клетки на уровне ее метаболизма в реальном времени, то есть in situ, требуя применения на первый взгляд не совсем понятного по звучанию термина - метаболома, отражающего совокупность всех метаболических путей в данной клетке на данный момент времени. Метаболомика позволяет следить за белковыми взаимодействиями, что хорошо иллюстрируется на примере передаче сигналов от поверхности клетки к факторам избирательной транскрипции в ядре.

Но как осмысливать данные метаболомики, геномики и протеомики в целом? Как и в какой степени соотносить полученные данные со сложнейшей общей картиной метаболизма человека?

Эту задачу призвана решать биоинформатика с применением самых современных методов математического моделирования. С помощью биоинформатики уже получены впечатляющие результаты в области неврологии, эндокринологии, кардиологии и онкологии. И в ближайшее время технологии гено- и фенотипирования будут использованы для создания биоинформационной базы, необходимой в ходе системного мониторинга индивидуального здоровья, то есть в рамках задач персонифицированной медицины, базирующейся на принципах биопредикции и биопревенции [4, 8, 10].

Как следует из вышеизложенного, одним из решающих итогов комплексного изучения генома, протеома и метаболома человека с примением биоинформатики является возникновение в структуре здравоохранения качественно нового направления - предиктивно-превентивной медицины. Данное направление, в отличие от медицины лечебной, уместно рассматривать как наиболее ранний этап активного воздействия на организм потенциального пациента с целью своевременной коррекции потенциально возможного патологического процесса на доклиническом этапе развития. Соответственно, любые диагностические и медикаментозные мероприятия должны подбираться строго индивидуально (как «костюм» под «заказчика»), учитывая особенности генома индивидуума, то есть осуществляться в рамках персонифицированных задач под конкретного пациента с конкретной формой заболевания и конкретным генотипом. Для реализации на практике концепции превентивно-предиктивной медицины должна быть создана принципиально новая медицинская стратегия, основу которой составят два базовых принципа:

• выявление признаков заболевания на стадии доклинической патологии с идентификацией фармакотерапевтических мишеней для последующих стадий фармакокоррекции и фармакопревенции;

• фармакокоррекция и фармакопревенция, относящиеся к превентивно-профилактическим мероприятиям.

Такой подход в совокупности обеспечит минимизацию рисков заболеваемости и показателей инвалидности, а в итоге - сокращение бюджетных расходов на охрану здоровья нации [14].

Поиск высокоинформативных и надежных биомаркеров, характерных для диагностики докли-

нических стадий, сопряжен с целым рядом трудностей, в частности, с отсутствием в распоряжении исследователей и врачей адекватной задачам предиктивной медицины единой биоинформационной базы. Соответственно, методической основой обследования индивидуального здоровья и проведения индивидуальной доклинической диагностики должны стать базовые алгоритмы, которые существенно отличаются от традиционного клинического подхода и позволят максимально использовать организационно-штатную структуру поликлиник и консультативно-диагностических центров (КДЦ) для проведения целевых обследований.

В качестве примеров к таким алгоритмам можно отнести следующие.

Алгоритмы доклинической диагностики:

(а) рассеянного склероза (РС), болезней Альцгеймера и Паркинсона;

(б) атеросклероза и аневризм крупных сосудов;

(в) целиакии и болезни Крона;

(г) системной красной волчанки (СКВ) и ревматоидного артрита (РА);

(д) сахарного диабета 1-го типа (СД1);

(е) злокачественных новообразований и регионарных метастазов.

Алгоритм превентивной иммуногенотерапии (с эффектом супрессии аутоиммунного воспаления, например, аутоиммунного инсулита или демиелинизации у больных с пред-СД1 и РС, соответственно).

Алгоритм превентивной иммуногенотерапии злокачественных новообразований и фармако-превенции рисков метастазирования.

На первом этапе, безусловно, нужно, используя традиционные генетические маркеры конкретного заболевания и информацию, полученную, как минимум, из трех основополагающих документов:

(а) анализа генеалогического древа;

(б) анамнеза морби;

(в) анамнеза вита - выявить людей, предрасположенных к развитию данного заболевания на основе анализа генетического полиморфизма и секвенирования ДНК, сформировав для второго этапа соответствующие группы риска.

Генетическое тестирование наследственной предрасположенности широко практикуется во многих лабораториях и диагностических центрах Западной Европы и Америки, используя для этих целей секвенирование на основе ДНК-микробиочипов (DNA microarray).

В результате обследования пациент любого возраста может получить информацию о возможном риске развития у него предполагаемого заболеваний, а врач, принимая во внимание результаты молекулярно-генетического анализа, приступить к разработке базового протокола патогенетически обоснованной упреждающей терапии (терапевтической фармакопревенции), в том числе генотерапии [3, 12, 13, 17, 18].

Отобранные по итогам первого (как правило, молекулярно-генетического) этапа лица подвергаются далее обследованию с использованием соответствующих (целевых) панелей фенотипических биомаркеров для решения задач предиктивной транскриптомики и протеомики, отслеживая при этом возможных потенциальных больных или лиц, предрасположенных к развитию данного заболевания и/или находящихся на стадии доклинической патологии.

В качестве наиболее перспективных моделей, иллюстрирующих возможности доклинической диагностики и превентивной фармакопревенции, могут быть использованы следующие формы нозологий:

(а) рассеянный склероз (РС) и болезнь Альцгеймера (БА);

(б) антифосфолипидный синдром (АФС);

(в) атеросклероз и аневризмы крупных сосудов (АКС);

(г) системные аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит (РА));

(д) целиакия;

(е) сахарный диабет 1-го типа (СД1);

(ж) аутоиммунные тиреоидиты (АИТ);

(л) хронические заболевания печени аутоиммунной природы;

(м) воспалительные заболевания кишечника аутоиммунной природы.

К наиболее значимым факторам, способствующим индукции ХРЗ, отнесены:

(а) генетическая предрасположенность к формированию постинфекционного аутоиммунного синдрома (ПИФАС), диктуемая преимущественно локусами главного комплекса гистосовместимости (HLA);

(б) наличие аномальных белков и метаболитов, не способных осуществлять принадлежащие им

физиологические функции;

(в) носительство микробных патогенов, обладающих мимикрирующим потенциалом и способных провоцировать развитие ПИФАС.

С учетом потенциальной значимости факторов-индукторов для доклинической диагностики предлагается использовать биомолекулы-маркеры, которые одновременно могут выступать и этиофакторами заболевания, и биоиндикаторами и/или биопредикторами, а соответствующие исследования следует проводить у лиц в группах риска или же среди пациентов с предполагаемым заболеванием.

Приведем конкретные примеры, иллюстрирующие СД1 и РС.

Модель СД1. Согласно современным представлениям, СД1, несмотря на острое начало, имеет длительный скрытый период. В развитии заболевания принято выделять ряд стадий:

(а) стадия 1 (доклиническая стадия) - повреждение ß-клеток различными факторами (например, патогенами с мимикрирующими свойствами) и запуск механизмов аутоагрессии с развитием хронического воспаления аутоиммунной природы в зоне островков Лангерганса (на этой стадии определяются антиостровковые аутоАТ как важнейшие факторы биопредикции СД1 на фоне полной сохранности физиологического уровня секреции инсулина);

(б) стадия 2 (также доклиническая стадия) - активный процесс аутоиммунного воспаления (на фоне роста титров антиостровковых аутоАТ), сопровождающийся истощением популяции ß-клеток и снижением интенсивности секреции инсулина;

(в) стадия 3 (переход доклинической в клиническую стадию - стадию «преддиабета») - снижение интенсивности стимулированной секреции инсулина с формированием в отдельных случаях синдрома толерантности к глюкозе (первые клинические симптомы начинают проявляться при гибели более 60-70 % бета-клеток);

(г) стадии 4 и 5 (клинические) - клиническая манифестация СД1, ассоциированная с резким снижением секреции инсулина и гибелью более 90 % ß-клеток, с последующей полной деструкцией ß-клеток и прекращением секреции инсулина.

На сегодняшний день достаточно хорошо определены почти все гены, мутации в которых увеличивают риск развития СД1, а именно:

• локус, обеспечивающий защиту бета-клеток от апоптоза - TNFAIP3;

• локус, обеспечивающий секрецию инсулина и его метаболизм - INS;

• локус, ответственный за состояние иммунитета - ERBB3, PTPN22, IL2RA, SH2B3, PTPN2, CTLA4, и др.;

• DR3 - влияющий на процесс образования аутоАТ к ß-клеткам (в основном у взрослых);

• DR4 - влияющий на появление аутоАТ к инсулину с формированием синдрома инсулино-резистентности (как правило, в юном возрасте);

• DQ - определяющий риски развития аутоиммунных процессов, ассоциируемых с СД1 (в частности, DR3-DQ2 и DR4-DQ8 являются самыми распространенными генами, вызывающими СД1, особенно в раннем возрасте);

• DR2, DR6, DR7 - диабетопротективные локусы.

К не менее значимым факторам предикции СД1 относится сфера протеомики. Так, наличие и положительная динамика титров циркулирующих в крови антиостровковых и иных аутоАТ (например, GADA и GAD65А, а также IAA, IA-2icA и ZnT8A), дает возможность предсказывать развитие СД1 у се-ропозитивных лиц-носителей с вероятностью в 65-70 %. Такого рода аутоАТ предшествуют развитию СД1 в течение многих лет, что позволяет использовать их для предикции клинических стадий и идентификации субъектов с высоким риском развития «болезни». Более того, появление аутоАТ, направленных против двух или более островковых аутоАГ, значительно достовернее иллюстрируют риски перехода доклинической стадии СД1 в «болезнь», чем высокие титры АТ к отдельно взятому АГ.

Следует при этом подчеркнуть, что сочетанное гено- и фенотипирования лиц из групп риска на биопредикторы двух категорий одновременно, относящихся к сферам геномики и протеомики (например, комбинация HLA-генов высокого риска и аутоАТ в единой предиктивной панели), повышает предиктивный индекс до 85-90 %, облегчая селекцию лиц из групп риска для фармакопревенции в будущем [11].

Модель РС. В основе РС лежит универсальный дегенеративно-воспалительный процесс аутоиммунной природы с демиелинизацией, гибелью олигодендроцитов (ОДЦ) и дегенерацией аксонов, состоящий из трех основных стадий:

• доклинической стадии;

• стадии аутоиммунного воспаления;

• стадии нейродегенерации.

В этой связи нами предложена модель патогенеза РС с учетом ассоциированного ПИФАС как одного из ключевых факторов, предшествующих РС и способствующих его прогрессированию. Такого рода модель способствует выявлению биопредикторов хронизации, необходимых для формулировки прогноза и разработки протоколов фармакопревенции.

Первые признаки демиелинизации появляются в доклинической стадии РС задолго до клинического дебюта. В этой связи генетические тесты являются очень важным методом оценок рисков, например, для членов семей пациентов с диагнозом РС [5].

К генам, мутации которых являются фактором предрасположенности к РС, относят гены иммунной системы (DRB1, OPN, CD44, CD24, CCR 32), гены, ответственные за метаболизм миелино-вых белков (MBP, CTLA4, ICAM1), гены, контролирующие секрецию провоспалительных цитокинов (TGFB1, TNF) и др.

Вторым, не менее важным методом оценок рисков являются аутоАТ к основному белку миелина (ОБМ), часть из которых обладает протеолитической активностью в отношении аутоаГ-субстрата (АТ-протеазы), обнаруживаясь на доклинических стадиях РС. АТ-протеазы способны служить биопредикторами демиелинизации, а, соответственно, инструментами в доклинической диагностике РС.

АТ-протеазы принадлежат к природным абзимам, которые, являясь антителами и одновременно ферментами, принадлежат к новой группе физиологически активных соединений с дуальными свойствами, объединенными эволюцией в структуре единой биомолекулы. Наиболее интересными являются результаты исследований АТ-протеаз в патогенезе РС - в крови большинства таких больных выявлялись антимиелиновые аутоАТ c протеолитической активностью в отношении основного белка миелина как главной мишени для каталитической атаки. Такого рода АТ-протеазы проявляют достоверную корреляцию со степенью демиелинизации нервной ткани, при этом уровни протеолити-ческой активности заметно отличаются не только между больными и донорами, но и между больными с различными клиническими типами течения РС.

Выявлена также значительная корреляция активности АТ-протеаз со степенью демиелинизации и с процессами инвалидизации пациентов (это можно наглядно увидеть на шкале EDSS).

Отслеживая стабильный рост активности АТ-протеаз, можно предсказывать трансформацию одной формы заболевания в другую до появления клинических признаков, а именно - переход ремит-тирующего типа (форма средней тяжести) во вторично-проградиентный тип (тяжелая форма).

Исключительный интерес в диагностике РС представляет мониторинг протеолитической активности АТ-протеаз в эволюции заболевания. Эта активность регистрируется на самых ранних стадиях заболевания (за 1-2 года до появления первых МРТ- и иных признаков). Более того, помимо пациентов с подтвержденным диагнозом «РС», около 65-75 % также серопозитивны по ОБМ-специфичным АТ-протеазам. Несмотря на то, что активность таких АТ-протеаз у родственников пациентов на порядок ниже, чем у самих пациентов, она все же значительно превосходит показатели активности АТ-протеаз среди здоровых доноров.

7 из 12 родственников, подвергшихся мониторингу в течение длительного времени, демонстрировали стабильный рост АТ-опосредованной протеолитической активности в течение 3-5 лет. Когда активность достигала средних значений, обнаруживались первые МРТ-признаки («бляшки»), а также первые клинические признаки заболевания.

Полученные результаты могут послужить основой для создания уникального поколения наноинструментов (на основе АТ-протеаз), используемых в рамках протоколов клинической и доклинической диагностики.

Гено- и фенотипические биомаркеры (например, аутоАТ или иные биопредикторы) могут позволить предсказывать точку начала клинической манифестации заболевания, находящегося на момент типирования лица из группы риска в стадии доклинической патологии, а также прогнозировать степень тяжести процесса, интенсивность его хронизации и прогрессии, а также масштабы инвалиди-зации «будущих» пациентов.

Идентификация таких биомаркеров с оценкой их прогностической значимости может позволить осуществить вторичную профилактику с использованием «адресных» (таргетных) лекарственных средств, в том числе средств, составляющих основу генотерапии.

Построение терапевтической стратегии и тактики на основе данных доклинической диагностики должно учитывать два важных момента: а) приостановку/блокаду аутоагрессии; б) восстановление морфофункционального ресурса органа или ткани (СД1 и РС).

Если первый вопрос более или менее понятен, поскольку иммуносупрессоры уже используются в клинической практике, то второй не так очевиден и до конца пока не решен. Сохранность структуры и функции пораженной ткани может быть достигнута с использованием следующих подходов:

• трансплантации: главной проблемой в этой области является высокий риск отторжения трансплантата и развития реакции трансплантата против хозяина;

• применения фармакологических средств с регенераторным ресурсом: эта технология выглядит наиболее перспективной в свете современного развития фармакотерапевтических и фармако-профилактических конструкций;

• технологии создания и пересадки стволовых клеток или технологии трансдифференцировки.

И, наконец, принципиально новая стратегия - стратегия использования АТ-протеаз в качестве

инструментов фармакопревенции на доклинических стадиях РС. АТ-протеазы можно программировать и репрограммировать в целях оптимизациии их использования в ходе метаболизма, либо с целью переориентации основных каталитических процессов. Невероятно высокую значимость представляют АТ-протеазы, направленно воздействующие на реакции ремоделирования тканей сложной и многоуровневой структуры, например, миелина.

Помимо технологических аспектов, реализация программы превентивно-профилактической медицины потребует не только накопленных фундаментальных знаний, но и правильной (в том числе юридической) интерпретации результатов доклинического тестирования. Современное сообщество испытывает необходимость в создании инновационных подходов обучения новых поколений специалистов и широкомасштабного распространения современного образа системного мышления, что требует организации в медицинских вузах специальных учебных программ, включающих в себя технологические, психологические и юридические аспекты постановки доклинического диагноза с применением соответствующей доказательной базы. Становится очевидным, что обществу необходима принципиально новая научно-практическая школа для широкого распространения инновационного мышления и формирования специалистов-профессионалов новой генерации, использующих в качестве ключевых нетрадиционные для сегодняшнего дня доклинические критерии, основанные на достижениях геномики и протеомики [9, 7, 15, 16].

Реализация обозначенного направления деятельности приведет со временем к замене существующей модели взаимоотношений «лечащий врач-пациент» на модель «врач - консультант - здоровый человек» и обеспечит переход от системы, ориентированной на лечение заболевания, к системе охраны индивидуального здоровья.

Остается лишь надеяться, что государственная политика в сфере охраны здоровья и современный мир будут разумны, однако цивилизованному обществу предстоит четко обозначить свою этическую позицию по отношению к тому, что уже происходит и будет происходить в рамках практического использования достижений превентивно-профилактической медицины.

Список литературы

1. Баранов, В. С. Геном человека и гены «предрасположенности» / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко, М. В. Асеев. - СПб. : Интермедика, 2000. - 271 с.

2. Превентивная кардиология / под ред. Г. И. Косицкого. - М. : Медицина, 1977. - 500 с.

3. Ahearn, J. M. Biomarkers for systemic lupus erythematosus / J. M. Ahearn, C. C. Liu, A. H. Kao, S. Manzi // Transl. Res. - 2012. - Vol. 159, № 4. - Р. 326-342.

4. Andronesi, A. Predictive Factors for Coronary Artery Disease among Peritoneal Dialysis Patients without Diabetic Nephropathy / A. Andronesi, L. Iliuta, M. Patruleasa // Maedica (Buchar). - 2012. - Vol. 7, № 3. - Р.227-235.

5. Brandt, J. Internet-based screening for dementia risk / J. Brandt, C. Sullivan, L. E. 2nd Burrell et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 2. - Р. 117-123.

6. Costigliola, V. Predictive medicine as the new philosophy in healthcare. In Predictive Diagnostics and Personalized Treatment : Dream or Reality / V. Costigliola, P. Gahan, O. Golubnitschaja; еdited by Golubnitschaja O. - New York : Nova Science Publishers, 2009. - Р. 1-3.

7. Drucker, E. Pitfalls and limitations in translation from biomarker discovery to clinical utility in predictive and personalised medicine / E. Drucker, K. Krapfenbauer // EPMA J. - 2013. - Vol. 4, № 1. - Р. 7.

8. Felciano, R. M. Predictive systems biology approach to broad-spectrum, host-directed drug target discovery in infectious diseases / R. M. Felciano, S. Bavari, D. R. Richards // Pac. Symp. Biocomput. -2013. - Vol. 2, № 4. - Р. 17-28.

9. Golubnitschaja, O. Common origin but individual outcomes : time for new guidelines in personalised healthcare / O. Golubnitschaja, V. Costigliola // Personalized Med. - 2010. Vol. 7, № 5. - P. 561-568.

10. Golubnitschaja, O. European strategies in predictive, preventive and personalised medicine : highlights of the EPMA World Congress / O. Golubnitschaja, V. Costigliola // EPMA J. - 2011. - Vol. 2, № 4. -P.315-332.

11. Grundy, S. M. Pre-diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular risk / S. M. Grundy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59, № 7. - P. 635-643.

12. Hagmann, H. The promise of angiogenic markers for the early diagnosis and prediction of preeclampsia / H. Hagmann, R. Thadhani, T. Benzing et al. // Clin. Chem. - 2012. - Vol. 58, № 5. - P. 837-845.

13. Iskandar, H. N. Biomarkers in inflammatory bowel disease : current practices and recent advances / H. N. Iskandar, M. A. Ciorba // Transl. Res. - 2012. - Vol. 159, № 4. - P. 313-325.

14. Rukhadze, T. An overview of the health care system in Georgia: expert recommendations in the context of predictive, preventive and personalised medicine / T. Rukhadze // EPMA J. - 2013. - Vol. 4, № 1. - P. 8.

15. Scott, S. A. Personalizing medicine with clinical pharmacogenetics / S. A. Scott // Genet. Med. -2011. - Vol. 13, № 12. - P. 987-995.

16. Verhagen, L. M. predictive signature gene set for discriminating active from latent tuberculosis in Warao Amerindian children / L. M. Verhagen, A. Zomer, M. A. Maes // BMC Genomics. - 2013. - Vol. 14, № 1. - P. 74.

17. Tessitore, A. Serum biomarkers identification by mass spectrometry in high-mortality tumors / A. Tessitore, A. Gaggiano, G. Cicciarelli // Int. J. Proteomics. - 2013. - Vol. 12, № 5. - P. 858-876.

18. Wilkins, J. T. Are novel serum biomarkers informative? / J. T. Wilkins, D. M. Lloyd-Jones // Med. Clin. North. Am. - 2012. - Vol. 96, № 1. - P. 1-11.

Галимзянов Халил Мингалиевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Тризно Николай Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Лопухин Юрий Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, почетный директор ФГУ «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины» ФМБА РФ, Россия, 119992,

г. Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1а, тел.: (499) 246-91-65, e-mail: [email protected].

Бодрова Татьяна Александровна, ФГАОУ ВПО «Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики», Россия, 101000, г Москва, ул. Мясницкая, д. 20, тел.: 910-488-70-27, e.mail: tatianabodrova@gmail. com.

Ноткинс Абнер Луис, доктор медицины, доктор философии, профессор по иммунологии, Научный директор, Научный институт здоровья, 9000 Роквиль Пикет, Бетесда, Мэриленд, 20892, США, тел.: 1-301-496-4535, e-mail: [email protected].

Сучкова Елена Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская,

д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].

Тризно Матвей Николаевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анатомии человека, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-552-59-84, е-mail: [email protected].

Левитан Мария Евгеньевна, аспирант кафедры нервных болезней, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-927-552-59-84, е-mail: [email protected].

Пальцев Михаил Александрович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН, заместитель Генерального директора Национального исследовательского центра «Курчатовский институт», Россия, 123182, г. Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1., тел.: (499) 196-95-39, e-mail: [email protected].

Сучков Сергей Викторович, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Россия, 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1, тел.: 8-985-761-65-67, e-mail: [email protected].