ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.1802 7/2 22 4-505 7-2022-12-3s2-553-5 61

Цитирование: Никулин М. П., Архири П. П., Мещеряков А.А., Носов Д. А., Стилиди И. С., Фило-ненко Д.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 553-561.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Коллектив авторов: Никулин М.П., Архири П.П., Мещеряков А.А., Носов Д.А., Стилиди И.С., Филоненко Д.А.

Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли, CD117, DOG1, мутация KIT, мутация PDGFRA, дикий тип, ингибиторы тирозинкиназ

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — редкие мезенхимальные новообразования с частотой встречаемости 10-15 случаев на 1 млн. населения. Наиболее часто опухоли локализуются в желудке (60 %) и тонкой кишке (30%), а также в двенадцатиперстной и прямой кишке. Редкие локализации — пищевод, ободочная кишка, большой сальник, брыжейка, забрюшинное пространство. Ключевым механизмом развития опухоли является мутация в гене C-KIT (80%) или PDGFRA (10 %). Прогресси-рование проявляется метастазами в печени и/или по брюшине. Терапия ингибиторами тирозинкиназ — основной метод лечения метастатической болезни, ХТ неэффективна.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование ГИСО с 2019 г. проводится по системе TNM 8-го издания. Основными прогностическими факторами являются митотический индекс, размер и локализация опухоли. В основу стадирования ГИСО положены размер опухоли и митотический индекс.

Т — первичная опухоль

ТХ — первичная опухоль не может быть оценена

Т0-первичная опухоль отсутствует

Т1-опухоль не более 2 см наибольшем измерении

Т2-опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении

ТЗ-опухоль более 5 см, но не более 10 см в наибольшем измерении

Т4-опухоль более 10 см в наибольшем измерении

N — регионарные лимфатические узлы

ЫХ — регионарные лимфоузлы не могут быть оценены1 Ы0-нет метастазов в регионарных лимфатических узлах Ы1-есть метастазы в регионарных лимфатических узлах.

М — отдаленные метастазы

М0-нет отдаленных метастазов М1-есть отдаленные метастазы. Митотический индекс

Низкий митотический индекс — не более 5 митозов в 50 полях зрения Высокий митотический индекс — более 5 митозов в 50 полях зрения. Митотический индекс для ГИСО определяют по количеству митозов в 50 полях зрения (на общей площади 5 мм2) при большом увеличении микроскопа, используя объективх40.

В связи с более благоприятным прогнозом при локализации опухоли в желудке все ГИСО разделены на две группы: желудочные и внежелудочные опухоли, а распределение по стадиям проводится отдельно для стромальных опухолей желудка и остальных локализаций. Группировка по стадиям представлена в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Группировка по стадиям гастроинтестинальных стромальных опухолей желудка и сальника

Стадия T N M Митотический индекс

Стадия 1А T1, T2 N0 M0 Низкий

Стадия 1В Т3 N0 M0 Низкий

Стадия II T1, T2 N0 M0 Высокий

Т4 N0 M0 Низкий

Стадия ША Т3 N0 M0 Высокий

Стадия ШВ Т4 N0 M0 Высокий

Стадия IV Любая Т N1 M0 Любой

Любая Т Любая N М1 Любой

Таблица 2. Распределение по стадиям гастроинтестинальных стромальных опухолей внежелудочной локализации1

Стадия T N M Митотический индекс

Стадия I T1, T2 N0 M0 Низкий

Стадия II Т3 N0 M0 Низкий

1 При ГИСО метастазы в регионарных лимфоузлах встречаются редко, поэтому случаи, ко-

гда статус лимфоузлов не может быть оценен клинически и морфологически, рассматривают как N0 вместо Nx или pNx.

Стадия T N M Митотический индекс

Стадия IIIA T1 N0 M0 Высокий

Т4 N0 M0 Низкий

Стадия IIIB Т2, T3, T4 N0 M0 Высокий

Стадия IV Любая Т N1 M0 Любой

Любая Т Любая N М1 Любой

1 Критерии стадирования опухолей тонкой кишки применяются для первичных ГИСО остальных внежелудочных локализаций.

2. ДИАГНОСТИКА

Диагноз устанавливается на основании данных осмотра, результатов инструментальных

методов обследования и патоморфологического заключения. Первичное обследование

должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:

• сбор анамнеза и осмотр;

• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровень гемоглобина;

• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, уровня ЩФ, кальция, глюкозы;

• эндоскопическое обследование: ЭГДС; эндоУЗИ при ЭГДС является предпочтительным, т. к. позволяет объективнее оценить размеры опухоли и ее структуру;

• УЗИ органов брюшной полости и малого таза. КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием является оптимальным методом как при первичных опухолях, так и при метастатической болезни; УЗИ органов брюшной полости менее информативно по большинству показателей (оценка размеров, плотности, количества очагов; возможность хранения информации) и выполняется в качестве минимального объема обследования;

• морфологическое исследование биоптата либо удаленной опухоли; в заключительном гистологическом заключении должны быть указаны размер опухоли, локализация, морфологический вид, митотический индекс (количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении), наличие разрыва капсулы опухоли (если таковое имело место);

• ИГХ исследование с определением экспрессии CD117 и/или DOG1 является необходимым при подтверждении диагноза; при отсутствии мутации в гене KIT или PDGFRA (дикий тип) целесообразно выполнение ИГХ исследования с определением экспрессии сукцинатдегидрогеназы В (SDHB), отсутствие экспрессии свидетельствует о нарушении функции гена;

• молекулярно-генетический анализ может помочь в случае CD117 и DOG1 негативных опухолей (до 3-5% всех опухолей); при локализации опухоли в желудке эндоскопическая предоперационная биопсия предпочтительнее чрескожной;

• при невозможности верификации диагноза и убедительных клинических и эндоскопических признаках локализованных форм ГИСО предоперационной морфологической диагностикой можно пренебречь, если не планируется предоперационная терапия иматинибом;

• УЗИ малого таза при локализации опухоли в малом тазу (опухоли прямой кишки); МРТ органов малого таза с в/в контрастированием является оптимальным и более точным методом диагностики;

• ПЭТ выполняется для оценки метаболического эффекта лечения, а также может применяться при сомнительных результатах КТ;

• определение мутаций в генах KIT (экзоны 9, 11), PDGFRA (экзоны 12, 14, 18, D842V) или констатация их отсутствия в указанных генах (дикий тип). Патогенез развития стромальных опухолей желудка в составе триады Карнея и синдрома Карнея-Страта-киса связан с дефицитом фермента сукцинатдегидрогеназы. Терапия у таких больных малоэффективна. У больных с диким типом могут выявляться мутации в генах SDH, KRAS, BRAF, NRAS.

В сложных случаях (трудности в установке морфологического или молекулярно-генетического диагноза, больные с триадой Карнея, синдромом Карнея-Стратакиса или с диким типом) уточняющую диагностику и лечение целесообразно проводить в специализированных онкологических учреждениях.

Деление ГИСО на прогностические группы в зависимости от размера, локализации, митотического индекса и факта разрыва капсулы представлено в табл. 3.

Таблица 3. Прогностические группы гастроинтестинальных стромальных опухолей (по H. Joensuu, 2008 г.).

Риск рецидива Размер опухоли, см Митотический индекс Локализация опухоли

Очень низкий < 2 < 5 Любая

Низкий 2,1-5,0 < 5 Любая

Промежуточный 2,1-5,0 > 5 Желудок

< 5,0 6-10 Любая

5,1-10,0 < 5 Желудок

Высокий Любой Любой Разрыв опухоли

> 10 Любой Любая

Любой > 10 Любая

> 5 > 5 Любая

2,1-5,0 > 5 Вне желудка

5,1-10,0 < 5 Вне желудка

Мутационный статус также обладает прогностическим значением: пациенты с точечными мутациями, дупликациями в 11 экзоне гена KIT и гене PDGFRA (кроме D842V) лучше отвечают на лечение и обладают благоприятным прогнозом.

3. ЛЕЧЕНИЕ

Основным методом лечения локализованных и местнораспространенных форм ГИСО

является хирургическое лечение, а при рецидиве или метастатической болезни — тар-

гетная терапия иматинибом.

3.1. Локализованные формы

3.1.1. При небольших размерах опухоли, менее 1-2 см, на основании клинической картины допустимо динамическое наблюдение, однако необходимо принимать во внимание потенциальный риск прогрессирования с учетом результатов морфологического исследования (факторов риска) при отказе от активной хирургической тактики.

3.1.2. При размерах опухоли более 2 см показано оперативное лечение. Допустимо выполнение экономных резекций с отступлением от края опухоли на 1-2 см. Лимфаденэктомия рекомендуется при опухолях с дефицитом фермента сукцинатдегидрогеназы, в других случаях—не целесообразна. Лапароскопические операции могут выполняться при небольших размерах опухоли в высокоспециализированных учреждениях при минимальном риске интраоперационного разрыва капсулы. Профилактическая резекция большого сальника как основной локализации перитонеальных метастазов оправдана, однако рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности профилактической оментэктомии, не проводилось. Эндоскопические операции при локализации в желудке не целесообразны в связи с сомнительной возможностью радикального иссечения «ножки» опухоли. При к2 резекции следует рассмотреть вопрос о выполнении повторной операции. При М резекции и низком риске рецидива допустимо динамическое наблюдение либо выполнение повторной операции. В случае М резекции решение о выполнение ре-резекции перед проведением адьювантной терапии у больных промежуточного/высокого риска принимается мультидисциплинарной командой с учетом локализации опухоли, планируемого объема операции и рисков связанных с ее выполнением.

3.1.3. При локализации опухоли в пищеводе, кардиальном отделе желудка, двенадцатиперстной и прямой кишке показана предоперационная терапия с целью уменьшения ее размеров и последующей попытки выполнения органосохраняющей операции.

3.1.4. При сомнительной резектабельности опухоли рекомендуется неоадъювантная терапия иматинибом в течение 6-12 месяцев. Перед ее назначением целесообразно выполнение молекулярно-генетического анализа с целью исключения мутации 0842У. Опухоли с указанной мутацией резистентны к терапии иматинибом.

3.1.5. После радикальной операции:

• при низком риске прогрессирования показано динамическое наблюдение;

• при промежуточном и высоком риске прогрессирования показана адъювантная терапия иматинибом в течение 3 лет.

При назначении адъювантной терапии или лечении неоперабельных и метастатических

опухолей целесообразно проводить молекулярно-генетическое исследование для исклю-

чения ГИСО, резистентных к таргетной терапии (мутация D842V в гене тромбоцитарного

фактора роста, встречающаяся менее чем в 5%случаев). При выявлении потери экспрессии

SDHB в опухоли при ИГХ исследовании адъювантная терапия иматинибом нецелесообразна. При рецидиве болезни после адъювантной терапии показано возобновление приема

иматиниба. Алгоритм лечения локализованных ГИСО представлен на рис. 1.

3.2. Нерезектабельные опухоли, рецидивы, метастазы

3.2.1. I линия терапии

• При нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастазах основной метод лечения — таргетная терапия иматинибом 400 мг/сут. до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

• При мутации в 9-м экзоне гена KIT рекомендован иматиниб 800 мг/сут. (статистически значимо увеличивает время до прогрессирования без существенного улучшения общей выживаемости по сравнению с дозой иматиниба 400 мг / сут.).

• При диком типе ГИСО с дефицитом SDH (в том числе при ГИСО в составе триады Карнея и синдрома Карнея-Стратакиса) приём иматиниба не рекомендуется; в I линии рекомендуется прием сунитиниба 50 мг/сут. в течение 4 нед., 2 нед. — перерыв (либо 37,5 мг/сут. ежедневно) или регорафениба 160 мг/сут. в течение 3 нед., 1 неделя — перерыв.

• При мутации гена D842V в 18 экзоне гена PDGFRA в I линии лечения возможно применение дазатиниба 140 мг /сут. ежедневно.

• При исходно не резектабельных опухолях у больных с эффектом в результате терапии целесообразна оценка возможности радикального хирургического лечения через 6-12 мес. после начала терапии.

• При изолированном поражении печени возможны РЧА, резекция печени, эмболи-зация, либо стереотаксическая ЛТ через 6-12 мес. после начала терапии.

• При мультифокальном прогрессировании хирургическое лечение не улучшает выживаемость по сравнению с лекарственным лечением.

• При локальном прогрессировании (увеличение отдельных метастазов при сохраняющемся эффекте со стороны других метастазов) консилиумом может быть рассмотрен вопрос о хирургическом удалении отдельных очагов либо использовании различных методов локального воздействия (эмболизация, стереотаксическая ЛТ).

• ХТ, ГТ, а также другие виды лекарственного лечения неэффективны.

• ЛТ может быть назначена при метастазах в костях с паллиативной целью.

• При хирургических осложнениях течения болезни (разрыве опухоли, кишечной непроходимости, кровотечении) выполняются общепринятые хирургические мероприятия с продолжением таргетной терапии.

3.2.2. II линия терапии

• При прогрессировании на фоне приема иматиниба в дозе 400 мг /сут. показана эскалация дозы препарата до 800 мг/сут., лечение — до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

• При непереносимости иматиниба или первичной резистентности показана терапия сунитинибом 50 мг / сут. ежедневно в течение 4 недель, 2 недели перерыв, альтернативный режим приёма — 37,5 мг/ сут. ежедневно без перерыва, лечение — до прогрессирования или неприемлемой токсичности. При выраженных побочных эффектах допустимо снижение дозы сунитиниба до 37,5 мг /сут. ежедневно в течение 4 недель, 2 недели перерыв, следующий дозовый уровень — 25 мг/сут. ежедневно в течение 4 недель, 2 недели перерыв. Медиана времени до прогрессирования при таком варианте лечения составляет 6 мес.

• При локальном прогрессировании (увеличение отдельных метастазов при сохраняющемся эффекте со стороны других метастазов) консилиумом может быть рассмотрен вопрос о хирургическом удалении отдельных очагов либо использовании различных методов локального воздействия (эмболизация, стереотаксическая ЛТ).

3.2.3. III линия терапии

• При прогрессировании болезни на фоне приема иматиниба и сунитиниба либо их непереносимости показана терапия регорафенибом 160 мг/ сут. ежедневно в течение 3 недель, перерыв — 1 неделя, лечение — до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Медиана времени до прогрессирования составляет 5 мес.

• При локальном прогрессировании (увеличение отдельных метастазов при сохраняющемся эффекте со стороны других метастазов) консилиумом может быть рассмотрен вопрос о хирургическом удалении отдельных очагов либо использовании различных методов локального воздействия (эмболизация, стереотаксическая ЛТ).

• Рекомендуется тестирование опухоли для выявления MSI-H, dMMR; в случае их выявления необходимо рассмотреть назначение пембролизумаба.

• Рекомендуется тестирование опухоли для выявления транслокаций генов NTRK. В случае выявления транслокаций NTRK необходимо рассмотреть вопрос о назначении ларотректиниба 100 мг два раза в сутки ежедневно либо энтректиниба 600 мг в сутки ежедневно.

• При неэффективности/непереносимости терапии сунитинибом/регорафенибом возможно рассмотреть повторное назначение иматиниба в дозе 400 мг / сут.

3.2.4. Дополнительные лекарственные препараты для лечения метастатической формы ГИСО

Возникновение резистентности к стандартным противоопухолевым лекарственным препаратам обусловлено появлением вторичных мутаций, в свою очередь чувствительных к другим таргетным препаратам (сорафениб, дазатиниб, нилотиниб, понатиниб, кабозантиниб).

После прогрессирования на трёх линиях лечения возможно применение комбинации иматиниба 600 мг/сут. и эверолимуса 2,5 мг/сут.

При выявлении мутации V600E в гене BRAF возможно назначение комбинации BRAF ингибиторов (вемурафениба или дабрафениба) с ингибиторами MEK (кобиметинибом или траметинибом).

При метастазах в костях рекомендуется применение остеомодифицирующих препаратов: золедроновая кислота 4 мг в/ в или деносумаб 120 мг п /к один раз в 28 дней.

Алгоритм лечения неоперабельных и метастатических форм ГИСО представлен на рис. 2.

4. НАБЛЮДЕНИЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТА

После радикальных операций с целью раннего выявления метастазов и оценки эффективности терапии метастатической болезни необходимо выполнение УЗИ брюшной полости/малого таза. Оптимальным является использование КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/ в контрастированием. УЗИ может применяться для оценки появления новых очагов при невозможности выполнения КТ, но не является надежным методом мониторинга эффективности терапии метастатической болезни. При КТ должны быть оценены не только размеры опухолевых очагов, но и их плотность: формальное увеличение размеров опухоли без оценки плотности не всегда означает прогрессирование.

ГИСО крайне редко метастазируют в легкие, поэтому КТ грудной клетки нецелесообразна, обзорная R-графия в прямой и боковой проекциях является достаточным методом. Частота обследования (КТ) после радикальных операций зависит от группы риска:

• при низком риске прогрессирования — 1 раз в 6-12 мес. в течение 5 лет;

• при промежуточном и высоком риске прогрессирования — каждые 6 мес. на протяжении 5 лет, далее — 1 раз в год.

ПЭТ выполняется для оценки метаболической активности первичной опухоли или метастазов, но не является рутинным методом.

5. ПРОФИЛАКТИКА И ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

С учетом редкой встречаемости ГИСО не проводятся.

Локальный процесс

Местно-распространен-

ный процесс

Предоперационное лечение иматинибом для

уменьшения объема операции

Адъювантная терапия

иматинибом 400 мг/сут. ежедневно в течение 3 лет

Динамическое наблюдение + / - повторная операция

Лекарственное лечение + / - повторная операция

Рисунок 1. Алгоритм лечения операбельных форм гастроинтестинальных стромальных опухолей.

о х