CC BY
84
тазовая хирургия и онкология
ТОМ 9 / VOL. 9
PELvic surgery and Oncology 4' 2019
критерии назначения системной антимикотической терапии в хирургическом отделении реанимации и интенсивной терапии
(обзор литературы)
Е га
09
Е
Б.З. Белоцерковский, Е.Б. Гельфанд, А.О. Быков, О.А. Мамонтова, Д.Н. Проценко
Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1
Контакты: Борис Зиновьевич Белоцерковский [email protected]
Данный обзор посвящен практическим аспектам антифунгальной профилактики и терапии у хирургических пациентов. Подробно рассматриваются эпидемиология и факторы риска развития инвазивного кандидоза, приведены актуальные данные по этиологической структуре грибковых инфекций у пациентов в критических состояниях, отражены сведения по чувствительности грибов рода Candida к антимикотикам. Авторы обзора отмечают ограничения культуральных и некультуральных методов диагностики инвазивного кандидоза, подчеркивая важность анализа имеющихся у пациента факторов риска в сочетании с комплексной оценкой клинических и лабораторных данных для своевременного назначения адекватного антифунгаль-ного лечения. В обзоре дана краткая характеристика доступных в настоящее время антимикотиков: полиенов, триазолов и эхинокандинов, приведены доказательные данные о преимуществах анидулафунгина, не имеющего лекарственных взаимодействий и не оказывающего отрицательного влияния на функции печени и почек. В соответствии с современными международными и отечественными рекомендациями рассмотрены показания для назначения противогрибковых препаратов в отде-ленияхреанимации хирургического профиля. Охарактеризована когорта пациентов с заболеваниями органов брюшной полости, нуждающихся в профилактическом и эмпирическом назначении антимикотиков, обоснована необходимость применения эхи-нокандинов для целенаправленной терапии инвазивного кандидоза.
Ключевые слова: инвазивный кандидоз, отделение реанимации и интенсивной терапии, эхинокандины, анидулафунгин
Для цитирования: Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б., Быков А.О. и др. Критерии назначения системной антимикотической терапии в хирургическом отделении реанимации и интенсивной терапии (обзор литературы). Тазовая хирургия и онкология 2019;9(4):11—20.
DOI: 10.17650/2686-9594-2019-9-4-11-20
Criteria for the administration of systemic antimicotic therapy in surgical intensive care units (literature review)
B.Z. Belotserkovskiy, E.B. Gelfand, A.O. Bykov, O.A. Mamontova, D.N. Protsenko
Department of Anesthesiology and Intensive Care, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia
This review focuses on the practical aspects of prevention and treatment of fungal infections in surgical patients. It covers epidemiology and risk factors for invasive candidiasis, updates on the etiological structure of fungal infections in patients in critical conditions, and provides the information on drug sensitivity of Candida species. The authors discuss the limitations of cultural and non-cultural diagnostic methods used in invasive candidiasis, emphasizing the importance of analyzing the existing risk factors in combination with a comprehensive assessment of clinical and laboratory data for timely initiation of adequate antifungal therapy. The review provides a brief description of currently available antimicotics, including polyenes, triazoles, and echinocandins. It also describes the benefits of anidu-lafungin, which does not interact with other drugs and has no negative effect on the liver and kidney. The article also covers indications for antifungal agents in surgical intensive care units in accordance with international and Russian guidelines. A cohort of patients with abdominal diseases requiring preventive and empirical treatment with antimicotics is described. In additions to that, the manuscript contains a rationale for the use of echinocandins in targeted therapy of invasive candidiasis.
Key words: invasive candidiasis, intensive care unit, echinocandins, anidulafungin
For citation: Belotserkovskiy B.Z., Gelfand E.B., Bykov A.O. et al. Criteria for the administration of systemic antimicotic therapy in surgical intensive care units (literature review). Tazovaya Khirurgiya i Onkologiya = Pelvic Surgery and Oncology 2019;9(4):11—20.
Инвазивный кандидоз в отделении реанимации и интенсивной терапии: распространенность, факторы риска, этиология, клиническое значение
Частота развития инвазивного кандидоза у пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в 10—20 раз выше, чем в отделениях общего профиля [1—3], и составляет от 0,3 до 10 % (в среднем 0,7 %) в зависимости от специализации отделения [4]. Инвазивные грибковые инфекции у пациентов хирургических ОРИТ увеличивают продолжительность госпитализации и ухудшают результаты лечения [5, 6]. Рост заболеваемости грибковыми инфекциями в ОРИТ связан с увеличением доли иммунокомпроме-тированных и пожилых пациентов, широким применением инвазивных методик и приспособлений (катетеры, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), заместительная почечная терапия и т. д.) [7].
К наиболее значимым факторам риска развития инвазивного кандидоза относят операции на органах брюшной полости, перитонит, операции на мочевы-водящих путях у пациентов с кандидурией, ожоги, использование антибиотиков широкого спектра действия, наличие центрального венозного катетера и прочих инвазивных приспособлений, парентеральное питание, многократные гемотрансфузии, продленную ИВЛ, проведение заместительной почечной терапии, длительное пребывание в ОРИТ, обширные травмы, почечную недостаточность, иммуносупрес-сию, сахарный диабет, высокую тяжесть состояния, а также колонизацию грибами рода Candida [8—12].
Раннюю диагностику затрудняет неспецифичность симптомов, зачастую неотличимых от проявлений бактериальных инфекций, а также недостаточная чувстви-
тельность доступных диагностических методов. По данным международного исследования EPICII, выполненного в 2007 г. (9,3 % пациентов были включены в исследование в РФ), на долю грибов приходилось около 20 % всех возбудителей, выделенных от пациентов ОРИТ. Candida spp. были самым распространенным возбудителем грибковых инфекций — к этому роду относились 88 % выделенных от пациентов ОРИТ грибов [2].
Группа С.В. Яковлева изучила этиологию нозоко-миальных инфекций в лечебных учреждениях РФ. Исследование было выполнено в 2013 г., в нем приняли участие 32 медицинских центра из 32 городов. Доля Candida spp. в микробиологическом спектре нозоко-миальных инфекций составила 8,6 % [13].
Атрибутивная летальность при грибковых инфекциях, по данным разных авторов, весьма высока и достигает 49—71 %, что не в последнюю очередь связано с задержкой назначения адекватной терапии [14—16].
В последние годы все большее место в этиологическом спектре грибковых инфекций занимают виды Candida не-albicans, наиболее часто — C. parapsilosis, C. glabrata и C. tropicalis [8—11, 17—19].
Изменение микологической структуры инвазив-ного кандидоза отчасти связано с селекцией менее чувствительных видов и штаммов на фоне широкого повсеместного применения флуконазола в качестве препарата для лечения и профилактики грибковых инфекций [20].
Установлено, что применение триазолов в анамнезе существенно повышает риск инфицирования Candida spp., устойчивыми к флуконазолу [21] (рис. 1).
Отмечено, что чувствительность кандид к триазо-лам несколько ниже в хирургических ОРИТ, чем в те
100
80
60
40
20
Все Candida, p = 0,07/All Candida spp., p = 0.07
C. albicans
"4%
C. glabrata
C. parapsilosis
47 %
75 %
100 %
Другие Candida spp./ Other Candida spp.
23 %
0
Рис. 1. Данные по устойчивости выделенных Candida spp. к флуконазолу in vitro, n = 210[21] Fig. 1. Results of in vitro drug susceptibility testing of isolated Candida spp. to fluconazole, n = 210 [21]
ТОМ 9 / VOL. 9
4' 2019
рапевтических. По данным 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk, выполненного в РФ, чувствительность к флуконазолу и вориконазолу в хирургических ОРИТ составила 76 и 83 %, а в терапевтических ОРИТ — 96 и 97 % соответственно [22].
Диагностика
Клинические проявления инвазивных микозов, к наиболее типичным из которых относят лихорадку, рефрактерную к антибиотикотерапии, синдромы полиорганной недостаточности и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, практически не отличаются от симптомов бактериальных инфекций, а факторы риска совпадают с факторами риска инфицирования полирезистентными бактериями. Указанные обстоятельства затрудняют своевременную диагностику грибковых инфекций, что неизбежно приводит к позднему назначению необходимой терапии и ухудшает результаты лечения [23]. Чувствительность куль-туральных методов при инвазивных микозах достигает 70 %, однако они дают положительный ответ достаточно поздно [24—26]. Для выявления кандидемии требуется повторное взятие значительных объемов крови.
Существующие в настоящее время культуральные и некультуральные методы диагностики микозов недостаточно чувствительны и специфичны, требуют длительного времени для получения результата, причем большинство из них в настоящее время недоступны в РФ. Лабораторное подтверждение инвазивных микозов с помощью инвазивных способов ограничено глубокой локализацией очагов, высоким риском кровотечения и тяжестью состояния пациента. Серологические методы диагностики разработаны лишь для немногих микозов. В результате признаки инва-зивных микозов выявляют слишком поздно, в то время как грибковые инфекции отличаются быстрым и агрессивным течением. Ключевую роль при подозрении на инвазивный микоз играет своевременное назначение адекватного антифунгального лечения, для которого необходим анализ имеющихся у пациента факторов риска в сочетании с комплексной оценкой клинических и лабораторных данных.
противогрибковые препараты
Амфотерицин. Амфотерицин В длительное время рассматривали в качестве «золотого стандарта» препаратов для лечения инвазивных грибковых инфекций. Этот полиен связывается с эргостеролом клеточной мембраны, что приводит к нарушению ее целостности, утечке цитоплазмы и гибели грибковой клетки. К ам-фотерицину В чувствительны все виды грибов рода Candida (за исключением C. lusitaniae и C. guilliermon-dii), зигомицеты, аспергиллы и криптококки [27]. Резистентность к амфотерицину В развивается редко, однако в ряде случаев отмечают повышение минимальной ингибирующей концентрации (МИК)
в отношении C. glabrata и C. krusei [28]. Для снижения токсичности амфотерицина В, включая развитие острой почечной недостаточности, были разработаны его производные. Применение липидных форм характеризуется высокой микробиологической и клинической эффективностью, низким потенциалом индукции резистентности и более редким развитием нежелательных явлений, в особенности нефротоксич-ности [29].
Азолы. К этой группе препаратов относят итракона-зол, флуконазол, вориконазол и позаконазол. Азолы угнетают синтез эргостерола клеточной мембраны. Флуконазол, в отличие от итраконазола и вориконазола, неактивен в отношении аспергилл. Зигомицеты также нечувствительны ко всем азолам, за исключением поза-коназола [27]. Флуконазол является ингибитором цито-хрома CYP3A4 и по этой причине обладает высоким потенциалом лекарственного взаимодействия, в особенности с иммуносупрессантами, такими как циклоспорин и такролимус. Следует отметить повышение концентрации варфарина, бензодиазепинов и фенитоина у пациентов, получающих также и флуконазол.
Вориконазол — азол II поколения с более широким по сравнению с флуконазолом спектром активности, является препаратом выбора при инвазивном аспергил-лезе. Не следует назначать вориконазол при выделении резистентных к флуконазолу штаммов Candida spp. эмпирически в связи с наличием перекрестной резистентности. Режим введения вориконазола требует назначения нагрузочной дозы. Фармакокинетика препарата нелинейна в связи с насыщением метаболизма. Форма вориконазола для приема per os обладает высокой биодоступностью (>90 %) и может быть назначена пациентам с почечной недостаточностью. Вориконазол является как субстратом, так и ингибитором цитохро-мов системы Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, что приводит к повышению концентраций варфарина, бензодиазепинов, циклоспорина и такролимуса при совместном назначении с ним [30].
Эхинокандины. Это современный класс противогрибковых средств, ингибирующих синтез p-(1-3)-D-глюкана, компонента клеточной стенки грибов. Поскольку глюкансинтаза отсутствует у млекопитающих, эхинокандины обладают благоприятным профилем безопасности. Все 3 представителя класса эхинокан-динов — каспофунгин, микафунгин и анидулафун-гин — назначают в виде внутривенной инфузии 1 раз в сутки.
Спектр антифунгальной активности эхиноканди-нов включает все виды кандид и аспергилл. Считают, что на кандиды эхинокандины действуют фунгицидно, а на аспергиллы — фунгистатически. Эхинокандины не обладают активностью в отношении зигомицет, криптококков и плесневых грибов, за исключением аспергилл [31]. Установлено, что все эхинокандины имеют низкие МИК в отношении
ТОМ 9 I VOL. 9
4' 2019
кандид, включая C. glabrata и C. krusei, лишь C. parap-silosis характеризуется повышенным значением этого показателя [31]. Эхинокандины создают терапевтические концентрации во всех тканях и биологических жидкостях, за исключением центральной нервной системы, глазного яблока и мочи. Установлено, что эхинокандины являются хорошо переносимыми и безопасными препаратами. Лишь при длительном использовании микафунгина в высоких дозах в эксперименте у крыс наблюдали развитие опухолей печени, что было отмечено в соответствующем предостережении Европейского медицинского агентства [32].
Опубликованы сообщения о различной активности эхинокандинов в отношении возбудителей грибковых инфекций, терапия которых оказалась неэффективной. V. Moudgal и соавт. определили активность анидулафунгина и микафунгина в отношении штаммов C. parapsilosis, последовательно выделенных от пациента, безуспешно леченного каспо-фунгином [33]. Авторы наблюдали рост МИК каспофунгина и микафунгина с 2 и 8 мкг/мл соответственно до 16 мкг/мл, в то время как МИК анидулафунгина практически не изменилась (1 и 2 мкг/мл). Высокое значение МИК каспофунгина и микафунгина (но не анидулафунгина!) в отношении штамма C. parapsilosis, выделенного от пациента с ожогами, отметили также M.A. Ghannoum и соавт. [34]. N.P. Wiederhold и соавт. сообщили, что МИК каспо-фунгина в отношении C. glabrata была повышена до 8—64 мкг/мл, в то время как МИК анидулафунгина оставалась на уровне 2—4 мкг/мл [35].
Установлено, что эхинокандины различаются по фунгицидной активности. Оказалось, что анидула-фунгин в концентрации, равной МИК, вызывает гибель популяции C. albicans в течение 6 ч. За этот период времени действие каспофунгина в концентрации, равной 16 МИК, приводило к снижению микробного числа лишь на 2 порядка, что не соответствует критериям фунгицидности. Для достижения фунгицидного эффекта требовалась пролонгированная экспозиция каспофунгина, причем повышение концентрации препарата не приводило к усилению фунгицидного действия. Активность микафунгина зависела от особенностей штамма, для реализации его фунгицидного действия также требовалось большее по сравнению с анидулафунгином время [36].
По данным J. Cota и соавт., минимальная фунги-цидная концентрация анидулафунгина была по крайней мере на 2 разведения ниже, чем минимальная фунгицидная концентрация каспофунгина, для 14 из 18 тестированных штаммов. Анидулафунгин сохранял фунгицидную активность в отношении 3 штаммов с повышенной минимальной фунгицидной концентрацией каспофунгина (>64 мкг/мл). Значения МИК50 и МИК90 анидулафунгина были ниже таковых каспофунгина для всех изолятов [37].
E. Canton и соавт. отметили более раннее наступление фунгицидного действия анидулафунгина в отношении C. krusei по сравнению с другими эхиноканди-нами [38].
Эхинокандины обладают длительным постанти-фунгальным эффектом [39]. E.J. Ernst и соавт., сравнив постантифунгальный эффект анидулафунгина и каспо-фунгина в отношении кандид и криптококков, установили, что оба эхинокандина, а также амфотерицин В, в отличие от флуконазола, проявляли постантифун-гальное действие в течение не менее 12 ч при экспозиции продолжительностью 1 ч в большей или равной МИК концентрации. Постантифунгальный эффект анидулафунгина проявлялся даже при экспозиции в концентрации ниже МИК [40].
К преимуществам эхинокандинов относят их активность в отношении грибов в составе биопленок. M.J. Jacobson и соавт. установили, что МИК90 анидулафунгина в отношении Candida в составе биопленки была даже ниже, чем МИК90 в отношении планктонной формы (<0,03 и 0,125 мкг/мл соответственно) [41].
Применение эхинокандинов сопряжено с немногочисленными побочными эффектами. Во время проведения продленной заместительной почечной терапии и у пациентов с почечной недостаточностью изменение режима дозирования не требуется, однако следует снижать дозу каспофунгина при умеренной и выраженной печеночной недостаточности. Наибольшим потенциалом лекарственного взаимодействия обладает каспофунгин, микафунгин в незначительной степени влияет на концентрацию лекарственных средств, метаболизируемых с участием CYP3A, в то время как для анидулафунгина не описано клинически значимых лекарственных взаимодействий. Последний эхинокандин не является ингибитором, индуктором или субстратом для системы цитохрома CYP450.
Резистентность к эхинокандинам у получавших препараты этой группы развивается крайне редко [42].
Показания для назначения противогрибковых
препаратов у пациентов хирургического отделения
реанимации и интенсивной терапии
Пациентам ОРИТ хирургического профиля противогрибковые препараты могут быть назначены в рамках профилактической, упреждающей, эмпирической и целенаправленной терапии (табл. 1) [43].
Профилактическую антифунгальную терапию назначают пациентам с заболеваниями или состояниями, сопровождающимися наиболее высоким риском развития инвазивного кандидоза.
Упреждающую терапию начинают при положительных результатах различных некультуральных методов или при высокой оценке по балльным системам.
Наличие симптомов инвазивного микоза без выделения возбудителя является показанием для эмпирической антифунгальной терапии.
Таблица 1. Антифунгальная терапия в отделении реанимации и интенсивной терапии Table 1. Antifungal therapy in the intensive care unit
Определенность диагноза Факторы риска Клинические признаки Микробиологическое подтверждение
Терапевтическая стратегия Биомаркеры
Therapeutic strategy RiAmQrtArG
щщщщц^ Diagnosis Risk factors Clinical signs Microbiological confirmation
Профилактическая Preventive Нет No + - - -
Эмпирическая Empirical Возможен Possible + + - -
Упреждающая Proactive Вероятен Probable + ± + -
Целенаправленная Targeted Да Yes ± ± ± +
E
W 09
E
Целенаправленную терапию проводят при наличии микробиологического подтверждения грибковой инфекции.
Профилактическая терапия. Состояниями, сопровождающимися риском развития инвазивного канди-доза >10 % у хирургических пациентов, являются:
— повторные перфорации желудочно-кишечного тракта;
— несостоятельность анастомозов;
— инфицированный панкреонекроз;
— наличие комбинации следующих факторов: пребывание в ОРИТ >3 дней + внутривенный катетер, ИВЛ, антибиотики широкого спектра действия >3 дней (все 3) + операция на органах брюшной полости или парентеральное питание, или гемодиализ, или панкреатит, или применение системных глюко-кортикостероидов либо иммуносупрессантов до ОРИТ.
Именно в этих ситуациях показано профилактическое назначение антимикотиков.
Когорта пациентов с абдоминальными хирургическими инфекциями, нуждающихся в профилактической антифунгальной терапии, охарактеризована в табл. 2.
Упреждающая терапия. Предложено несколько прогностических шкал для определения риска грибковых инфекций и показаний для упреждающей терапии [44]:
— основанные на оценке микробиологических параметров;
— основанные на оценке клинических характеристик;
— включающие оценку как микробиологических, так и клинических данных.
К методикам, основанным на оценке только микробиологических параметров, относят индекс колонизации Candida. Установлено, что колонизация грибами рода Candida является независимым фактором риска развития инвазивного кандидоза в ОРИТ и сопровождается ростом летальности у разных категорий тяжелых пациентов [45, 46]. D. Pittet и соавт. предложили использование колонизационного индекса, т. е.
отношения числа колонизированных одним и тем же штаммом Candida spp. локусов (кроме крови) к общему числу исследованных локусов [47]. Колонизационный индекс >0,5 со специфичностью 69 % позволяет предположить наличие кандидозной инфекции, его положительное и отрицательное прогностическое значение составляет 66 и 100 % соответственно.
Среди методик, основанных на клинических критериях, следует отметить прогностическое правило Ostrosky-Zeichner. Согласно усовершенствованному варианту этого правила [48], риск развития инвазив-ного кандидоза повышен у пациентов, которым проводят ИВЛ длительностью >48 ч, имеющих центральный венозный катетер и получающих антибиотики широкого спектра действия при наличии хотя бы 1 из нижеперечисленных признаков:
— полное парентеральное питание;
— диализ;
— обширное хирургическое вмешательство;
— панкреатит;
— лечение кортикостероидами или иммунодепрес-сантами.
Это прогностическое правило наиболее пригодно в ситуациях, когда невозможно оценить колонизацию или когда задержка назначения терапии, связанная с ожиданием результатов микробиологического исследования, может отрицательно повлиять на клинический исход [44].
Шкала Candida, предложенная C. Leon в 2006 г., основана на сочетании клинических и микробиологических параметров и включает такие показатели, как наличие тяжелого сепсиса (2 балла), мультилокус-ной колонизации (1 балл), проведение полного парентерального питания (1 балл) и хирургического вмешательства (1 балл). Оценка по шкале >3 балла позволяет с чувствительностью 81 % и специфичностью 74 % диагностировать инвазивный кандидоз [49, 50].
Прогностическое правило, предложенное в российских рекомендациях Н.Н. Климко и соавт., также основано на комбинации микробиологических
Таблица 2. Профиль пациента с абдоминальной хирургической инфекцией, нуждающегося в профилактическом назначении антифунгальных препаратов
Table 2. Characteristics of a patient with abdominal surgical infections requiring preventive administration of antifungals
Показатель Характеристика | Characteristics
Основное заболевание Main disease Злокачественное новообразование, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, ущемленная грыжа, странгуляционная кишечная непроходимость, деструктивный панкреатит, острое нарушение мезентериального кровообращения Cancer, gastroduodenal ulcer disease, strangulated hernia, strangulation intestinal obstruction, destructive pancreatitis, acute mesenteric ischemia
Непосредственная причина абдоминального сепсиса Cause of abdominal sepsis Повторная перфорация желудочно-кишечного тракта, несостоятельность анастомозов, инфицированный панкреонекроз (забрюшинная флегмона, панкреатогенный абсцесс, инфицированная псевдокиста), некроз кишки, наружные кишечные свищи Repeated gastrointestinal perforation, anastomosis leakage, infected pancreonecrosis (retroperitoneal phlegmon, pancreatogenic abscess, infected pseudocyst), intestinal necrosis, external intestinal fistulas
Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии Length of stay in the intensive care unit >3 дней >3 days
Число оперативных вмешательств Number of surgeries >1
Проявления органной дисфункции Organ dysfunction Дыхательная недостаточность, острая почечная недостаточность, интестинальная недостаточность Respiratory failure, acute renal failure, intestinal failure
Наличие внутривенного катетера, искусственная вентиляция легких, антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия, парентеральное питание, заместительная
почечная терапия, глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты Presence of an of intravenous catheter, artificial ventilation, antibacterial therapy with broad-spectrum antibiotics, parenteral nutrition, renal replacement therapy, glucocorticoids, immunosuppressive agents
Особенности терапии Treatment characteristics
и клинических признаков. Согласно этому правилу риск развития инвазивного кандидоза повышен при сочетании колонизации Candida spp. >2 нестерильных в норме локусов с >2 дополнительными факторами риска:
— внутривенный катетер;
— хирургическое вмешательство на органах брюшной полости;
— выраженный мукозит;
— полное парентеральное питание;
— терапия кортикостероидами или иммунодепрес-сантами [51].
M. Bassetti и соавт. предлагают начинать антифун-гальную терапию пациентам, находящимся в стационаре >7 дней, получающим антибиотики или имеющим центральный венозный катетер при наличии >2 дополнительных признаков (полное парентеральное питание, заместительная почечная терапия, обширная операция, панкреатит, применение глюкокортикостероидов, иммуносупрессия), колонизированным кандидами или при положительном тесте на р-(1-3)^-глюкан и/или при низкой концентрации прокальцитонина плазмы [52] (рис. 2).
Эмпирическая терапия. Эмпирическую антифун-гальную терапию проводят пациентам с клиническими
признаками инвазивного кандидоза до его лабораторного подтверждения. Следует учитывать, что клинические проявления инвазивного кандидоза (гипертермия, коагулопатия, полиорганная недостаточность) неспецифичны. Российские рекомендации «Диагностика
Пациент в стационаре >7 дней/ Patient is in hospital for >7 days
+
Антибиотики и/или центральный венозный катетер/Antibiotics and/or central venous catheter
+
>2 признаков/>2 signs: полное парентеральное питание/total parenteral nutrition; заместительная почечная терапия/renal replacement therapy; обширная операция/extensive surgery; панкреатит/pancreatitis; глюкокортикоaероидьl/g/ucocorticoi<ís; иммуносупрессия/immunosuppression
+
Начать антифунгальную терапию/Initiate antifungal therapy Колонизация Candida или положительный тест на р-(1-3)-Р-глюкан, и/или низкая концентрация прокальцитонина плазмы/Colonization with Candida or positive e-(1-3)-D-glucan test and/or low plasma procalcitonin level
Рис. 2. Алгоритм принятия решения об эмпирической антифунгальной терапии [52]
Fig. 2. Decision making algorithm for empirical antifungal therapy [52]
и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии» 2015 г. определяют показание для эмпирической антифунгальной терапии как наличие лихорадки продолжительностью >4—6 сут в сочетании с >2 факторами риска развития инвазивного кандидоза (внутривенный катетер, хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, выраженный мукозит, полное парентеральное питание, применение глюко-кортикостероидов или иммуносупрессантов) [51]. Незамедлительное начало антифунгальной терапии у пациентов с сепсисом и факторами риска развития инвазивного микоза позволяет улучшить выживаемость. Установлено, что задержка назначения антими-котиков продолжительностью >12 ч после взятия крови для микробиологического исследования приводит к увеличению летальности в 2—3 раза [53].
В качестве препаратов выбора рассматривают эхи-нокандины (А11). Флуконазол может быть назначен лишь ограниченной когорте клинически стабильных пациентов без указания на применение триазолов в анамнезе (В11).
В табл. 3 приведен профиль гипотетического пациента ОРИТ хирургического профиля, нуждающегося в эмпирической антифунгальной терапии.
Целенаправленная терапия. Целенаправленная терапия основана на результатах микробиологических
исследований. При выделении грибов из клинического материала следует провести достаточно затруднительный дифференциальный диагноз инфекции и колонизации. Кандидемия, кандидозный эндофтальмит, эндокардит и перитонит, будучи проявлениями инвазивного кандидоза, служат абсолютными показаниями для незамедлительного назначения антимикотиков.
Выбор противогрибкового препарата для целенаправленной терапии. Современные рекомендации по лечению инвазивного кандидоза у взрослых представлены в табл. 4.
Таким образом, эхинокандины являются препаратами выбора для стартовой терапии при кандидемии и интраабдоминальном кандидозе. Продолжительность антифунгальной терапии при кандидемии должна составлять не менее 2 нед после исчезновения клинических признаков инфекции и последнего выделения Candida spp. из крови, в среднем от 3 до 5 нед. Продолжительность лечения увеличивают при наличии очагов диссеминации.
После завершения лечения показано наблюдение в течение не менее 2 мес для исключения поздних очагов гематогенной диссеминации, в том числе эн-дофтальмита, остеомиелита и пр.
Российские рекомендации 2015 г. указывают на возможность деэскалации, т. е. перехода на триазолы через
Таблица 3. Профиль пациента хирургического отделения реанимации и интенсивной терапии, нуждающегося в эмпирической антифунгальной терапии
Table 3. Characteristics of a patient from a surgical intensive care unit requiring empirical antifungal therapy
Показатель Характеристика
Parameter Characteristics
Продолжительность периода гипертермии на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия Length of fever during treatment with broad-spectrum antibiotics >4 дней >4 days
Наличие полиорганной недостаточности Presence of multiple organ failure ±
Наличие коагулопатии Presence of coagulopathy
Колонизация Candida spp. в норме нестерильных локусов +
Colonization of normally non-sterile sites with Candida spp.
Колонизационный индекс >0 5
Colonization index
Длительность пребывания в стационаре >7 дней, искусственная вентиляция легких >48 ч, центральный венозный катетер, полное парентеральное питание, заместительная почечная терапия, обширное хирургическое вмешательство, панкреатит, лечение Дополнительные факторы глюкокортикостероидами или иммунодепрессантами,
Additional factors выраженный мукозит
Length of hospital stay >7 days, artificial ventilation >48 h, central venous catheter, complete parenteral nutrition, renal replacement therapy, extensive surgery, pancreatitis, treatment with glucocorticoids or immunosuppressive agents, severe mucositis
Диагностически значимое повышение концентрации прокальци-тонина
Diagnostically significant increase in the level of procalcitonin
Таблица 4. Рекомендации по лечению инвазивного кандидоза у взрослых [31, 32, 54] Table 4. Guidelines for the management of invasive candidiasis in adults [31, 32, 54]
E ra
as
E
Инфекция
Infection
Кандидемия у пациентов без иейтро-пении
Candidemia in patients without neutropenia
Кандидемия у пациентов с нейтропе-нией
Candidemia in patients with neutropenia
Эндокардит Endocarditis
Инфицирование водителя ритма, имплантируемого дефибриллятора, вспомогательного желудочкового устройства Infection of a pacemaker, implantable defibrillator, ventricular assist device
Препараты Drugs
По рекомендациям Infectious Diseases Society of America (IDSA) По рекомендациям European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) Guidelines by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Эхинокандины или флуконазол (сильная рекомендация, высокое
качество доказательств) Echinocandins or fluconazole (strong recommendation; high-quality evidence)
Эхинокандины (AI) или липосомальный амфотерицин В (BI) или флуконазол (CI) Echinocandins (AI) or liposomal amphotericin B (BI) or fluconazole (CI)
Эхинокандины или липосомальный
амфотерицин В (сильная рекомендация, Каспофунгин или микафунгин (AII), анидулафун-
среднее качество доказательств) гин или липосомальный амфотерицин В (BII)
Echinocandins or liposomal amphotericin B Caspofungin or micafungin (AII), anidulafungin
(strong recommendation; or liposomal amphotericin B (BII) moderate-quality evidence)
Эндокардит нативных клапанов: липосомальный амфотерицин В ± флуцитозин 6—9 нед, затем флуконазол (BII); или каспофунгин ± флуцитозин (CII). Эндокардит протезированных клапанов: в случаях, когда хирургическое лечение невыполнимо, — каспофунгин или липосомальный амфотерицин В (BIII) ± пожизненная терапия флуконазолом (CIII) Native valve endocarditis: liposomal amphotericin B ± flucytosine for 6—9 weeks, then fluconazole (BII); or caspofungin ± flucytosine (CII). Prosthetic valve endocarditis: when surgical treatment is impossible, caspofungin or liposomal amphotericin B (BIII) ± lifelong therapy with fluconazole (CIII)
Эхинокандин или липосомальный амфотерицин В ± флуцитозин, затем флуконазол (сильная рекомендация, низкое качество доказательств) Echinocandin or liposomal amphotericin B ± flucytosine, then fluconazole (strong recommendation; low-quality evidence)
Эхинокандин или липосомальный амфотерицин В, или флуконазол минимум
2 нед после купирования кандидемии (сильная рекомендация, низкое качество доказательств) Echinocandin or liposomal amphotericin B, or fluconazole for minimum 2 weeks
after candidemia clearance (strong recommendation; low-quality evidence)
Удаление устройства (AII) Removal of the device (AII)
■
4—7 дней лечения эхинокандинами при условии стабилизации состояния пациента и чувствительности возбудителя [51].
Выводы
Развитие грибковых инфекций у пациентов ОРИТ приводит к увеличению летальности, что во многом связано с отсроченным назначением адекватной этио-тропной терапии. Своевременную диагностику грибковых инфекций затрудняет неспецифичность их клинических проявлений. В последние десятилетия
возрастает этиологическая роль микозов, вызванных возбудителями со сниженной чувствительностью к азолам. Указанные обстоятельства подчеркивают важность раннего выявления пациентов, нуждающихся в назначении профилактической, упреждающей и эмпирической терапии антифунгальными препаратами, наиболее предпочтительными из которых с позиций эффективности и безопасности на сегодняшний день являются эхинокандины. При этом предпочтительно использовать анидулафунгин в связи с отсутствием лекарственных взаимодействий и влияния на функции печени и почек.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Petri M., Konig J., Moecke H. et al. Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patients. Intensive Care Med 1997;23:317-25.
2. Vincent J., Rello J., Marshall J. et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323-9.
3. Bougnoux M., Kac G., Aegerter P. et al. Candidemia and candiduria in critically ill patients admitted to intensive care units in France: incidence, molecular diversity, management, and outcome. Intensive Care Med 2008;34:292-9.
4. Kett D.H., Azoulay E., Echeverria P.M., Vincent J.L. Candida bloodstream infections in intensive care units: analysis of the extended prevalence of infection in intensive care unit study. Crit Care Med 2011;39:665-70.
5. Dimopoulos G., Ntziora F., Rachiotis G. et al. Candida albicans versus non-albicans intensive care unit-acquired bloodstream infections: differences in risk factors and outcome. Anesth Analg 2008;106:523-9.
6. Prowle J.R., Echeverri J.E., Ligabo E.V. et al. Acquired bloodstream infection in the intensive care unit: incidence and attributable mortality. Crit Care 2011;15:R100.
7. Blot S., Dimopoulos G., Rello J. et al. Is Candida really a threat in the ICU? Curr Opin Crit Care 2008;14:600-4.
8. Holley A., Dulhunty J., Blot S. et al. Temporal trends, risk factors and outcomes in albicans and non-albicans candidaemia: an international epidemiological study in four multidisciplinary intensive care units. Int J Antimicrob Agents 2009;33:554-7.
9. Kotwal A., Biswas D., Sharma J.P. et al. An observational study on the epidemio-logical and mycological profile of candi-demia in ICU patients. Med Sci Monit 2011;17:CR663-8.
10. McKinnon P.S., Goff D.A., Kern J.W.
et al. Temporal assessment of Candida risk factors in the surgical intensive care unit. Arch Surg 2001;136:1401-8.
11. Leon C., Alvarez-Lerma F., Ruiz-San-tana S. et al. Fungal colonization and/or infection in non-neutropenic critically ill patients: results of the EPCAN observational study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:233-42.
12. Eggimann P., Bille J., Marchetti O. Diagnosis of invasive candidiasis in the ICU. Ann Intensive Care 2011;1:37.
13. Яковлев С.В., Суворова М.П., Белобородов В.Б. и др. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекций в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ. Антибиотики и химиотерапия 2016;(61):5—6. [Yakov-lev S.V., Suvorova M.P., Beloborodov V.B. et al. Prevalence and clinical significance
of nosocomial infections in healthcare institutions in Russia: ERGINI study. Anti-biotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy 2016;(61):5-6. (In Russ.)].
14. Falagas M.E., Apostolou K.E., Pap-pas V.D. Attributable mortality of candidemia: a systematic review of matched cohort and case-control studies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:419-25.
15. Gudlaugsson O., Gillespie S., Lee K. et al. Attributable mortality of nosocomial can-didemia, revisited. Clin Infect Dis 2003;37:1172-7.
16. Arendrup M.C., Sulim S., Holm A. et al. Diagnostic issues, clinical characteristics, and outcomes for patients with fungemia. J Clin Microbiol 2011;49:3300-8.
17. Papon N., Courdavault V., Clastre M. et al. Emerging and emerged pathogenic Candida species: beyond the Candida albi-cans paradigm. PLoS Pathog 2013;9:e1003550.
18. Klimko N., Vasilyeva N., Chernenkaya T. et al. Invasive candidiasis in intensive care units: results of prospective multicenter study in Russia. ECCMID 2015.
19. Климко H.H., Рубинчик B.E., Соболь М.М. и др. Результаты проспективного многоцентрового исследования применения анидулафунгина - ЭРА (Эраксис в Российской Федерации). Проблемы медицинской микологии 2018;20(3): 21-4. [Klimko N.N., Rubinchik V.E., Sobol M.M. et al. Results of a prospective multicenter trial evaluating the efficacy of anidulafungin — ERA (Eraxis in the Russian Federation). Problemy meditsinskoy mikologii = Problems in Medical Mycology 2018;20(3):21-4. (In Russ.)].
20. Kullberg B.J., Verweij P.E., Akova M. et al. European expert opinion on the management of invasive candidiasis in adults. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 5):1-12.
21. Leroy O., Gangneux J.P., Montravers P.
et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006). Crit Care Med 2009;37(5):1612-8.
22. Bеселов A.B., Климко H.H., Кречикова О.И. и др. In vitro активность флуконазола и вори-коназола в отношении более чем
10 000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2008;10(4):345-54. [Veselov A.V., Klimko N.N., Krechikova O.I. et al. In vitro activity of fluconazole and voriconazole against more than 10,000 yeast strains: results of a 5-year prospective study ARTEMIS Disk in Russia. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khi-
mioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2008;10(4):345-54. (In Russ.)].
23. Morrell M., Fraser V.J., Kollef M.H. Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3640-5.
24. Barnes R.A. Early diagnosis of fungal infection in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother 2008;61 (Suppl 1):i3-6.
25. McMullan R., Metwally L., Coyle P.V. et al. A prospective clinical trial of a realtime polymerase chain reaction assay for the diagnosis of candidemia in nonneutro-penic, critically ill adults. Clin Infect Dis 2008;46:890-6.
26. Taur Y., Cohen N., Dubnow S. et al. Effect of antifungal therapy timing on mortality in cancer patients with candi-demia. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:184-90.
27. Zaragoza R., Peman J., Salavert M. et al. Multidisciplinary approach to the treatment of invasive fungal infections in adult patients. Prophylaxis, empirical, preemptive or targeted therapy, which is the best in the different hosts? Ther Clin Risk Manag 2008;4:1261-80.
28. Kanafani Z.A., Perfect J.R. Antimicrobial resistance: resistance to antifungal agents: mechanisms and clinical impact. Clin Infect Dis 2008;46:120-8.
29. Ellis M. New dosing strategies for liposomal amphotericin B in high-risk patients. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 4):55-64.
30. Playford E.G., Eggimann P., Calandra T. Antifungals in the ICU. Curr Opin Infect Dis 2008;21:610-9.
31. Pappas P.G., Kauffman CA., Andes D.R. et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62(4):e1-50.
32. Cornely O., Bassetti M., Calandra T. et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Mi-crobiol Infect 2012;18(Suppl 7):19-37.
33. Moudgal V., Little T., Boikov D., Vazquez J.A. Multiechinocandin- and multiazole-resistant Candida parapsilosis isolates serially obtained during therapy for prosthetic valve endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:767-9.
34. Ghannoum M.A., Chen A., Buhari M.
et al. Differential in vitro activity of anidulafungin, caspofungin and micafungin against Candida parapsilosis isolates recovered from a burn unit. Clin Microbiol Infect 2009;15:274-9.
35. Wiederhold N.P., Graybill J.R., Na-jvar L.K., Burgess D.S. In vitro pharmacodynamics of anidulafungin (afg) and
E ra
as
E
E га
as
E
caspofungin (cfg) against clinical isolates of Candida glabrata including strains with elevated MICs to cfg. Abstract presented at the 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington, December 16-19, 2005.
36. Ernst E.J., Roling E.E., Petzold C.R. et al. In vitro activity of micafungin (FK-463) against Candida spp.: microdilution, time-kill, and postantifungal-effect studies. An-timicrob Agents Chemother 2002;46:3846-53.
37. Cota J., Carden M., Graybill J.R. et al. In vitro pharmacodynamics of anidulafungin and caspofungin against Candida glabrata isolates, including strains with decreased caspofungin susceptibility. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:3926-8.
38. Canton E., Peman J., Valentin A. et al.
In vitro activities of echinocandins against Candida krusei determined by three methods: MIC and minimal fungicidal concentration measurements and timekill studies. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3108-11.
39. Pound M.W., Townsend M.L., Drew R.H. Echinocandin pharmacodynamics: review and clinical implications. J Antimicrob Chemother 2010;65:1108-18.
40. Ernst E.J., Klepser M.E., Pfaller M.A. Postantifungal effects of echinocandin, azole, and polyene antifungal agents against Candida albicans and Cryptococcus neojormans. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1108-11.
41. Jacobson M.J., Piper K.E., Nguyen G. et al. In vitro activity of anidulafungin against Candida albicans biofilms. Antimi-
crob Agents Chemother 2008;52:2242-3.
42. Dannaoui E., Desnos-Ollivier M., Garcia-Hermoso D. et al. Candida spp. with acquired echinocandin resistance, France, 2004-2010. Emerg Infect Dis 2012;18:86-90.
43. Scudeller L., Viscoli C., Menichetti F. et al. An Italian consensus for invasive candidiasis management (ITALIC). Infection 2014;42:263-79.
44. Веселов А.В. Прогностические правила для оценки риска инвазивного кандидоза у пациентов ОРИТ. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2017;19(4):296-302. [Veselov A.V. Prognostic rules for assessing the risk of invasive candidiasis in ICU patients. Klini-cheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2017;19(4):296-302. (In Russ.)].
45. Moore E., Padiglione A., Wasiak J. et al. Candida in burns: risk factors and outcomes. J Burn Care Res 2010;31(2):257-63.
46. Lahmer T., Messer M., Mayr U. et al. Fungal "colonization" is associated with increased mortality in medical intensive care unit patients with liver cirrhosis. My-copathologia 2015;179(1-2):63-71.
47. Pittet D., Monod M., Suter P.M. et al. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 1994;220:751-8.
48. Ostrosky-Zeichner L., Pappas P., Sho-ham S. et al. Improvement of a clinical prediction rule for clinical trials on prophylaxis for invasive candidiasis in the in-
tensive care unit. Mycoses 2011;54:46-51.
49. Leon C., Ruiz-Santana S., Saavedra P.
et al. A bedside scoring system ("Candida score") for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 2006;34:730-7.
50. Ostrosky-Zeichner L., Kullberg B.J., Bow E.J. et al. Early treatment of candi-demia in adults: a review. Med Mycol 2011;49:113-20.
51. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации
и интенсивной терапии: Российские рекомендации. Отв. ред. Н.Н. Климко. 2-е изд. доп. и перераб. М.: Фармтек, 2015. 96 с. [Diagnosis and treatment of fungal infections in intensive care units: Russian guideline. Ed. by N.N. Klimko. 2nd edn., rev. and suppl. Moscow: Farmtek, 2015. 96 p. (In Russ.)].
52. Bassetti M., Peghin M., Timsit J.F. The current treatment landscape: candi-diasis. J Antimicrob Chemother 2016;71(Suppl 2):ii13—22.
53. Garey K.W., Rege M., Pai M.P. et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candi-demia: a multiinstitutional study. Clin Infect Dis 2006;43:25-31.
54. Ullmann A., Akova M., Herbrecht R.
et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT). Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl 7):53-67.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Статья поступила: 18.09.2019. Принята к публикации: 24.10.2019. Article received: 18.09.2019. Accepted for publication: 24.10.2019.
