ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ ЛЁГКИХ И ТИМУСА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-05

Цитирование: Орел Н.Ф., Артамонова Е.В., Горбунова В.А., Делекторская В. В., Емельянова Г.С., Кузьминов А.Е. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокрин-ных неоплазий лёгких и тимуса. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 05

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ ЛЁГКИХ И ТИМУСА

Коллектив авторов: Орел Н.Ф., Артамонова Е.В., Горбунова В.А., Делекторская В.В., Емельянова Г.С., Кузьминов А.Е., Любимова Н.В., Маркович А.А., Орлов С.В.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, лёгкое, тимус иммунотерапия, гормонотерапия, химиотерапия, аналоги соматостатина, рецепторы соматостатина

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

1.1. По степени злокачественности

Алгоритм выбора лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) лёгких и тимуса зависит от типа и распространенности опухоли и ориентирован на рекомендации ENETS 2015 г. (табл. 1). В группу G1-G2 входят высокодифференцированные НЭО лёгких и тимуса (типичный и атипичный карциноиды); в группу G3 — низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (крупноклеточный нейроэндокринный рак, мелкоклеточный рак). Роль индекса Ki 67 в системе гистологической градации НЭО лёгких и тимуса окончательно не определена, однако, в классификацию ВОЗ, последнее 5-е издание которой вышло в 2021 г., включены его условные значения (наряду с митозами и некрозами) в качестве дополнительных параметров для анализа диагностических биопсий (табл. 1).

Таблица 1. Классификация нейроэндокринных опухолей лёгких и тимуса

Гистологический тип Некрозы Количество митозов в 10 полях зрения (2 мм2) 1 Индекс Ki- 67, % (условно) Степень злокачественности

Типичный карциноид/ НЭО G1 Нет < 2 До 5 Низкая (G1)

Атипичный карциноид/ НЭО G2 Нет/ фокальные 2-10 До 30 Промежуточная (G2)

Крупноклеточный нейроэндокринный рак Обширные > 10 (в среднем — 70) 30-100 Высокая (G3)

Гистологический тип Некрозы Количество митозов в 10 полях зрения (2 мм2) 1 Индекс Ki- 67, % (условно) Степень злокачественности

Мелкоклеточный рак Обширные > 10 (в среднем — 80) 30-100 Высокая (G3)

1 Площадь опухоли 2 мм2 примерно соответствует 10 полям зрения при большом увеличении (х 40); для определения данного показателя оцениваются не менее 50 полей в областях наибольшей митотиче-ской плотности.

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Thoracic tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cáncer; 2021. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 5).

В 2018 г. опубликованы предложения ВОЗ по созданию универсальной классификации для нейроэндокринных неоплазий (НЭН) различной локализации, включая легкое и тимус (табл. 2) [Rindi G, 2018]. Эти предложения четко разделяют НЭН на два больших семейства: высокодифференцированные НЭН/нейроэндокринные опухоли — НЭО и низкодифферен-цированные НЭН, нейроэндокринные карциномы/рак — НЭР. Следует подчеркнуть, что все НЭО имеют три степени злокачественности (G1, G2 и G3). НЭО G3 являются высоко-дифференцированными новообразованиями с повышенной пролиферативной активностью (с индексом Ki -67 > 20%) и нередко развиваются в результате опухолевой прогрессии [Rindi G, 2020]. НЭР всегда относится к новообразованиям высокой степени злокачественности и не требует дополнительного цифрового уточнения G. В морфологическом заключении рекомендуется использовать новую номенклатуру в скобках (NEN-WHO 2018), наряду с традиционной терминологией, которая утверждена действующей классификацией ВОЗ.

Таблица 2. Универсальная классификация нейроэндокринных неоплазий, независимо от локализации (NEN-WHO 2018 г.)

Локализация Категория Семейство Тип Степень злокачественности Действующая терминология

Легкое/Тимус Нейроэндо-кринная Нейро-эндокринная НЭО легкого НЭО тимуса G1 Типичный карциноид

неоплазия опухоль (НЭО) G2 Атипичный

G3 карциноид

Нейро-эндокринная карцинома/рак (НЭР) НЭР легкого, мелкоклеточный тип (МРЛ) 1 НЭР легкого, крупноклеточный тип НЭР тимуса, мелкоклеточный тип (МРЛ) НЭР тимуса, крупноклеточный тип Мелкоклеточный рак Крупноклеточный нейроэндокрин-ный рак Мелкоклеточный рак Крупноклеточный нейроэндокрин-ный рак

1 Исключение составляет термин «мелкоклеточный рак легкого — МРЛ», который предложено не менять, учитывая его широкое практическое использование.

Rindi С, Klimstra DS. et al. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal. Modern Pathology. 2018; 31 (12): 1770-1786

Rindi С, Inzani F. Neuroendocrine neoplasm update: toward universal nomenclature Endocrine-Related Cancer 2020; 27, R211-R218

1.2. Классификация по системе TNM

Опухоли должны быть стадированы в соответствии с TNM-классификацией органа, в котором возникли. В настоящее время в России используется 8-е издание классификации TNM.

2. ДИАГНОСТИКА

Диагноз НЭО лёгких и тимуса основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:

• сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регионарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдаленных метастазов и наличия синдромов;

• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;

• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, кальция, глюкозы, электролитов (натрий);

• УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, почек, надпочечников, периферических лимфоузлов (шейно-надключичных, подмышечных) и малого таза — по показаниям;

• R-графию органов грудной клетки;

• КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием — по показаниям;

• КТ органов грудной клетки;

• КТ-ангиографию органов грудной клетки — по показаниям для дифференциальной диагностики;

• радиоизотопное исследование скелета + R-графию и/ или КТ / МРТ зон накопления РФП — по показаниям;

• бронхоскопию;

• биопсию опухоли с патоморфологическим исследованием опухолевой ткани и определением митотического индекса;

• ИГХ определение в опухолевой ткани хромогранина А, синаптофизина, Ki67, рецепторов соматостатина 2А и 5 типа — по показаниям; В сложных случаях — дополнительное ИГХ исследование цитокератина 18, CD56, хромогранина В и INSM1.

• определение биохимических маркеров: кровь — хромогранин А, серотонин, НСЕ (при G2-G3); АКТГ, кортизол, гистамин — по показаниям; моча — 5-ГИУК; NTproBNP в крови — при наличии карциноидного синдрома ежегодно;

• сцинтиграфия с In111 (октреоскан) — по показаниям (для G1, G2);

• КТ, МРТ головного мозга — по показаниям;

• ПЭТ / КТ с 18Р-ФДГ— по показаниям (для G2, G3);

• ПЭТ/КТс 68Ga-DOTA-TOC, DOTA-NOC, DOTA-TATE (DOTA конъюгаты рецепторов сома-тостатина) — по показаниям (для G1, G2);

• сцинтиграфия с пентетреодитом и/или "Тс-Тектротидом по показаниям (для G1, G2);

• ЭхоКГ — 1 раз в 6 мес. при наличии карциноидного синдрома;

• консультация медицинского генетика — по показаниям (для больных с синдромом МЭН1).

3. ЛЕЧЕНИЕ

3.1. Лекарственное

3.1.1. Гормонотерапия (аналоги соматостатина)

3.1.1.1. Гормонотерапия при НЭО G1/G2

Аналоги соматостатина пролонгированного действия (октреотид и ланреотид) как самостоятельное лечение применяются при высокодифференцированных НЭО лёгких: октреотид пролонгированный (депо, лонг) 30 мг в/ м 1 раз в 28 дней, ланреотид 120 мг п/к 1 раз в 28 дней в качестве 1-й линии терапии для контроля карциноидного синдрома и в качестве антипролиферативного средства. Возможны комбинации октреотида-депо (30 мг 1 раз в 28 дней в/ м) с ИФН-а, цитостатиками, таргетными препаратами в случае быстрого прогрессирования распространенной болезни. В соответствии с инструкцией по использованию пролонгированных форм октреотида лечение начинается с октреотида короткого действия. Октреотид короткого действия применяется п/к в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 недель перед назначением пролонгированных форм, затем при удовлетворительной переносимости рекомендуется пролонгированный октреотид длительного действия в дозе 30 мг в/м. В случае прогрессирования на первоначальной дозе дозу пролонгированного октреотида следует повысить до 40-60 мг 1 раз в 28 дней или следует уменьшить интервал между введением аналогов соматостатина до 1 раза в 21-14 дней (табл. 3). Для ланреотида рекомендуемая доза составляет 120 мг п/к каждые 4 недели, при прогрессировании возможно уменьшение интервала между введениями до 3-2 недель или эскалация дозы до 180 мг при наличии дозировки 60 мг или 90 мг. Данное лечение проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. При прогрессировании заболевания дозу аналогов соматостатина необходимо увеличить либо сократить интервалы между введениями. В случае использования комбинированного режима лечения второй компонент комбинированной терапии (таргетный препарат, цитостатик, ИФН-а) следует отменить и заменить на другое лечение. После завершения курса комбинированного

лекарственного лечения, а также при монотерапии лечение аналогами соматостатина продолжают длительно. При непереносимости какого-либо препарата или прогрессиро-вании опухолевого процесса один препарат может быть заменен на другой (октреотид на ланреотид и наоборот).

Таблица 3. Рекомендуемые режимы применения аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях лёгких и тимуса

Препарат Режим применения

Октреотид 100 мкг 3 раза/сут. п/к в течение 2 нед., далее — переход на пролонгированные формы

Октреотид пролонгированный (депо, лонг) 30 мг в/м 1 раз в 28 дней

Ланреотид пролонгированного действия 120 мг п/к 1 раз в 28 дней

3.1.1.2. Гормонотерапия при НЭР

Аналоги соматостатина пролонгированного действия при нейроэндокринных карциномах используются для контроля симптомов или при наличии экспрессии рецепторов соматостатина в опухоли применяются в комбинации с цитостатиками в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней в/ м для октреотида и 120 мг 1 раз в 28 дней п /к для ланреотида.

3.1.2. Таргетная терапия

3.1.2.1. Таргетная терапия при НЭО G1/G2

Эверолимус является единственным таргетным препаратом, зарегистрированным для лечения высокодифференцированных НЭО лёгких. Препарат может использоваться в качестве антипролиферативной терапии во II-III линиях лечения после прогрессирования на фоне терапии аналогами соматостатина при диссеминированном процессе в комбинации с аналогами соматостатина, а также в I линии лечения при отсутствии рецепторов к сомато-статину или невозможности ХТ в монотерапии. Эверолимус используется в дозе 10 мг/сутки ежедневно внутрь до прогрессирования или непереносимой токсичности; при развитии симптомов токсичности может использоваться доза 5 мг/сут. (табл. 4).

Таблица 4. Рекомендуемый режим использования эверолимуса при НЭО лёгких и тимуса

Препарат Режим применения

Эверолимус 10 мг/сут. внутрь ежедневно длительно

3.1.2.2. Таргетная терапия при НЭР

Применение таргетной терапии при низкодифференцированных НЭО не рекомендовано.

3.1.3. Иммунотерапия

3.1.3.1. Иммунотерапия при НЭО G1/G2

ИФН-а является терапией II линии при высокодифференцированных НЭО. ИФН-а рекомендуется использовать как дополнение к терапии аналогами соматостатина при недостаточном контроле симптомов функционирующих опухолей. Кроме того, ИФН-а может использоваться в качестве терапии I линии при отсутствии экспрессии рецепторов соматостатина. Рекомендуемая доза ИФН-а составляет 3 млн. МЕ п/к 3 раза в нед. (табл. 5). При непереносимости стандартного режима введения может быть рекомендован пегили-рованный ИФН-а (50-180 мкг/ нед. п /к).

Таблица 5. Рекомендуемый режим использования ИФН-а при НЭО С1/С2 лёгких и тимуса

Препарат Режим применения

ИФН-а 3 млн. МЕ п/к 3 раза в нед. длительно

3.1.3.2. Иммунотерапия в качестве III и последующих линий при НЭР

Рекомендована только при МРЛ (см. раздел лекарственное лечение МРЛ)

Таблица 6. Рекомендуемые режимы иммунотерапии

Ниволумаб 3 мг/кг в/в каждые 2 нед.

Пембролизумаб 2 мг/кг каждые 3 нед. в/в (суммарная разовая доза не должна превышать 200 мг)

3.1.4. Химиотерапия

Применение ХТ при НЭО лёгких и тимуса G1 в I линии терапии не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия эффекта от предшествующего лечения (ГТ, иммунотерапии, таргетной терапии) или при быстром прогрессировании. При НЭО G2 применение ХТ (± аналоги соматостатина) в I линии рекомендуется при значительной массе опухоли и наличии карциноидного синдрома (табл. 7). При НЭР основным способом лечения является ХТ, предпочтительными режимами I линии являются комбинации EP или EC (табл. 8). Кроме того, в 2020 г. оригинальный отечественный препарат Араноза (арабинопиранозилметил нитрозомочевина) был зарегистрирован по новому показанию: монотерапия нейроэндокринных опухолей различной локализации. Араноза (арабинопиранозилметил нитрозомочевина) также может использоваться в сочетании с аналогами соматостатина.

Таблица 7. Рекомендуемые режимы химиотерапии при НЭО G2 лёгких и тимуса

Режим Схема

Араноза (арабинопиранозилметил нитрозомочевина) 500-650мг/м2 в/в струйно 1-3 дни 1, каждые 3-4 недели

XELOX Оксалиплатин 130мг/м2 в/в в 1-й день + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни, каждые 3 недели

Капецитабин Капецитабин 2500 мг/м2/сут. внутрь в 1-14-й дни, каждые 3 недели

Капецитабин (метрономный режим) Капецитабин 500 мг внутрь 2-3 раза в сутки ежедневно длительно, до прогрессирования или непереносимой токсичности

TemCap Темозоломид 150 мг/м2/сут. внутрь в 10-14-й дни + капецитабин 2000 мг/м2/сут. внутрь в 1-14-й дни, каждые 4 недели

TI Темозоломид 150-200 мг/м2/сут. внутрь в 1-5-й дни + иринотекан 250мг/м2 в/в в 6-й день, каждые 4 недели

Темозоломид Темозоломид 150-200 мг/м2/сут. внутрь в 1-5-й дни, каждые 4 недели

Темозоломид (метрономный режим) Темозоломид 75мг/м2/сут. внутрь, ежедневно длительно, до про-грессирования или непереносимой токсичности

FOLFOX Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1-й день Кальция фолинат 400мг/м2 в/в в 1-й день 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1-й день 5-фторурацил 2400мг/м2 в/в 46 часов, каждые 2 недели

FOLFIRI Иринотекан 180мг/м2 в/в в 1-й день Кальция фолинат 400мг/м2 в/в в 1-й день 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1-й день 5-фторурацил 2400мг/м2 в/в 46 часов, каждые 2 недели

GEMOX Оксалиплатин 100мг/м2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1000мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 недели

mGEMOX Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1000мг/м2 в/в кап 1-й день, каждые 2 недели

Паклитаксел + цисплатин Паклитаксел 175мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75мг/м2 в/в кап в 1-й день, каждые 3 недели

Доцетаксел + цисплатин Доцетаксел 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 недели

Паклитаксел + карбоплатин Паклитаксел 175мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день, каждые 3 недели

Доцетаксел + карбоплатин Доцетаксел 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день, каждые 3 недели

Режим Схема

Бевацизумаб +ХТ Бевацизумаб2 5-7,5 мг/кг в/в в комбинации с ХТ, каждые 2-3 недели

1 Не более 3,0 г препарата на курс

2 Для бевацизумаба не зарегистрировано показание к применению при НЭО. В клинических исследованиях применялся в комбинациях с капецитабином и темозоломидом.

Таблица 8. Рекомендуемые режимы химиотерапии при НЭР лёгких и тимуса

Режимы I линии

ЕР Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов

ЕС Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + карбоплатин ДЫС 5 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., 6 циклов

IP Иринотекан 65мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед., 6 циклов

1С Иринотекан 65мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + карбоплатин ДЫС 5 в/в в 1-й день, каждые 3 нед., 6 циклов

Режимы II линии

CAV Циклофосфамид 1000мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед.

Топотекан (монотерапия) Топотекан 1,25 мг/м2 в/в (в течение не менее 30 мин.) ежедневно в 1-5-й дни каждые 3 нед. или 3,7-4 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед.

Паклитак- сел + карбоплатин Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин ДЫС 5 в/в в 1-й день каждые 3-4 нед.

Доцетаксел + цис-платин Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед.

Гемцитабин + цис-платин Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в1-й, 8-й день + цисплатин 70 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед.

3.2. Хирургическое лечение

При операбельном процессе рекомендуется хирургическое лечение. Однозначных рекомендаций относительно нео- и адъювантного лечения при НЕО С1-2 не существует. При 01 неоадъювантное лечение не проводится, при 02, 03 возможно у отдельных больных. Факторами риска являются метастазы в лимфатических узлах, а также повышение биохимических маркеров. Могут обсуждаться аналоги соматостатина, интерфероны, комбинации ХТ, не содержащие цисплатин, в зависимости от индекса К167. Решение в этих случаях должно приниматься на мультидисциплинарном консилиуме. При неоперабельных НЭО 01 и 02 хирургический метод лечения используется для уменьшения опухолевой массы (циторедуктивные операции), что особенно актуально при гормонопродуцирующих опухолях и может использоваться последовательно либо совместно с лекарственной

терапией. Другими циторедуктивными методами являются химиоэмболизация, эмболи-зация и РЧА метастазов в печени. У большинства больных удается достичь значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома.

3.3. Лучевое лечение

Дистанционная ЛТ проводится с паллиативной (обезболивающей) целью. При локализованных неоперабельных НЭО G2-G3 ЛТ используется в сочетании с ХТ. Сочетанная ХЛТ терапия описана в соответствующем разделе (местно-распространенный мелкоклеточный рак лёгкого).

4. НАБЛЮДЕНИЕ

Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью своевременного начала лекарственной терапии или выполнения хирургического лечения при операбельных опухолях (табл. 9).

4.1. Алгоритм наблюдения за больными после операции

• 1 -й год — 1 раз в 3 мес.

• 2-й год — 1 раз 3 мес.

• 3-5-й годы — 1 раз в 6 мес.

• После 5 лет — 1 раз в год

4.2. Объем обследования на этапе наблюдения и во время лечения

• Сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регионарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдаленных метастазов и наличия синдромов;

• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;

• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, кальция, глюкозы, электролитов (натрий);

• УЗИ органов брюшной полости и малого таза, периферических лимфоузлов;

• R-графия органов грудной клетки;

• КТ / МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием — по показаниям;

• КТ органов грудной клетки;

• бронхоскопия — по показаниям;

• радиоизотопное исследование скелета + рентгенография и /или КТ / МРТ зон накопления РФП — по показаниям;

• определение биохимических маркеров: кровь — хромогранин А, серотонин, НСЕ (G2-G3); АКТГ, кортизол — по показаниям; NTproBNP — при наличии карциноидного синдрома ежегодно, при карциноидной болезни сердца — каждые 6 мес., моча — 5 -ГИУК;

• ЭКГ;

• ЭхоКГ — 1 раз в 6 мес., при наличии карциноидного синдрома;

• сцинтиграфия с In111 (октреоскан) — по показаниям (для G1, G2);

• КТ, МРТ головного мозга — по показаниям.

• ПЭТ/КТ с 18Р-ФДГ— по показаниям (для G2, G3);

• ПЭТ /КТс 68Ga-DOTA-TOC, DOTA-NOC, DOTA-TATE (DOTA конъюгаты рецепторов соматостатина) — по показаниям (для G1, G2);

• сцинтиграфия с пентетреодитом и/или "Тс-Тектротидом по показаниям (для G1, G2).

Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при НЭО лёгких и тимуса представлен на рис. 1, 2, 3 и 4.

Таблица 9. Рекомендации по наблюдению больных НЭО с учетом локализации, типа и статуса опухоли (в течение всей жизни) (адаптировано по «ENETS Consensus Recommendations forthe Standarts of Care in Neuroendocrine Neoplasms follow-up and documentation» 2017 r.)

Локализация Тип опухоли Статус опухоли Сроки наблюдения (мес.) Биохимические маркеры Эндоскопия КТ/МРТ/ УЗИ (мес.) СРС (мес.) ФДГ- пэт (мес.)

Лёгкие Типичный карциноид Резецированная 6-12 ХгА, 5-ГИУК, серотонин Бронхоскопия, 5-10 лет 6-12 12-36 -

Резидуальная/ МТС 3-6 Бронхоскопия, 5-10 лет 3-6 12-36 12-24

Атипичный карциноид Резецированная 3-6 ХгА, 5-ГИУК, серотонин, НСЕ.АКТГ, кортизол, АДГ, гистамин Бронхоскопия, 1-3 г. 6 12-24 12-24

Резидуальная/ МТС 3 Бронхоскопия, 1-3 г. 3-6 12-24 12-24

Крупноклеточная нейроэндокрин-ная карцинома Резецированная/ нерезецированная 2-3 ХгА, НСЕ,5-ГИУК, Серотонин Бронхоскопия при наличии симптомов 2-3 12-24 12-24

Тимус Типичный карциноид Резецированная/ резидуальная/ МТС 6-12 ХгА - 6-12 12-36 12-36

Атипичный карциноид 3-6 ХгА, НСЕ.АКТГ - 3-6 12-24 6-24

Низкодиффе-ренцированная нейроэндокрин-ная карцинома Резецированная/ нерезецированная 2-3 3-6 12-24 6-24

Пищевод С1-С2 Резецированная/ нерезецированная 3 ХгА 12 мес. или при наличии симптомов 3-6 12-24 -

СЗ 2-3 12-24 6-24

N

I X

i О S ^ 5 s

• 1 •г ?

с?

3. Z

= i S о s- с

8, о = >

Z

Локализация Тип опухоли Статус опухоли Сроки наблюдения (мес.) Биохимические маркеры Эндоскопия КТ/МРТ/ УЗИ (мес.) СРС (мес.) ФДГ- пэт (мес.)

Желудок Тип 1, С1-С2 Резецированная/ нерезецированная 6-12 Гастрин, ХгА, В12 12 мес. или при наличии симптомов — — —

Тип 2, С1-С2 Гастрин, ХгА, В12, ПТГ, Ca+ 2 6-12 мес. или при наличии симптомов 12 12-24 -

Тип 3, С\-С3 2-3 ХгА 2-6 12-24 12-24

Двенадцатиперстная кишка Гастринома, С1-С2 Резецированная 6-12 Гастрин, ХгА, Ca+ 2, ПТГ, pH желудочного сока 12 мес. или при наличии симптомов 12 12-24

Гастринома. С\-С2 Нерезецированная 3-6 6-12 мес. или при наличии симптомов 6-12

Другие типы, С1-С2 Резецированная/ нерезецированная 3-6 ХгА, соматостатин 12 мес. или при наличии симптомов 6-12 -

СЗ 3 ХгА 3 12-24 12-24

Поджелудочная железа Инсулинома, С1-С2 Резецированная 3-6 Инсулин, С-пептид, гликемия, ХгА - - - -

Нерезецированная - 3-6 12 -

Гастринома, С1-С2 Резецированная 3-6 Гастрин, ХгА, ПП, Са+2, ПТГ, В12, pH желудочного сока - 6-12 12-24 -

Нерезецированная - 3-6 12-24 -

Другие функционирующие, С1-С2 Резецированная/ нерезецированная 3-6 ХгА, ПП, ВИП, глюкагон, соматостатин, серотонин, 5-ГИУК, АКТГ, кортизол 3-6 12-24

Нефункциони-рующие, С1-С2 Резецированная/ нерезецированная 3-6 ХгА, ПП - 3-6 12-24 -

СЗ Резецированная/ нерезецированная 3 ХгА, ПП, ВИП, глюкагон, соматостатин, серотонин, 5-ГИУК, АКТГ, кортизол 2-3 12-24 12-24

00 СП

73 С

LT) СП

О

о

Локализация Тип опухоли Статус опухоли Сроки наблюдения (мес.) Биохимические маркеры Эндоскопия КТ/МРТ/ УЗИ (мес.) СРС (мес.) ФДГ- пэт (мес.)

Тонкий кишечник G1-G2 Резецированная 6-12 ХгА, 5-ГИУК, серотонин - 6-12 24 -

С1-С2 Резидуальная/ МТС 3-6 - 3-6 12 -

СЗ Резецированная/ нерезецированная 3 - 2-3 12-24 12-24

Аппендикс С1-С2, < 2 см Резецированная - - - - - -

С1-С2, >2 см Резецированная/ нерезецированная 3-6 ХгА, 5-ГИУК, серотонин - 3-12 24 -

СЗ 3 - 2-3 12-24 12-24

Ободочная кишка G1-G2 Резецированная 6-12 ХгА, 5-ГИУК, серотонин 12-24 мес. 6-12 24 -

G1-G2 Резидуальная/ МТС 3-6 При наличии симптомов 3-6 12 -

СЗ Резецированная/ нерезецированная 3 ХгА 2-3 12-24 12-24

Прямая кишка С1-С2, <1 см Резецированная 12 ХгА При наличии симптомов - - -

С1-С2,1-2 см 12 мес. или при наличии симптомов 3-12 12-24

С1-С2, > 2 см 3-12 6-12 мес. или при наличии симптомов 3-12 12-24 -

СЗ 3 3 12 12-24

МТС из НПО С1-С2 Резецированные МТС 3-6 ХгА, 5-ГИУК, серотонин - 3-6 12 -

СЗ 3 - 3 12 12-24

Сокращения: СРС — сцинтиграфия рецепторов к соматостатину, ХгА —хромогранин А, 5-ГИУК — 5-гаммаиндолуксусная кислота, НСЕ — нейронспе-цифическая енолаза, АКТГ—адренокортикотропный гормон, АДГ—антидиуретический гормон, ПТГ—паратиреоидный гормон, ПП — панкреатический полипептид, ВИП — вазоинтестинальный пептид, МТС—метастазы.

ОБСЛЕДОВАНИЕ

ПЕРВИЧНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

НАБЛЮДЕНИЕ

S г

Тимус -

Легкие/ бронхи

Маркеры опухоли1

КТ грудной

клетки,

брюшной

полости

МРТ головного

мозга

Сканирование костей

Бронхоскопия Маркеры опухоли1

КТ грудной

клетки,

брюшной

полости

МРТ головного

мозга

Сканирование костей

Локализованная опухоль

Местно-► распространенная опухоль

Метастатическая опухоль

Локализованная опухоль

Резекция

Местно-

распространенная опухоль

Метастатическая опухоль

Резекция

Нерезекта-бельная

■ См. рис. 2

Радикальная резекция

Нерадикальная резекция

ЛТ

Хирургическое лечение

<

Резектабельная

Нерезектабельная ,

См. рис. 2

ХЛТ

3 месяца после резекции:

♦ осмотр, маркеры1

♦ КТ/МРТ

Дальнейшее наблюдение:

♦ осмотр, маркеры1:

- 1-й-З-й годы — каждые 6 мес.

- 4-й год и далее — ежегодно.

♦ КТ/МРТ —по клиническим показаниям

1 ИГХ исследование: хромогранин А, синаптофизин, нейронспецифическая енолаза; кровь: хромогранин А, гистамин, АКТГ, соматотропин, инсулиноподобный фактор роста, нейронспецифическая енолаза; моча:кортизол, 5-ГИУК

® о

а?

Z

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при первичных нейроэндокринных опухолях лёгких и тимуса.

Резектабельная опухоль

-► Оперативное лечение

• 1

•г ?

с?

2. г

§ *

о О 5" С

Отдаленные метастазы

Бессимптомная опухоль

Карциноидный синдром или Клинически значимое увеличение _ опухоли или Прогрессиро-вание

• С1-2: биотерапия, тар-гетные препараты;

• С 2-3: ХТ

• Повышение маркеров на 30% — аналоги соматостатина

ЭхоКГ (при карциноид-ном синдроме) Октреотид, ланреотид (см. табл. 2)

^ Прогрессирование (см. рис. 3 и 4)

Нерезектабельная опухоль

Резектабельная _ опухоль

Кости

Регионарные_ лимфоузлы

-► Лёгкие

Регионарная артериальная эмболизация; Химиоэмболизация или Аблятивная терапия (радиочастотная абляция, криотерапия) или ХТ

ИФН-а

Циторедуктивная операция ± биотерапия

Паллиативная ЛТ + ОМА

Циторедуктивная операция или ХТ± ИФН-а

Рисунок2. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при метастатических и рецидивных нейроэндокринных опухолях лёгких и тимуса.

X

ш о ь

ГП:

X ч

2

<

П >

Карциноид легкого

у

f

Типичный карциноид, или остаточная опухоль, или медленное прогрессирование

1 Г

Возможны операция, наблюдение, аналоги соматостатина, эверолимус, ИФН-а локальная терапия под контролем маркеров

Контроль гормонально-ассоциированных симптомов (см. рис. 4)

Атипичный карциноид или выраженное прогрессирование

Аналоги соматостатина, ИФН-а, эверолимус, ХТ

Рисунок 3. Рекомендуемый алгоритм лечения типичного и атипичного карциноидов лёгкого.

Рисунок 4. Рекомендуемый алгоритм контроля симптомов при типичном и атипичном карциноидах лёгкого