CC BY
12
DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-562-578
Цитирование: Орел Н.Ф., Артамонова Е.В., Горбунова В.А., Делекторская В.В., Емельянова Г. С., Любимова Н. В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндо-кринных неоплазий желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы.. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 562-578.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Коллектив авторов: Орел Н.Ф., Артамонова Е.В., Горбунова В.А., Делекторская В.В., Емельянова Г.С., Любимова Н.В., Маркович А.А.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, иммунотерапия, гормонотерапия, химиотерапия, аналоги соматостатина, рецепторы соматостатина
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
1.1. По степени злокачественности
Согласно унифицированной классификации все нейроэндокринные новообразования обозначены термином нейроэндокринные неоплазии (НЭН, NEN), который объединяет высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (НЭО, NET) и низкодифферен-цированные нейроэндокринные раки или карциномы (НЭР, НЭК, NEC).
Алгоритм выбора лечения нейроэндокринных неоплазий ЖКТ и поджелудочной железы (ПЖ) зависит от типа и распространенности неоплазии и ориентирован на классификацию.
ВОЗ эндокринных и нейроэндокринных опухолей, последняя 5-я редакция которой вышла в 2022 году (WHO Classification of Tumours Editorial Board. Endocrine and Neuroendocrine tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022, 5th ed.; vol. 8). Данная классификация для НЭН ЖКТ и ПЖ основана на критериях классификации ВОЗ опухолей пищеварительной системы, опубликованной в 2019 г. (табл. 1). НЭО ЖКТ и ПЖ относятся к высокодифференцированным НЭН и могут иметь три степени злокачественности (G1, G2, G3). Группа G3, которая была впервые выделена для панкреатических НЭО в классификации ВОЗ эндокринных органов в 2017 г., объединяет высокодифференцированные НЭО высокой степени злокачественности, демонстрирующие повышенную пролиферативную активность. НЭР ЖКТ и ПЖ относится к низкодифференцированным
НЭН высокой степени злокачественности и подразделяется на мелкоклеточный и крупноклеточный нейроэндокринный рак. Также, выделяется группа смешанных нейроэндо-кринных-не-нейроэндокринных неоплазий — MINEN.
Таблица 1. Классификация нейроэндокринных неоплазий (NEN) гастроинтестинальных органов и гепатопанкреатобилиарной системы (ВОЗ, 2019/2022 гг.)1.
Терминология Степень дифферен-цировки Степень злокачественности (G) Митозы/ 2 мм2 Индекс Ki-67, %
НЭО (NET) G1 Высокодифференцированные Низкая < 2 < 3
НЭО (NET) G2 Промежуточная 2-20 3-20
НЭО (NET) G3 Высокая > 20 > 20
НЭР (NEC), мелкоклеточный Низкодифференциро-ванные Высокая > 20 > 20
НЭР (NEC), крупноклеточный Низкодифференциро-ванные > 20 > 20
MINEN Высоко- или низкодифференциро- ванные Различная Различное число Различный
1 Нейроэндокринные неоплазии — термин, объединяющий высокодифференцированные НЭО и низкодифференцированный НЭР. Термин MINEN относится к смешанным опухолям, нейроэндокринный компонент которых составляет не менее 30%. Индекс пролиферации Ki-67 базируется на оцен-ке>500 клеток в областях наиболее высокого ядерного мечения (hot spots), митотический индекс — на оценке митозов в 50 полях зрения при большом увеличении (репрезентативное поле зрения 0,2 мм2) в областях наибольшей плотности и выражается как митотический индекс в 10 репрезентативных полях зрения (2 мм2). С определяется на основании наивысшего показателя. Для оценки индекса Ki-67 рекомендуется подсчет с использованием распечатанного изображения.
1.2. Стадирование по системе TNM
Определение стадии НЭН осуществляется в соответствии с классификацией TNM для органа, в котором опухоль возникла. В настоящее время в России используется 8-е издание классификации TNM. В 7-ю редакцию руководства по определению стадий злокачественных опухолей AJCC/UICC (2009 г.) НЭО включены впервые и для большинства локализаций содержат особые, специфичные только для них, критерии (НЭО желудка, тонкой кишки, толстой кишки, аппендикса). В настоящее время для НЭО ПЖ в классификацию ВОЗ 2017 г. включены критерии 8-й редакции TNM классификации AJCC /UICC (2016 г). Классификация TNM для НЭР ПЖ соответствует принципам стадирования про-токовой аденокарциномы ПЖ.
1.3. Деление по функциональной активности
• Функционирующие
• Не функционирующие (табл. 7).
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз НЭН ЖКТ и ПЖ основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:
• сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регионарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдаленных метастазов или наличия карциноидного синдрома;
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, кальция, глюкозы;
• УЗИ органов брюшной полости и малого таза, периферических лимфоузлов;
• R-графию органов грудной клетки;
• ЭКГ, ЭхоКГ;
Эндоскопические методы обследования (ЭГДС, колоноскопия) в зависимости от локализации опухоли;
• КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием;
• КТ органов грудной клетки — по показаниям;
• радиоизотопное исследование скелета+1к-графию и/или КТ/МРТ зон накопления РФП — по показаниям;
• биопсию опухоли с патоморфологическим исследованием опухолевой ткани;
• ИГХ исследование с определением в опухолевой ткани экспрессии хромогранина А, синаптофизина, Ki-67, рецепторов соматостатина 2 и 5 типа — по показаниям;
• в случае длительного течения заболевания в периоды доказанного прогрессирования рекомендуется повторная биопсия для определения степени злокачественности;
• КТ, МРТ головного мозга — по показаниям;
• ПЭТ/КТ с 18Р-ФДГ— по показаниям (для G2, G3);
• ПЭТ /КТ с 68DOTA-TATE Ga-DOTA-TOC, DOTA-NOC, (DOTA конъюгаты рецепторов соматостатина) — по показаниям (для G1, G2);
• сцинтиграфия с пентетреодитом и/или "Тс-Тектротидом по показаниям (для G1, G2);
• сцинтиграфия с In111 (октреоскан) — по показаниям (для G1, G2);
• консультацию медицинского генетика — по показаниям (для больных с синдромом МЭН);
• биохимические маркеры: кровь — хромогранин А, серотонин, панкреатический полипептид (при НЭО ПЖ, ЖКТ и метастазах НЭО не выявленной первичной локализации); гастрин, глюкагон, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, кальцитонин, АКТГ, кортизол — по показаниям в соответствии с гиперфункциональным синдромом; при карциноидном синдроме — 5-ГИУК в суточной моче, серотонин в крови; ежегодно — NTproBNP; (табл. 7)
3. ЛЕЧЕНИЕ
3.1. Лекарственное лечение
3.1.1. Гормонотерапия (аналоги соматостатина)
3.1.1.1. Гормонотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ^1, G2, G3)
Аналоги соматостатина пролонгированного действия (октреотид и ланреотид) как самостоятельное лечение применяются при высокодифференцированных НЭО ЖКТ и ПЖ: октреотид — 30 мг в / м 1 раз в 28 дней, ланреотид — 120 мг п/ к 1 раз в 28 дней. Возможно назначение аналогов соматостатина в дозе 30 мг 1 раз в 28 дней в комбинации с ИФН-а, цитостатиками, таргетными препаратами для контроля симптомов карциноидного синдрома и в качестве противоопухолевой антипролиферативной терапии. В соответствии с инструкцией по использованию пролонгированных форм октреотида лечение начинается с октреотида короткого действия. Октреотид короткого действия применяется п /к в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 недель перед назначением пролонгированных форм, затем при удовлетворительной переносимости рекомендуется пролонгированный октреотид длительного действия в дозе 30 мг в / м 1 раз в 28 дней. При необходимости возможно увеличение дозы октреотида до 40-60 мг 1 раз в 28 дней или уменьшение интервалов между введениями аналогов соматостатина до 1 раза в 14-21 дней (табл. 2). Для ланреотида рекомендуемая доза составляет 120 мг п /к каждые 4 недели, при прогрессировании возможно уменьшение интервала между введениями до 2-3 недель или эскалация дозы до 180 мг при наличии дозировки 60 мг или 90 мг. Данное лечение проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. При прогрессировании заболевания дозу аналогов соматостатина необходимо увеличить либо сократить интервалы между введениями, второй компонент комбинированной терапии (таргетный препарат, цитостатик, ИФН-а) следует отменить и заменить на другое лечение.
После завершения курса комбинированного лекарственного лечения аналоги соматостатина назначаются в качестве поддерживающей терапии на длительный срок. Имеются ограниченные данные по применению аналогов соматостатина во время беременности. При необходимости их использования при беременности решение должно приниматься мультидисциплинарной комиссией с участием онколога, эндокринолога и акушера-гинеколога. При непереносимости какого-либо препарата или прогрессировании опухолевого процесса один препарат может быть заменен на другой (октреотид на ланреотид и наоборот).
Кроме того, больным с выраженным карциноидным синдромом, у которых не был достигнут адекватный контроль на терапии аналогом соматостатина, для лечения диареи рекомендовано использовать телотристат в дозе 250 мг внутрь 3 раза в сутки совместно с аналогами соматостатина.
Таблица 2. Рекомендуемые варианты гормонотерапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей.
Препарат Режим применения
октреотид 100 мкг 3 раза сут. п/к в течение 2 нед., далее — переход на депо формы (в соответствии с инструкцией по использованию пролонгированных октреотидов лечение начинается с октреотида короткого действия)
октреотид пролонгированный 30 мг в/м 1 раз в 28 дней в качестве противоопухолевого лечения
ланреотид 120 мг п/к 1 раз в 28 дней
телотристат 250 мг внутрь 3 раза в сутки
3.1.1.2. Биотерапия нейроэндокринного рака
Аналоги соматостатина пролонгированного действия при нейроэндокринных карциномах используются для контроля симптомов или при наличии экспрессии рецепторов соматостатина в опухоли применяются в комбинации с цитостатиками в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней в/м для октреотида и 120 мг 1 раз в 28 дней п /к для ланреотида.
3.1.2. Таргетная терапия
3.1.2.1. Таргетная терапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
Эверолимус применяется для лечения высокодифференцированных диссеминированных НЭО любых локализаций, а также метастазов НЭО не выявленной первичной локализации. Препарат может использоваться в качестве антипролиферативной терапии во II-III линиях после лечения аналогами соматостатина в последующей комбинации с аналогами соматостатина, а также в I линии как самостоятельный препарат в монотерапии — при отсутствии экспрессии рецепторов к соматостатину в опухолевых очагах; применяется в дозе 10 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности; при развитии симптомов токсичности доза может быть снижена до 5 мг/сутки.
Сунитиниб зарегистрирован только для лечения НЭО ПЖ и рекомендуется во II линии после лечения аналогами соматостатина в комбинации с аналогами соматостатина или в I линии лечения при отсутствии рецепторов к соматостатину в монотерапии; применяется в дозе 37,5 мг/сутки (используются таблетки 25 мг и 12,5 мг) внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. При развитии симптомов токсичности доза может быть уменьшена до 25 мг/ сутки.
Оптимальная последовательность назначения таргетных препаратов при НЭО ПЖ четко не определена. В случае прогрессирования на одном из таргетных препаратов рекомендуется использование другого таргетного препарата.
Кроме того, пациентам с НЭО (G1, G2) всех локализаций, при исчерпанности других таргетных препаратов после обсуждения на коннсилиуме, может быть назначен пазопаниб 800 мг внутрь непрерывно, может применяться совместно с октреотидом или ланреотидом.
Рекомендуемые режимы таргетной терапии НЭО G1, G2 представлены в табл. 3.
Таблица 3. Рекомендуемые режимы таргетной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2).
Препарат Режим применения
эверолимус 10 мг/сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности
сунитиниб (только для больных с НЭО ПЖ) 37,5 мг/сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности
пазопаниб1 800 мг/сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности
1 Для препарата пазопаниб не зарегистрировано показание НЭО.
3.1.2.2. Таргетная терапия нейроэндокринного рака и НЭО G3
Применение таргетной терапии при НЭРне рекомендуется. При НЭО G3 возможно применения таргетной терапии при невысоком показателе Ki-67 (не более 30%) и в отсутствии бурного прогрессирования опухолевого процесса.
3.1.3. Иммунотерапия
3.1.3.1. Иммунотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
ИФН-а является терапией II линии лечения высокодифференцированных НЭО и рекомендуется как дополнение к терапии аналогами соматостатина при недостаточном контроле симптомов функционирующих опухолей. Кроме того, ИФН-а может использоваться в качестве терапии I линии при отсутствии экспрессии рецепторов соматостатина. Рекомендуемая доза ИФН-а составляет 3 млн. МЕ п/к 3-5 раз в нед. до прогрессирования или непереносимой токсичности.
3.1.3.2. Иммунотерапия нейроэндокринного рака и НЭО G3
Рекомендуется использовать ИФН-а как добавление к терапии аналогами соматостатина при недостаточном контроле симптомов функционирующих опухолей (табл. 4).
Таблица 4. Рекомендуемый режим иммунотерапии нейроэндокринных опухолей.
Препарат Режим применения
ИФН-а 3 млн. МЕ п/к 3-5 раз в нед. до прогрессирования или непереносимой токсичности
При мелкоклеточном раке и метастазах мелкоклеточного рака из невыявленного первичного очага возможно использование схем иммунотерапии, зарегистрированных для мелкоклеточного рака легкого.
3.1.4. Химиотерапия
3.1.4.1. Химиотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ^1, G2, G3)
Применение ХТ при НЭО ЖКТ и ПЖ 01 в I линии не рекомендуется за исключением случаев быстрого прогрессирования; в этих случаях возможно назначение ХТ совместно с аналогами соматостатина. При НЭО 02 применение ХТ в 1 линии±аналоги соматостатина рекомендовано при значительной массе опухоли и наличии карциноидного синдрома. Рекомендуется использовать режимы, не содержащие цисплатин и карбоплатин (табл. 5). Кроме того, в 2020 г. оригинальный отечественный препарат Араноза (арабинопиранозилметил нитрозомочевина) был зарегистрирован по новому показанию: монотерапия нейроэндокринных опухолей различной локализации. Араноза (арабинопиранозилметил нитрозомочевина) также может использоваться в сочетании с аналогами соматостатина.
Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии НЭО С2-С3.
Режим Схема Интервал между циклами
араноза(арабинопиранозилметил нитрозомочевина) 500-650 мг/м2 в/в струйно 1-3 дни1 Каждые 3-4 недели
XELOX3 оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1-й день + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни Каждые 3 недели
капецитабин3 капецитабин 2500 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни Каждые 3 недели
капецитабин(метро-номный режим)3 капецитабин 500 мг внутрь 2-3 раза в день Ежедневно
TemCap3 темозоломид 150 мг/м2 внутрь в 10-14-й дни + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни Каждые 4 недели
TI3 темозоломид 150-200 мг/м2/сут. внутрь в 1-5-й дни + иринотекан 250 мг/м2 в/в в 6-й день Каждые 4 недели
темозоломид3 темозоломид 150-200 мг/м2/сут. внутрь в 1-5-й дни Каждые 4 недели
темозоломид (метро-номный режим)3 темозоломид 75 мг/м2 внутрь Ежедневно
FOLFOX3 оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в 46 часов Каждые 2 недели
FOLFIRI3 иринотекан 180 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в 46 часов Каждые 2 недели
GEMOX3 оксалиплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни Каждые3 недели
mGEMOX3 оксалиплатин 85 мг/м2 в/в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м2 в/в 1-й день Каждые 2 недели
бевацизумаб + химиотерапия2 бевацизумаб 5-7,5 мг/кг в/в в комбинации с химиотерапией Каждые 2-3 недели.
1 Не более 3,0 г препарата на курс.
2 Для бевацизумаба не зарегистрировано показание НЭО; в клинических исследованиях применялся в комбинациях с капецитабином.
3 В данный режим входят препараты, не зарегистрированные по показанию НЭО.
3.1.4.2. Химиотерапия нейроэндокринного рака
Химиотерапия при НЭР является основным методом лечения. В I линии стандартно назначаются режимы на основе препаратов платины (цисплатин/карбоплатин). В случае прогрессирования после I линии, наступившего более чем через 6 мес., рекомендуется реиндукция режима I линии. В случае более раннего прогрессирования во II и последующих линиях могут быть назначены режимы с включением таксанов, темозоломида, доксоруби-цина, циклофосфамида, винкалкалоидов, иринотекана, гемцитабина (табл. 6).
Таблица 6. Рекомендуемые режимы химиотерапии нейроэндокринного рака.
ЕР1 этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов
ЕС1 этопозид 100мг/м2 в/в в 1-3-й дни + карбоплатин диС5 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов
ТЕМСАР1 темозоломид 150 мг/м2 внутрь в 10-14-й дни + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни 1 раз в 4 нед., 6 циклов
карбоплатин +иринотекан1 карбоплатин диС5 в/в в 1-й день + иринотекан 65 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 недели
цисплатин +иринотекан1 цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + иринотекан 65 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 недели
XELOX1 оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1-й день + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни 1 раз в 3 нед., 6 циклов
GEMOX1 оксалиплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед., 9 циклов
FOLFOX1 оксалиплатин 85 мг/м22 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в 46-часовая инфузия 1 раз в 2 нед., 9 циклов
FOLFIRI1 иринотекан 180 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 2400 мг/м2 2 в/в 46-часовая инфузия 1 раз в 2 нед., 9 циклов
эпирубицин +дакарбазин +5-фторурацил1 эпирубицин 25 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + дакарбазин 200 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + 5-фторурацил 250 мг/м2 в/в в 1-3-й дни 1 раз в 3 нед., 6 циклов
темозоломид1 темозоломид 150-200 мг/м2/сут. внутрь в 1-5-й дни 1 раз в 4 нед., 6 циклов. При отсутствии значимой токсичности и нарастании эффекта возможно проведение 8-12 циклов; для ослабленных больных возможно использовать метрономную терапию темозоломидом в дозе 100 мг/сут. или капецитабином по 500 мг 2-3 раза в сутки ежедневно без перерыва до прогрессирования или непереносимой токсичности
паклитаксел + карбоплатин1 паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день, каждые 3-4 нед.
паклитаксел + цисплатин1 паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 недели
доцетаксел +цисплатин1 доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 недели
гемцитабин +цисплатин1 гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й день + цисплатин 70 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 недели
1 В данный режим входят препараты, не зарегистрированные по показанию НЭО.
Лечебные подходы к пациентам с метастазами НЭО не выявленной первичной локализации и внелегочной локализацией мелкоклеточного рака аналогичны таковым для нейроэндокринных неоплазий ЖКТ и мелкоклеточного рака легкого (см. соответствующие разделы «Рекомендаций»).
3.2. Локальное лечение
3.2.1. Хирургическое
При операбельном процессе рекомендуется хирургическое лечение. Однозначных рекомендаций относительно нео- и адъювантного лечения при НЕО 01, 2, 3 не существует. При 01 неоадъювантное лечение не проводится, при 02, 3 возможно у отдельных больных. Факторами риска являются метастазы в лимфатических узлах, а также повышение биохимических маркеров. Могут обсуждаться аналоги соматостатина, интерфероны, комбинации ХТ, не содержащие цисплатин в зависимости от индекса К1 67. Решение в этих случаях должно приниматься на мультидисциплинарном консилиуме. При неоперабельных НЭО 01 и 02 хирургический метод используется для уменьшения опухолевой массы (цито-редуктивные операции), что особенно актуально при гормонопродуцирующих опухолях и может использоваться последовательно или совместно с лекарственной терапией. К другим циторедуктивным методам относятся РЧА, эмболизация и химиоэмболизация метастазов в печени. У большинства больных удается достичь значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома. При НЭР возможно проведение адъювантной терапии по схемам ЕС или ЕР аналогично режимам, применяемым при мелкоклеточном раке лёгкого.
3.2.2. Лучевая терапия
Дистанционная ЛТ проводится с паллиативной (в т. ч. обезболивающей) целью при НЭО любой степени дифференцировки.
Рекомендуемые алгоритмы лечения НЭО ЖКТ и ПЖ представлены на рис. 1 и 2 соответственно.
4. НАБЛЮДЕНИЕ
Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания
с целью своевременного начала лекарственной терапии или проведения хирургического
лечения при наличии показаний.
4.1. Алгоритм наблюдения за больными после операции
• 1-2-й годы — 1 раз в 3 мес.
• 3-5 годы — 1 раз в 6 мес.
• После 5 лет — 1 раз в год.
4.2. Объем обследования на этапе наблюдения и во время лечения
• Сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регионарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдаленных метастазов;
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени и почек, а также уровня кальция и глюкозы;
• УЗИ органов брюшной полости и малого таза, периферических лимфоузлов;
• R-графия органов грудной клетки;
• ЭКГ, ЭхоКГ 1 раз в 6 мес.;
• Эндоскопические методы обследования (ЭГДС, колоноскопия) в зависимости от локализации опухоли;
• КТ / МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием;
• КТ органов грудной клетки — по показаниям;
• радиоизотопное исследование скелета+1к-графия и/или КТ/МРТ зон накопления РФП — по показаниям;
• биохимические маркеры: кровь — хромогранин А, серотонин, панкреатический полипептид (при НЭО ПЖ, ЖКТ и метастазах НЭО не выявленной первичной локализации); гастрин, глюкагон, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, кальцитонин, АКТГ, кортизол — по показаниям в соответствии с гиперфункциональным синдромом; при карциноидном синдроме — 5 — ГИУК в суточной моче, серотонин в крови; ежегодно — NTproBNP; при карциноидной болезни сердца — NTproBNP каждые 6 мес.;
• КТ, МРТ головного мозга — по показаниям;
• ПЭТ/КТ — по показаниям (для G2 и G3);
• ПЭТ/КТ с 68Ga — по показаниям (для G1 и G2).
• ПЭТ/КТ с 18Р-ФДГ — по показаниям (для G2, G3);
• ПЭТ /КТ с 68DOTA-TATE Ga-DOTA-TOC, DOTA-NOC, (DOTA конъюгаты рецепторов соматостатина) — по показаниям (для G1, G2);
• сцинтиграфия с пентетреодитом и/или "Тс-Тектротидом по показаниям (для G1, G2);
• сцинтиграфия с In111 (октреоскан) — по показаниям (для G1, G2). Алгоритм наблюдения за больными см. в табл. 8.
* Ё
з, о
ЧКарциноидный синдром
Местнорасп ростра -ненные или метастатические НЭО жкт
н
н
Радикальная резекция, если возможно (С1/С2)
Функционально неактивные (С1, малая опухолевая нагрузка, стабилизация, отсутствие симптомов)
Функционально неактивные {02, большая опухолевая нагрузка и /или прогрессирование или наличие симптомов)
НЭО 03
Октреотид или ланреотид
Ну. :
Удаление первичного очага
метастазов
н
Недостаточный контроль симптомов и стабилизация
Недостаточный контроль симптомов и прогрессирование
Рассмотреть возможность циторедуктивной операции
Рассмотреть методы локального воздействия или повышение дозы аналогов соматостатина или добавление ИФН-а
Наблюдение или октреотид или ланреотид
Октреотид или ланреотид
При отсутствии
рецепторов
соматостатина
Цисплатин + этопозид
Н Н
Назначение ланреотида или октреотида (если предшествовало наблюдение) или повышение дозы аналогов соматостатина или локорегиональная терапия или эверолимус или ИФН-а
Эверолимус или ИФН-а, методы локального воздействия
Ю1ЮХ ИЛИ РОШШ или темозоломид или капецитабин
Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта.
• 1
•г ?
с?
2. г
?! 8 о
5- с
н
Местнораспростра-ненные или метастатические НЭО ПЖ
Функционально активные
Радикальная резекция, если возможно [СМС7)
К
Н
Функционально неактивные (С1, небольшие опухоли С2, малая опухолевая нагрузка, стабилизация болезни,впервые диагностированная опухоль, отсутствие симптомов)
Функционально неактивные [С2, большая опухолевая нагрузка и/или прогрессирование или наличие симптомов)
НЭО СЗ
НЭР СЗ
НЭО СЗ
Диазоксид (инсулино-ма), ингибиторы протонной помпы (гастринома), октреотид / ла н реотид или ИФН-а (при отсутствии рецепторов соматостатина)
Удаление первичного очага и метастазов
Ланреотид (или октре-тотид)"или наблюдение
Недостаточный
контроль
симптомов
Химиотерапия
Цисплатин + этопозид
Темозоломид + капецитабин
Н
Эверолимус или сунитиниб или ХТ или методы локального воздействия или ланреотид (или октреотид) при предыдущем наблюдении
Эверолимус или сунитиниб
РО!_РОХ или ротт
Рисунок2. Рекомендуемый алгоритм лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
Рассмотреть хирургическое лечение метастазов в печени
Рассмотреть:
♦ локальное лечение или
♦ повышение дозы аналогов или
♦ добавление ИФН-а или
♦ эверолимус (инсули-нома)
Таблица 7. Рекомендации по использованию маркеров НЭО на диагностическом этапе (ENETS Consensus Gudelines, 2017 г.).
Тип НЭО Маркеры
Не функционирующие • ХгА
• ПП (НЭО ПЖ)
Функционирующие • ХгА
(маркеры исследуются Дополнительные маркеры в соответствии с клинической картиной:
в соответствии с гипер- Карциноидный синдром:
функциональным • 5-ГИУК
синдромом) • Серотонин
Эутопическая и эктопическая гиперсекреция гормонов:
• Гастрин + РН-метрия
• Инсулин + С-пептид + гликемия
• Глюкагон
• Соматостатин
• ВИП
• АКТГ, кортизол
• Кальцитонин
• ПТГ
• Пролактин
Карциноидная болезнь сердца:
• Рго-БЫР: ежегодно для наблюдения пациентов с карциноидным
синдромом с целью выявления и контроля течения карциноидной
болезни сердца
ХгА — хромогранин А, 5-ГИУК — 5-гидроксииндолуксусная кислота, НСЕ — нейронспецифическая ено-лаза, АКТГ—адренокортикотропный гормон, ПТГ — паратиреоидный гормон, ПП — панкреатический полипептид, ВИП — вазоактивный интестинальный пептид.
Назначение маркеров проводится в сответствии с локализацией, морфологическими характеристиками и клинической картиной заболевания.
? S Таблица 8. Рекомендации по наблюдению больных НЭО сучетом локализации, типа и статуса опухоли (адаптировано по «ENETS Соп-I, g sensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-up and Documentation» 2017).
Локализация Тип НЭО Статус опухоли Сроки наблюдения (мес.) Биохимические маркеры Эндоскопия КГ/МРТ/ УЗИ (мес.) СРС (мес.) ФДГ- пэт (мес.) Комментарии
Пищевод G1-G2 NET Резецированная/ нерезеци-рованная 3 ХгА 12 мес. или при наличии симптомов 3-6 12-24 - Эндоскопическое УЗИ при подозрении на прогрессирование или рецидив
G3 NEC 2-3 6-24
Желудок Тип 1, G1-G2 NET Резецированная/ нерезеци-рованная 6-12 ХгА, гастрин, В12 12 мес. или при наличии симптомов 6 (при МТС) 12-24 (при МТС) Эндоскопическое УЗИ при подозрении на прогрессирование или рецидив
Тип 2, G1-G2 ХгА, гастрин, В12, ПТГ, Ca + 2 6-12 мес. или при наличии симптомов 12 12-24
Тип 3, G1-G3 NEC/ NET 2-3 ХгА 2-6 12-24
Двенадцатиперстная кишка Гастринома G1-G2 Резецированная 6-12 ХгА, гастрин, Ca+ 2, ПТГ 12 мес. или при наличии симптомов 12 12-24 рН-метрия ЖС или секретиновый тест, эндоскопическое УЗИ при подозрении на рецидив
Гастринома G1-G2 Нерезеци-рованная 3-6 6-12 мес. или при наличии симптомов 6-12 Эндоскопическое УЗИ при подозрении на прогрессирование
Другие типы, G1-G2 NET Резецированная/ нерезеци-рованная 3-6 ХгА, соматоста-тин 12 мес. или при наличии симптомов 6-12 Эндоскопическое УЗИ при подозрении на прогрессирование или рецидив
G3 NEC/ NET 3 ХгА 3 12-24
Эндоскопическое УЗИ при подозрении на рецидив Эндобронхиальное УЗИ при подозрении на прогрессирование рН-метрия ЖС или секретиновый тест, эндоУЗИ при подозрении на рецидив Эндоскопическое УЗИ при подозрении на прогрессирование Эндоскопическое УЗИ при подозрении на прогрессирование или рецидив Эндобронхиальное УЗИ при подозрении на прогрессирование или рецидив
- - - - - 12-24
гч 12-24 12-24 12-24 12-24 12-24
КО m 6-12 6 m 6 m 6 m m 2-
Гликемия, инсулин, С-пептид, про-инсулин, ХгА ХгА, гастрин, ПП, Ca + 2, ПТГ, В12 ХгА, ВИП, глюкагон, соматоста-тин, серотонин, 5-ГИУК, АКТГ, кортизол ХгА, ПП ХгА, ВИП, глюкагон, соматоста-тин, серотонин, 5-ГИУК, АКТГ, кортизол
КО m КО m КО m КО m m
Резецированная Нерезеци-рованная Резецированная Нерезеци-рованная Резецированная/ нерезеци-рованная Резецированная/ нерезеци-рованная Резецированная/ нерезеци-рованная
Инсулинома G1-G2 NET Гастринома G1-G2 NET Другие функционирующие G1-G2 NET Нефункцио-нирующие G1-G2 NET G3 NEC/ NET
Поджелудочная железа
¿es
¿sí
^ Т
с-Г
SCC «и!
<U(D Ф О
SCC «и!
го! Ф СО
<U(D Ф О
SCC
го! ФСО
<U(D <UO
IS £ i з
Прямая кишка С1-С2, < 1 см Резецированная 12 ХгА при наличии симптомов Эндоскопическое УЗИ при подозрении на рецидив
С1-С2, 1-2 см 12 мес. или при наличии симптомов 3-12 . Эндоскопическое УЗИ при подозрении на прогрессирование или рецидив
С1-С2, > 2 см 3-12 6-12 мес. или при наличии симптомов 3-12 12-24
СЗ NEC/ NET 3 3 12 .
НПО G1-G2 Резецированные 3-6 ХгА, 5-ГИУК, серотонин - 3-6 12 - -
СЗ NEC/ NET 3 - 3 12 12-24 -
Сокращения: NEC — нейроэндокринная карцинома, NET—нейроэндокринная опухоль, НПО —метастазы НЭО из невыявленного первичного очага, СРС — сцинтиграфия рецепторов к соматостатину, ХгА —хромогранин А, 5-ГИУК-5-гидроксииндолуксусная кислота, АКТГ—адренокортикотропный гормон, ПТГ — паратиреоидный гормон, ПП — панкреатический полипептид, ВИП — вазоактивный интестинальный полипептид, МТС — метастазы, рН ЖС—рН-метрия желудочного сока.
Назначение маркеров проводится в соответствии с локализацией, морфологическими характеристиками, данными инструментальных методов, а также с учетом выявленной гиперсекреции маркеров на диагностическом этапе и подтвержденных гиперфункциональных синдромов.
* Ё о
