CC BY
30
УДК 616.155.294-092:612.017.1]-053.2-07-08 ББК 54.1
ПРАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ В РЕГИОНАЛЬНОМ ЦЕНТРЕ ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ И ГЕМАТОЛОГИИ
Спичак И. И. 1• 2 Мясникова В. А. 2, Круглова К. Е. 2
1 Челябинская областная детская клиническая больница, г. Челябинск, Россия
2 Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, Россия
Аннотация
Актуальность. В настоящее время существенно возросла необходимость использования противогрибковых препаратов в связи с увеличением распространенности микозов. Причиной этого является возрастание числа пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, антимикробные препараты широкого спектра действия, подвергающихся различным инвазив-ным медицинским процедурам. Современная классификация противогрибковых средств включает группы препаратов, отличающиеся друг от друга по химической структуре, спектру активности, фармакокинетике, способу применения при различных грибковых заболеваниях. В практике противогрибковые препараты используют в трех основных режимах терапии: профилактический, эмпирический и превентивный.
Цели и задачи исследования. Целью исследования был анализ применения противогрибковых препаратов в региональном центре детской онкологии и гематологии. Для определения доли иммунокомпрометированных пациентов, нуждающихся в разных режимах противогрибковой терапии, было необходимо выяснить частоту встречаемости нейтропенииу пациентов Областного онкогематологического центра для детей и подростков им. профессора В. И. Ге-райна ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница» (ГБУЗ ЧОДКБ) за 6месяцев. Затем были проанализированы частота и спектр выделяемых у данных пациентов грибов, проведена оценка оснащенности центра противогрибковыми препаратами в динамике за период с 2016 по 2021 г., а также проанализирована структура терапевтических режимов применения каждого из используемых антимикотиков.
Материалы и методы. Исследование проводилось ретроспективно, историко-архивным методом. С1 июля по 31 декабря 2020 г. был проведен сплошной анализ 600 случаев госпитализаций по картам стационарного больного (форма 003/у) пациентов Областного онкогематологического центра для детей и подростков им. профессора В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ для выявления показаний к назначению антимикотиков и анализа спектра выделенных грибов у данных пациентов. По аптечным накладным, журналам расхода медикаментов и картам стационарного больного за период с 2016 по 2021 г. был сделан анализ объемов и динамики потребления антимикотиков, также анализ закупок и целевого назначения противогрибковых препаратов.
Результаты. За период с 1 июля по 31 декабря 2020 г. из 600 госпитализаций 439 (73,2 %) протекали с разной степенью нейтропении. Среди пациентов с нейтропенией за исследуемый промежуток времени выявлен определенный спектр грибов (Candida albicans, Candida non-albicans, Geotrichum spp. и др.). Анализ закупок показал, что на практике доступен весь спектр противогрибковых препаратов, имеется разнонаправленная динамика объемов их потребления. Аналитика целей назначения антимикотиков показала, что 51 % от потребленных препаратов был назначен эмпирически, профилактическая и превентивная терапия составили 25 и 24 % соответственно.
Заключение. В результате исследования установлено, что на современных протоколах интенсивной и высокодозной полихимиотерапии нейтропения разной степени тяжести развивается в 72,3 % случаев. Доля нейтропении средней и тяжелой степени составляет более чем 54,3 % госпитализаций. Это означает, что каждый второй пролеченный пациент имеет высокий риск микробной и грибковой контаминации вплоть до развития жизнеугрожающей
ситуации. Проведенный в Областном онкогематологическом центре для детей и подростков им. проф. В. И. ГерайнаГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница» за 20162021 гг. анализ потребления противогрибковых препаратов показал, что пациентам доступны все из имеющихся системных антимикотиков. При этом 51 % из потраченных препаратов этого ряда был назначен эмпирически, 25 % — профилактически и только 24 % — на доказанный микоз. Главной причиной низкого процента превентивного применения является состояние доказательной базы, которая претерпела значительные преобразования только с 2019 г.
Ключевые слова: противогрибковые препараты, микоз, нейтропения, злокачественное новообразование, дети и подростки
Контакт: Спичак Ирина Ильинична: irina spichak@mail.ru
THE PRACTICE OF USING ANTIFUNGAL DRUGS IN THE REGIONAL CENTER OF PEDIATRIC ONCOLOGY AND HEMATOLOGY
Spichak I. I. 2, Myasnikova V. A. 2, Kruglova K. E. 2
1 Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia
2 South-Urals State Medical University, Chelyabinsk, Russia
Abstract
The urgency of the problem. Currently, the need for the use of antifungal drugs has increased significantly due to the increase in the prevalence of mycoses. The reason for this is the increasing number of patients receiving immunosuppressive therapy, broad-spectrum antimicrobials, undergoing various invasive medical procedures. The modern classification of antifungal agents includes groups of drugs that differ from each other in chemical structure, spectrum of activity, pharmacokinetics, and method of use in various fungal diseases. In practice, antifungal drugs are used in three main modes of therapy: preventive, empirical and preventive.
Goals and objectives of the study. The aim of the study was to analyze the use of antifungal drugs in the regional center of pediatric oncology and hematology. To determine the proportion of immu-nocompromised patients in need of different antifungal therapy regimens, it was necessary to find out the incidence of neutropenia in patients of the Regional Oncohematological Center for Children and Adolescents named after prof. V. I. Gerain Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital for 6 months. Then the frequency and spectrum offungi isolated from these patients were analyzed, the center's equipment with antifungal drugs was evaluated in dynamics for the period from 2016 to 2021, and the structure of therapeutic regimens of each of the antimycotics used was analyzed.
Materials and methods. The study was conducted retrospectively, using the historical and archival method. From July 1 to December 31, 2020, a continuous analysis of600 cases of hospitalizations according to inpatient patient cards (form 003/y) of patients of the Regional Oncohematological Center for Children and Adolescents named after prof. V. I. Gerain Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital was carried out to identify indications for the appointment of antimycotics and to analyze the spectrum of isolatedfungi in these patients. According to pharmacy invoices, medical expense logs and inpatient patient cards for the periodfrom 2016 to 2021, an analysis of the volume and dynamics of antimycotic consumption was made, as well as an analysis of the procurement and purpose of antifungal drugs.
Results. During the period from July 1 to December 31, 2020, 439 out of 600 hospitalizations (73.2%) occurred with varying degrees of neutropenia. A certain spectrum offungi (Candida albicans, Candida non-albicans, Geotrichum spp., etc.) was identified among patients with neutropenia during the studied period of time. The analysis of purchases showed that in practice the entire spectrum of antifungal drugs is available, there is a multidirectional dynamic of their consumption volumes. The analysis of the goals of antimycotic prescribing showed that 51% of the consumed drugs were prescribed empirically, preventive and preventive therapy accounted for 25% and 24%, respectively.
Conclusion. As a result of the study, it was found that neutropenia of varying severity develops in 72.3% of cases on modern protocols of intensive and high-dose polychemotherapy. The proportion of neutropenia of moderate and severe degree is more than 54.3% of hospitalizations. This means that every second treated patient has a high risk of microbial andfungal contamination up to the development of a life-threatening situation. Conducted at the Regional Oncohematological Center for Children and Adolescents named after prof. V. I. Gerain Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital for 2016-2021, an analysis of the consumption of antifungal drugs showed that all of the available systemic antimycotics are available to patients. At the same time, 51% of the spent drugs of this series were prescribed empirically, 25% — prophylactically, and only 24% for proven mycosis. The main reason for the low percentage ofpreventive use is the state of the evidence base, which has undergone significant transformations only since 2019.
Keywords: antifungal drugs, mycosis, neutropenia, malignant neoplasm, children and adolescents
Contact: Spichak Irina: irina_spichak@mail.ru
Сведения об авторах
Спичак Ирина Ильинична, д-р мед. наук, заместитель главного врача по детской онкологии и гематологии, ГБУЗ ЧОДКБ, 454076, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а; профессор, кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
ORCID-iD: https://orcid.org/0000-0001-5730-4767
Мясникова Виолетта Александровна, клинический ординатор, кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Круглова Ксения Евгеньевна, клинический ординатор, кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Information about authors
Irina I. Spichak, MD M.S., deputy chief medical officer for pediatric oncology and hematology, SBIH CRCCH, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia; professor, Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, FSBEI HE SUSMU MOH Russia, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
ORCID-iD: https://orcid.org/0000-0001-5730-4767
Violetta A. Myasnikova, clinical resident, Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, FSBEI HE SUSMU MOH Russia, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Kseniya E. Kruglova, clinical resident, Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, FSBEI HE SUSMU MOH Russia, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Для цитирования: Спичак И. И., Мясникова В. А., Круглова К. Е. Практика применения противогрибковых препаратов в региональном центре детской онкологии и гематологии. Педиатрический вестник Южного Урала 2021;(2):108-124. doi: 10.34710/Chel.2021.18.21.011
For citation: Spichak I. I., Myasnikova V. A., Kruglova K. E. The practice of using antifungal drugs in the regional center of pediatric oncology and hematology. Pediatric Bulletin of the South Ural 2021;(2):108-124. (In Russ.) doi: 10.34710/Chel.2021.18.21.011
Актуальность. В настоящее время существенно возросла необходимость использования противогрибковых препаратов в связи с увеличением распространенности микозов.
Причиной этого является возрастание числа пациентов, получающих иммуносупрессив-ную терапию, антимикробные препараты широкого спектра действия, подвергающих-
ся различным инвазивным медицинским процедурам.
Антимикотики представляют обширный класс лекарственных средств (ЛС), которые обладают специфической активностью в отношении микозов. Современная классифи-
Полиены — природные антимикотики широкого спектра активности, которые оказывают фунгистатическое и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом цитоплазматической мембраны грибов, что приводит к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Азолы — группа синтетических антимикотиков, обладающих преимущественно фунгистатическим действием. Оно связано с ингибированием зависимой от цитохрома Р-450 14а-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны. Вориконазол и позаконазол способны оказывать фунги-цидное действие за счет более активного подавления 14а-деметилазы и влияния на активность хитинсинтетазы [2]. Ингибиторы синтеза глюкана (эхинокандины) — противогрибковые препараты, отличающиеся от других антимикотиков способностью бло-
кация противогрибковых средств включает группы препаратов, которые отличаются друг от друга по химической структуре, спектру активности, фармакокинетике, способу применения при различных грибковых заболеваниях (табл. 1) [1].
кировать синтез 1,3-Р-О-глюкана — структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. У препаратов этой группы отсутствует перекрестная резистентность с другими классами антимико-тиков. Обладают активностью в отношении редких мицелиальных возбудителей микозов. Флюаропиримидины — группа, единственным представителем которой является флуцитозин. Механизм его действия связан с нарушением синтеза ДНК и РНК за счет конверсии 5-фторцитозина в 5-фторурацил, метаболиты которого являются конкурентом уридиловой кислоты в составе РНК, а также нарушают активность тимидилат-синтетазы, что приводит к недостатку внутриклеточного тимидина. Для данной группы характерна незначительная активность в отношении большинства мицелиальных грибов, а также быстрое развитие вторичной резистентности. Аллиламины — синтетические противогрибковые препараты, обладают
Таблица 1. Классификация противогрибковых препаратов
Группы ЛС ЛС для системного применения Международные непатентованные названия (МНН) / Торговые названия
Полиены Амфотерицин В (амбизом, амфоцил) Амфотерицин В [липидный комплекс] (амфолип)
Азолы Вориконазол (бифлурин, вифенд, виканд и др.) Итраконазол (орунгал, ирунин, кандитрал и др.) Кетоконазол (миканисал, микозорал, низорал, ливарол и др.) Позаконазол (ноксафил) Флуконазол (дифлюкан, микомакс, фангифлю, флукозид и др.) Изавуконазол (креземба)
Ингибиторы синтеза Б-глюкана Каспофунгин (кансидас, максканд) Анидулафунгин (эраксис) Микафунгин (микамин)
Флюаропиримидины Флуцитозин (5-фторцитозин)
Аллиламины Тербинафин (атифин, бинафин, ламизил и др.)
Препараты разных групп Гризеофульвин
преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением синтеза эргосте-рола. В отличие от азолов блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу. Обладают широким спектром действия, но при этом клиническое значение имеет только их действие на дерма-томицеты [1, 2].
Терапия микозов основывается на трех принципах: профилактическая, эмпирическая, превентивная [3]. Профилактическая терапия — это терапия, которая подразумевает назначение антимикотиков пациентам с факторами риска развития инвазивных микозов, но при отсутствии клинических признаков и лабораторных показателей присутствия инфекции. Эмпирическая терапия основана
на применении антимикотиков у пациентов с факторами риска и клиническими признаками инфекционного процесса, но при отсутствии лабораторного подтверждения такового. Превентивная терапия основана на применении антимикотиков у пациентов с факторами риска и положительными результатами определения так называемых «суррогатных маркеров» инфекционного процесса [4]. Согласно данным авторов, основным режимом терапии противогрибковыми препаратами является профилактика, второе место занимает эмпирическая терапия, третье — превентивная терапия. На основании этих данных предварительно сформирована пирамида применения противогрибковых препаратов по целям терапии (рис. 1).
Рис. 1. Пирамида применения противогрибковых препаратов
Противогрибковую профилактику назначают при проведении высокодозной цито-статической терапии, например, индукции и консолидации ремиссии острых миелоид-ных лейкозов (ОМЛ), аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у больных гемобластозами с риском продолжительного агранулоцитоза и/или мукозита, а также у больных тяжелой апластической анемией [5]. Антимикотики назначают, как правило, с первого дня цито-статической терапии, а у больных апластической анемией — с первого дня применения
преднизолона. У больных ОМЛ и реципиентов ТГСК антифунгальную профилактику прекращают при отсутствии признаков инфекции и необходимости применения антибактериальных препаратов после увеличения количества нейтрофильных грану-лоцитов более 1,0 х 109, а у больных с апла-стической анемией — через 10 дней после окончания введения антилимфоцитарного глобулина. Медикаментами, применяемыми для профилактики и терапии грибковых инфекций у пациентов детского возраста (средняя суточная доза), являются флуконазол,
вориконазол (контроль фармакокинетики), позаконазол, изавуконазол, микафунгин, ка-спофунгин, анидулафунгин, амфотерицин В (липидный комплекс и липосомальный) [6].
В клинической практике широкое применение получила эмпирическая терапия. Основанием для данной терапии явилась сложность своевременного выявления ин-вазивных микозов и связанная с ними высокая летальность. В настоящее время эмпирическую противогрибковую терапию рекомендуют пациентам с резистентной к антибактериальным препаратам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития инвазивных микозов без нейтропе-нии. Эффективность эмпирической антифун-гальной терапии пациентов с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией установлена в контролируемых клинических исследованиях [7]. Показанием к проведению терапии является сочетание агранулоцитоза и лихорадки неясной этиологии, продолжительностью более 3-7 суток и резистентной
Превентивная терапия проводится у пациентов с факторами риска и положительными результатами определения так называемых «суррогатных маркеров» инфекционного процесса (или ранних диагностических тестов), к которым относятся галактоманнан, 1-3-Р-О-глюкан, антитела к ростовым трубкам Candida albicans, полимеразная цепная реакция (ПЦР), а также компьютерная томография высокого разрешения. В данной ситуации микробиологического подтверждения процесса нет, а клинические проявления могут отсутствовать или быть неспецифическими. Превентивное лечение используется при положительных результатах некоторых
к адекватной антибактериальной терапии. Для эмпирической антимикотической терапии в настоящее время применяют каспофун-гин, липидный комплекс амфотерицина В, флуконазол, вориконазол [8].
У больных без нейтропении эффективность эмпирической антимикотической терапии не установлена в контролируемых клинических исследованиях [3]. Тем не менее антимикотики часто назначают пациентам со следующими факторами риска инвазив-ного микоза: наличие центрального венозного катетера, длительное применение антибиотиков, искусственная вентиляция легких, тяжелое состояние больного, хирургическое лечение или перфорация ЖКТ, панкреатит, полное парентеральное питание, сахарный диабет, новообразования, хроническая почечная недостаточность [9]. Для оценки риска развития инвазивного кандидоза в настоящее время в клинической практике широко используется шкала «Кандида» (Candida score) (табл. 2).
лабораторных тестов, например, при выявлении аспергиллезного антигена в сыворотке крови у больного с высоким риском развития инвазивного аспергиллеза еще до появления клинических признаков этого заболевания
[4, 10, 11].
Цели и задачи исследования. Целью исследования был анализ применения противогрибковых препаратов в региональном центре детской онкологии и гематологии. Для определения доли иммунокомпромети-рованных пациентов, нуждающихся в разных режимах противогрибковой терапии, было необходимо выяснить частоту встречаемости нейтропении у пациентов Областного
Таблица 2. Шкала «Кандида» (Candida score)
Критерии Баллы
Колонизация Candida > 2 нестерильных в норме локусов 1
Хирургическое вмешательство 1
Полное парентеральное питание 1
Тяжелый сепсис 2
Примечание: высокий риск = 3 балла и более.
онкогематологического центра для детей и подростков им. профессора В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ за 6 месяцев. Затем были проанализированы частота и спектр выделяемых у данных пациентов грибов, проведена оценка оснащенности центра противогрибковыми препаратами в динамике за период с 2016 по 2021 г., а также проанализирована структура терапевтических режимов и целей применения каждого из используемых анти-микотиков.
Материалы и методы. Исследование проводилось ретроспективно, историко-ар-хивным методом. С 1 июля по 31 декабря 2020 г. был проведен сплошной анализ 600 случаев госпитализаций по картам стационарного больного (форма 003/у) пациентов Областного онкогематологического центра для детей и подростков им. профессора В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ для выявления
Для оценки рисков фебрильной ней-тропении (ФН), проведения необходимых мероприятий по первичной и вторичной профилактике нейтропении и проведения деконтаминации учитывался порядковый номер эпизода выраженной миелотоксичности.
В первый и второй эпизод нейтропении фебрильная нейтропения развивалась почти с одинаковой долей вероятности (17,7 и 23,5 % соответственно). В 58,8 % случаев фебрильная нейтропения развернулась не менее чем на третьем эпизоде миелотоксично-сти, что составляет почти 2/3 от этой группы.
При анализе всех случаев ФН у наших пациентов зафиксированы разные подходы к режимам и срокам проведения деконтами-нации. Благодаря своевременному проведению деконтаминации уровень ФН удалось минимизировать.
показаний к назначению антимикотиков и анализа спектра выделенных грибов у данных пациентов. По аптечным накладным, журналам расхода медикаментов и картам стационарного больного за период с 2016 по 2021 г. был сделан анализ объемов и динамики потребления антимикотиков, также анализ закупок и целевого назначения противогрибковых препаратов.
Результаты исследования и обсуждение. Анализ сплошной выборки по случаям госпитализаций за полугодие показал, что из 600 госпитализаций 439 (73,2 %) протекали с разной степенью нейтропении. Больные были в возрасте от 1 месяца до 17 лет включительно.
Нейтропения тяжелой степени и аграну-лоцитозы встречались в 27,5 % всех случаев госпитализаций, их доля среди нейтропений составила более 40 % (табл. 3).
Для пациентов, у которых нейтропения осложнилась фибрилитетом без клинических очагов инфекции, применялись следующие режимы деконтаминации:
ФН после I эпизода нейтропении — де-контаминация через рот;
ФН после II эпизода нейтропении — де-контаминация через рот или парентерально;
ФН после III и более эпизодов нейтропе-нии — деконтаминация парентерально.
Среди пациентов, у которых были зарегистрированы эпизоды нейтропении за исследуемый промежуток времени, был выявлен определенный спектр грибов. Из стерильных в норме локусов было получено 349 изолятов, среди которых Candida albicans — 283, Candida non-albicans — 24, Candida spp. — 13, Candida parapsilosis — 9, Geotrichum spp. — 6, Saccharomyces
Таблица 3. Структура тяжести нейтропении у пациентов онко- и гематологического профилей (ЧДОГЦ, 01.07.2020 — 31.12.2020, n = 439)
Степень тяжести Абсолютное число Доля в процентах
I степень 113 25,7
II степень 150 34,2
III и IV степень 176 40,1
Всего 439 100
cerevisiae — 4, Candida glabrata — 3, Candida kefir (pseudotropicalis) — 2, Candida guilliermondii — 1, Candida lusitaniae — 1,
Candida pelliculosa — 1, Candida tropicalis — 1, Candida utilis — 1 (рис. 2).
Candida albicans Candida sp. Candida glabrata Candida guilliermondii Candida lusitaniae Candida pelliculosa Candida parapsilosis Candida kefir (pseudotropicalis) Candida tropicalis Candida utilis Candida non-albicans Geotrichum spp. Saccharomyces cerevisiae
3
Рис. 2. Спектр выделенных грибов из стерильных в норме локусов (ЧДОГЦ, 01.07.2020 — 31.12.2020, n = 349)
При анализе объемов и динамики потребления противогрибковых препаратов в ЧДОГЦ за период с 2016 по 2021 г были выявлены определенные закономерности. Динамика потребления перорального флуко-назола сохранялась практически неизменной на протяжении последних 5 лет, при этом
парентеральные формы имеют различную динамику: потребление препарата с дозировкой 400 мг/фл за изучаемый период времени снижалось и с 2020 г. полностью прекратилось (в связи с отсутствием на рынке), а с дозировкой 200 мг/фл возросло в 1,3 раза в порядке замены (рис. 3).
Рис. 3. Динамика потребления препаратов флуконазола (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Большая часть препаратов флуконазола скую терапию, 17 % — на превентивную те-была использована с целью профилактиче- рапию (рис. 4). ской терапии — 51 %, 32 % — на эмпириче-
Рис. 4. Структура потребления препаратов 2021 гг.)
Превентивно флуконазол применялся только с учетом чувствительности грибкового агента.
Потребление таблетированной формы во-
флуконазола по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-
риконазола за изучаемый период времени не имело значительных объемов и динамики, тогда как потребление парентеральной формы возросло со 150 до 350 флаконов в год (рис. 5).
400 350 300 250 200 150 100 50 0
- - _ - — 350
- - 300 300
- - — """ 250
200
150
30 30
00 20 20
2016
2017
2018 200 мг/фл
2019
200 мг/таб
2020
2021
Рис. 5. Динамика потребления препаратов вориконазола (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Основная часть препаратов вориконазола терапию, 10 % — на профилактическую те-была использована с целью эмпирической рапию (рис. 6). терапии — 65 %, 25 % — на превентивную
Рис. 6. Структура потребления препаратов вориконазола по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Потребление препаратов каспофунги-на за изучаемый период времени возросло со 100 до 350 флаконов в год (рис. 7).
Большая часть каспофунгина была ис-
пользована с целью эмпирической терапии — 71 %, 16 % — на превентивную терапию и только 13 % — на профилактическую терапию (рис. 8).
мг/фл
Рис. 7. Динамика потребления препаратов каспофунгина (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Рис. 8. Структура потребления препаратов каспофунгина по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Потребление препаратов микафунгина в изучаемый период времени возросло с 90 до 350 флаконов в год (рис. 9).
Большая часть микафунгина была ис-
пользована с целью эмпирической терапии — 74 %, 15 % — на превентивную терапию, 11 % — на профилактическую терапию (рис. 10).
50 мг/фл
Рис. 9. Динамика потребления препаратов микафунгина (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Рис. 10. Структура потребления препаратов микафунгина по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Потребление препаратов амфотерицина В времени возросло со 150 до 300 флаконов [липидный комплекс] за изучаемый период в год (рис. 11).
50 мг/фл
Рис. 11. Динамика потребления препарата амфотерицин В [липидный комплекс] (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.).
Большая часть амфотерицина В [липид-ный комплекс] была использована с целью эмпирической терапии — 72 %, 28 % —
на превентивную терапию. С профилактической целью данный препарат не применялся (рис. 12).
0%
□ Профилактическая терапия
□ Эмпирическая терапия
□ Превентивная терапия
Рис. 12. Структура потребления препарата амфотерицин В [липидный комплекс] по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Амфотерицин В липосомальный начал ток времени его потребление возросло с 50 закупаться с 2018 г., и за этот промежу- до 150 флаконов в год (рис. 13).
50 мг/фл
Рис. 13. Динамика потребления амфотерицина В липосомального (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Основная часть амфотерицина В липосо-мального была использована с целью эмпирической терапии — 72 %, 28 % — на пре-
вентивную терапию. С профилактической целью данный препарат не применялся (рис. 14).
Рис. 14. Структура потребления амфотерицина В липосомального по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Препарат анидулафунгин также впервые закуплен ЧДОГЦ только в 2018 г., когда впервые появился пациент с мультирезистент-ным кандидозом, а далее, после регистрации
применения препарата в детском возрасте, и его потребление возросло с 30 до 100 флаконов в год (рис. 15).
-100 мг/фл
Рис. 15. Динамика потребления анидулафунгина (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Препарат анидулафунгин применялся с одинаковой частотой в целях эмпирической и превентивной терапии. С профилактиче-
ской целью данный препарат не применялся (рис. 16).
Рис. 16. Структура потребления препаратов анидулафунгина по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Потребление позаконазола за изучаемый период времени возросло с 20 до 60 флаконов в год (рис. 17).
Основная часть препаратов позаконазола
была использована с целью профилактической терапии — 42 %, 38 % — на эмпирическую терапию, 20 % — на превентивную терапию (рис. 18).
40 мг/фл
Рис. 17. Динамика потребления препаратов позаконазола (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Рис. 18. Структура потребления препаратов позаконазола по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Потребление таблетированной формы изменным и составляло 20-30 упаковок со-(суспензии) итраконазола за изучаемый пе- ответственно (рис. 19). риод времени сохранялось практически не-
40 30
20 20 20 30 20 20
20 10
0
2016 2017 2018 2019 2020 100 мг № 15 2021
Рис. 19. Динамика потребления препаратов итраконазола (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Препараты итраконазола в основном применялись с профилактической целью — 98 %, только 2 % применения составила эм-
пирическая терапия. С целью превентивной терапии данный препарат не применялся (рис. 20).
2% 0%
□ Профилактическая терапия
□ Эмпирическая терапия
□ Превентивная терапия
Рис. 20. Структура потребления препаратов итраконазола по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Анализ закупок и целевого назначения грибковые препараты задействованы во всех препаратов показал, что изучаемые противо- трех режимах терапии (табл. 4).
Таблица 4. Структура потребления противогрибковых препаратов по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
В процентах
Группа Наименование Профилактическое Эмпирическое Превентивное
Азолы Флуконазол 51 32 17
Итраконазол 98 2 0
Вориконазол 10 65 25
Позаконазол 42 38 20
Полиены Амфотерицин В липосомальный 0 72 28
Амфотерицин В липидный 0 72 28
Ингибиторы синтеза D-глюкана Каспофунгин 13 71 16
Микафунгин 11 74 15
Анидулафунгин 0 50 50
Основная часть антимикотиков применяется для эмпирической терапии и составляет 51 %, профилактическая и превентивная
терапия составляют 25 и 24 % соответственно (рис. 21).
Рис. 21. Общая структура потребления противогрибковых препаратов по целям терапии (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Приведенное выше исследование показало, что на практике применение противогрибковых препаратов ЧДОГЦ за период с 2016 по 2021 г. по целям терапии отличается от теоретического применения. Эмпири-
ческая терапия в настоящее время — это ведущая ступень в применении антимикоти-ков. Таким образом, пирамида применения противогрибковых препаратов строится несколько иначе (рис. 22).
Рис. 22. Пирамида объемов противогрибковых препаратов по терапевтическим направлениям применения (ЧДОГЦ, 2016-2021 гг.)
Заключение. На современных протоколах интенсивной и высокодозной полихимиотерапии нейтропения разной степени тяжести развивается в 72,3 % случаев, такое проявление миелотоксичности для специализированного лечения является закономерным и обыденным.
В нашем исследовании оказалось, что ней-тропения средней и тяжелой степени была зарегистрирована более чем в 54,3 % госпитализаций (326 из 600). Это означает, что, кроме должного проведения первичной и вторичной профилактики нейтропении, адекватных режимов деконтаминации и тщательного
наблюдения за больным, каждый второй пролеченный пациент имеет высокий риск микробной и грибковой контаминации вплоть до развития жизнеугрожающей ситуации.
В этой связи в современных специализированных детских онкологических и гематологических стационарах широко применяются противогрибковые препараты системного действия в профилактическом, эмпирическом и превентивном при доказанной грибковой инфекции режимах терапии.
Проведенный в Областном онкогемато-логическом центре для детей и подростков им. проф. В. И. Герайна ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница» за 2016-2020 гг. анализ потребления противогрибковых препаратов показал, что пациентам доступны все из имеющихся системных антимикотиков.
При этом 51 % из потраченных препаратов этого ряда был назначен эмпирически, 25 % — профилактически и только 24 % — на доказанный грибковый процесс. Доли назначения в превентивных режимах (с учетом
чувствительности) у всех препаратов были разными: от 15 % всего объема у микафун-гина до 50 % у анидулафунгина. Главной причиной низкого процента превентивного применения является состояние доказательной базы, которая претерпела значительные преобразования только с 2019 г.
Анализ также показал, что в динамике за последние 6 лет практически не увеличиваются объемы потребленных пациентами центра пероральных, а объемы системных противогрибковых препаратов продолжают увеличиваться. Вероятно, это может быть объяснено не только увеличением объемов оказания ВМП, но и увеличением продолжительности жизни пациентов с продвинутыми стадиями, старением здания и просто появлением на рынке новых препаратов или регистрацией показаний по применению у детей.
Не исключается, что с появлением дже-нериков у многих антимикотиков в будущем будет отдаваться приоритет оригинальным противогрибковым, разумеется, если это позволит финансовая составляющая.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы [Bibliography]
1. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Ви Джи Групп, 2008. 336 с.
[Klimko N. N. Mycoses: diagnosis and treatment: a guide for doctors. 2nd ed., revised and add. Moscow: Vi Ji Group, 2008. 336 p. (In Russ.)]
2. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: российские рекомендации / отв. ред. Н. Н. Климко. 2-е изд., доп. и перераб. М.: Фармтек, 2015. 96 с.
[Diagnostics and treatment of mycoses in the intensive care and intensive care units: Russian recommendations / man. ed. N. N. Klimko. 2nd ed., add. and revised. Moscow: Pharmtek, 2015. 96 p. (In Russ.)]
3. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Самочато-ва Е. В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях: руководство для врачей. М.: Медпрактика-М, 2009. 448 c.
[Rumyantsev A. G., Maschan A. A., Samocha-tova E. V. Accompanying therapy and control of infections in hematological and oncological diseases: a guide for doctors. Moscow: Medpraktika-M, 2009. 448 p. (In Russ.)]
4. Веселов А. В. Эмпирическая, превентивная и профилактическая терапия инвазивных микозов: современное состояние. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2009;11(4):286-304.
[Veselov A. V. Empirical, preemptive and prophylactic therapy of invasive mycoses: current state of the problem. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2009;11(4):286-304. (In Russ.)]
5. Спичак И. И., Герасимова А. В., Калугин А. П., Теплых Е. В. Нейтропении, в том числе фебрильные, как частое и закономерное событие в практике специализированного детского онкологического стационара. Педиатрический вестник Южного Урала 2014;(1-2):68-73.
[Spichak I. I., Gerasimova A. V., Kalugin A. P., Teplykh E. V. Neytropenia, including febrile, as the frequent and natural event in practice of the specialized children's oncological hospital. Pediatric Bulletin of the South Ural 2014;(1-2):68-73. (In Russ.)]
6. Попова М. О., Екушов К. А., Айзсилни-екс О. В., Волкова А. Г., Пинегина О. Н., Игнатьева С. М., Слесарчук О. А., Владовская М. Д., Бон-даренко С. Н., Зубаровская Л. С., Климко Н. Н., Афанасьев Б. В. Инвазивные микозы у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток подросткового возраста и молодых взрослых. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2016;3(1):44-51. doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-1-44-51
[Popova M. O., Ekushov K. A., Ayzsilnieks O. V., Volkova A. G., Pinegina O. N., Ignatieva S. M., Sle-sarchuk O. A., Vladovskaya M. D., Bondarenko S. N., Zubarovskaya L. S., Klimko N. N., Afanasyev B. V. Invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell teens and young adults. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2016;3(1):44-51. (In Russ.)]
7. Калинина И. И., Петрова У. Н., Горонко-ва О. В., Байдильдина Д. Д., Синицына В. В., Хачатрян Л. А., Масчан М. А., Клясова Г. А., Масчан А. А. Инфекции, вызванные редкими плесневыми грибами, в гематологии. Онкогема-тология 2012;7(4):35-42. doi: 10.17650/1818-83 46-2012-7-4-35-42
[Kalinina I. I., Petrova U. N., Goronkova O. V., Baidildina D. D., Sinitsyna V. V., Khachatryan L. A., Maschan M. A., Klyasova G. A., Maschan A. A. Infections caused by rare mold fungi in hematology. Oncohematology 2012;7(4):35-42. (In Russ.)]
8. Горонкова О. В., Новичкова Г. А., Литвинов Д. В., Балашов Д. Н., Масчан М. А., Бай-
дильдина Д. Д., Сунцова Е. В., Жарикова Л. И., Хачатрян Л. А., Солопова Г. Г., Макарова О. В., Феоктистов Р. И., Клясова Г. А., Масчан А. А. Эффективность и безопасность вориконазо-ла в лечении инвазивных грибковых инфекции и эмпирической терапии фебрильной нейтропе-нии у детей с онкогематологическими заболеваниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2005;4(3-4):87-94.
[Goronkova O. V., Novichkova G. A., Litvi-nov D. V., Balashov D. N., Maschan M. A., Baid-ildina D. D., Suntsova E. V., Zharikova L. I., Khachatryan L. A., Solopova G. G., Makarova O. V., Feoktistov R. I., KIyasova G. A., Maschan A. A. Efficiency and safety of voriconazole in the treatment of invasive fungal infections and empirical therapy of febrile neutropenia in children with oncohematolog-ical diseases. Pediatric Hematology/Oncology and Im-munopathology 2005;4(3-4):87-94. (In Russ.)]
9. Рамазанова Б. А., Батырбаева Д. Ж., Бек-назарова А. Н. Различные виды грибковых инфекций у онкологических больных. Вестник Казахского национального медицинского университета 2015;(3):47-55.
[Ramazanova B. A., Batyrbaeva D. Zh., Beknaz-arova A. N. Varieties types of fungal infections in cancer patients. Bulletin of the Kazakh National Medical University 2015;(3):47-55. (In Russ.)]
10. Groll A. H., Lehrnbecher T. New antifun-gal drugs and the pediatric cancer patient: current status of clinical development. Klin. Padiatr. 2005;217(3):158-168. doi: 10.1055/s-2005-836502
11. Zaoutis T. E., Coffin S. E., Chu J. H., Heydon K., Zhao H., Greves H. M., Walsh T. J. Risk factors for mortality in children with candidemia. Pediatr. Infect. Dis. J. 2005;24(8):736-739. doi: 10.1097/01.inf.0000172938.76561.8e
УДК 616.9-07:616.8(075.8) ББК 55.1+56.12я73
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В Г. ЧЕЛЯБИНСКЕ, И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ В ТЕЧЕНИЕ 6 МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19
Хамитова Л. И. 1, Серебрякова Е. Н. 2
1 Детская городская клиническая поликлиника № 1, г. Челябинск, Россия
2 Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, Россия
Аннотация. В статье представлены особенности течения COVID-19 у 52 детей, проживающих на территории г. Челябинска, показано, что в исследуемой группе преобладали мальчики,
