CC BY
13
DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-659-671
Цитирование: Барболина Т.Д., Аллахвердиев А.К., Владимирова Л.Ю., Деньгина Н.В., Козлов Н.А., Пикин О.В. Практические рекомендации по лечению опухолей вилочковой железы (тимомы и рака тимуса). Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 659-671.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ОПУХОЛЕЙ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ТИМОМЫ И РАКА ТИМУСА)
Коллектив авторов: Барболина Т.Д., Аллахвердиев А. К., Владимирова Л.Ю., Деньгина Н.В., Козлов Н.А., Пикин О.В.
Ключевые слова: тимома, рак тимуса, тимическая карцинома, опухоли средостения, опухоли вилочковой железы, факторы прогноза
Опухоль вилочковой железы — редкое заболевание, которое относится к опухолям средостения. Частота новообразований средостения в структуре онкологических заболеваний составляет не более 1%. Около 50% первичных опухолей переднего средостения являются тимомами. Это группа органоспецифичных эпителиальных опухолей вилочковой железы, обладающих сходным гистологическим строением, ИГХ профилем и вариабельной степенью злокачественности.
Опухоли тимуса подразделяются на 3 подгруппы: тимомы, тимические карциномы (син. — рак тимуса), нейроэндокринные новообразования. Заболеваемость тимомами составляет 1,5 случая на 1 млн. человек, а раком тимуса еще ниже. Тимомы чаще возникают в диапазоне от 40 до 70 лет и крайне редко — в детском и подростковом возрасте. Одинаково часто заболевают мужчины и женщины. Этиология неизвестна. Клиническая картина неспецифична. У некоторых пациентов болезнь протекает бессимптомно, и обнаружение опухоли средостения является случайной рентгенологической находкой. Симптомы болезни и прогноз зависят от размеров первичной опухоли, наличия паранео-пластических симптомов, морфологического типа, степени вовлеченности окружающих органов и структур и наличия или отсутствия отдаленных метастазов. Болезнь может проявляться такими симптомами как: кашель, одышка, боли в грудной клетке, дисфагия, проявления медиастинального компрессионного синдрома (чаще — симптомы сдавле-ния верхней полой вены), нарушения сердечного ритма. Приблизительно от 30 до 50% пациентов с тимомами имеют симптомы миастении гравис, которая проявляется в виде птоза, диплопии, мышечной слабости, дисфагии, афонии или тяжелого миастениче-ского криза с развитием генерализованного тетрапареза и резко нарастающей слабости дыхательных мышц.
1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Для стадирования наиболее широко используется классификация Masaoka-Koga, которая подходит как для тимом, так и для рака тимуса. Современная TNM система стадирования тимом и рака тимуса основана на объединенных данных Международной группы по изучению опухолей вилочковой железы (ITMIG — International Thymic Malignancy Interest Group) и Международной ассоциации по изучению рака легкого (IASLC-International Association for the study Lung Cancer). В клинической практике возможно использование обеих классификаций (табл. 1, 2, 3), но классификация по Masaoka-Koga более точно описывает микроскопическую инвазию опухоли, что определяет лечебную тактику.
Таблица 1. Определение категорий TNM при тимомах и раке тимуса (8-е издание AJCC, 2018 г.).
Первичная опухоль1
Тх Первичная опухоль не может быть оценена
Т0 Первичная опухоль не определяется
Т1 Опухоль не вышла за пределы вилочковой железы или распространяется на медиастиналь-ную клетчатку; может вовлекать медиастинальную плевру
Т1а Медиастинальная плевра не вовлечена
Т1Ь Медиастинальная плевра поражена
Т2 Опухоль врастает в перикард (либо частично, либо на всю толщину)
Т3 Опухоль вовлекает легкое, брахиоцефальную вену, верхнюю полую вену, диафрагмальный нерв, грудную клетку или распространяется экстраперикардиально на легочную артерию или вену
Т4 Опухоль вовлекает аорту, интраперикардиально легочную артерию, миокард, трахею, пищевод
Регионарные лимфатические узлы
Nx Региональные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в региональных лимфатических узлах
N1 Наличие метастазов в передних (претимических) лимфатических узлах
N2 Наличие метастазов в глубоких лимфатических узлах грудной клетки и шейных лимфатических узлах
Отдаленные метастазы
М0 Нет отдаленных метастазов
М1 Есть отдаленные метастазы
М1а Изолированное поражение плевры или перикарда
М1Ь Внутрипаренхиматозные узлы в легком и отдаленные метастазы (печень, кости, головной мозг)
1 Уровень инвазии для определения категории Тдолжен быть подтвержден микроскопически.
Таблица 2. Группировка тимом и рака тимуса по стадиям.
Стадия T N M
I Т1а, Ь N0 M0
II Т2 N0 M0
IIIA Т3 N0 M0
IIIB Т4 N0 M0
IVA Т любая N1 M0
Т любая N0-1 M1a
IVB Т любая N2 M0-M1a
Т любая N любая M1b
Таблица 3. Группировка тимом и рака тимуса по стадиям Masaoka-Koga.
Стадия Критерий TNM стадия (эквивалент)
I Микроскопически и макроскопически подтвержденное отсутствие выхода опухоли за капсулу железы, полностью инкапсулированная опухоль Т1Ы0М0-!
II (А) Микроскопическая транскапсулярная инвазия без вовлечения плевры и перикарда Т1аЫ0М0-!а
(В) Макроскопическая инвазия в прилежащую жировую ткань без вовлечения медиастинальной плевры и перикарда Т1аЫ0М0-!а
III (А) Макроскопическая инвазия в соседние органы: медиасти-нальная плевра, перикард, легкое, без инвазии в крупные сосуды Т1ЬЫ0М0-1Ь Т2Ы0М0-!! Т3Ы0М0-!!!а
(В) Макроскопическая инвазия в соседние органы: перикард, плевра, легкое, трахея, пищевод, миокард с инвазией в крупные сосуды Т4Ы0М0-!!!Ь
IV (А) Плевральная или перикардиальная диссеминация Тлюбая М0-1М0-1а-!Уа
(В) Отдаленные лимфогенные и гематогенные метастазы Тлюбая N любая М1Ь-!УЬ
2. ДИАГНОСТИКА
Для определения тактики лечения необходимо проведение комплексного инструментального обследования с целью точного клинического стадирования болезни. План обследования больных с тимомой или раком тимуса:
• сбор анамнеза и физикальный осмотр;
• общий анализ крови (гемоглобин, общее число лейкоцитов, лейкоцитарная формула, тромбоциты);
• биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ) и коагулограмма;
• антитела к антиацетилхолиновым рецепторам (АхР) в сыворотке крови для определения риска развития миастении гравис, даже в случае бессимптомного течения болезни;
• консультация невролога при подозрении или при наличии клиники миастении
• АФП, в-ХГЧ и ЛДГ — для исключения внегонадной герминогенной опухоли средостения;
• КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием;
• УЗИ шейно-надключичных, подключичных лимфатических узлов, органов брюшной полости и забрюшинного пространства для исключения отдаленных метастазов;
• радиоизотопное исследование скелета (при подозрении на поражение костей);
• МРТ грудной клетки с контрастным усилением; выполнение МРТ позволяет дифференцировать сосудистые структуры средостения (в том числе сосудистые аномалии) от опухолевого поражения без применения дополнительных методик;
• ЭКГ и Эхо-КГ — при поражении перикарда, миокарда
• ФБС даёт возможность выявить прорастание и обструкцию (сдавление, смещение) трахеи и бронхов; при наличии экзофитного компонента необходимо произвести биопсию тканей для морфологической верификации; при отсутствии прорастания стенки трахеи или бронха и при наличии деформаций возможна трансбронхиальная (трахеальная) пункционная биопсия;
• трансторакальная биопсия опухоли средостения;
• видеоторакоскопия проводится при невозможности выполнения и при неэффективности трасторакальной пункции, а также при необходимости исключить лимфому;
• ИГХ и/или ИЦХ исследование;
• ПЭТ/ КТ с ФДГ с целью первичного стадирования не рекомендуется, но является дополнительным методом в диагностике поражения плевры и в качестве контроля после проведенного лечения и перед планированием ЛТ;
• МРТ с в / в усилением головного мозга — при подозрении на метастатическое поражение.
Послеоперационное морфологическое заключение имеет фундаментальное значение, так как на этом основывается выбор лечебной тактики. В морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:
• гистологическое строение опухоли;
• размеры опухоли;
• расстояние до проксимального и дистального краёв резекции;
• степень дифференцировки опухоли;
• наличие / отсутствие поражения проксимального края резекции;
• наличие / отсутствие поражения дистального края резекции;
• Наличие/отсутствие лимфоваскулярной, периневральной инвазии. Существовавшая в предыдущих версиях «тимома тип С» в настоящей классификации
ВОЗ 2015 г. переименована в собирательную категорию «Рак тимуса». Гистологическая классификация представлена в табл. 4.
Таблица 4. Классификация ВОЗ опухолей вилочковой железы (2015 г.).
Подтип Критерий (обязательный) Критерий (возможный)
Тип А Веретеноклеточные или овальные клетки, без ати-пии или опухолевых лимфоцитов, соответствует медуллярному типу Эпителиальные клетки СР20+
Тип АВ Смешанный тип, схож с типом А, но отмечаются единичные очаги опухолевых лимфоцитов Эпителиальные клетки СР20+
Тип В1 Медуллярный тип, напоминает нормальный кортикальный слой тимуса с очагами включения клеток медуллярной дифференциации Тельца Хассала, периваску-лярные пространства
Тип В2 Кортикальный тип, содержит рассеянные опухолевые эпителиальные клетки с везикулярными включениями в ядре Медуллярные островки, тельца Хассала, периваску-лярные пространства
Тип В3 Эпителиальный тип, состоит преимущественно из эпителиальных клеток с умеренно выраженной атипией. Тельца Хассала, периваску-лярные пространства
Карциномы тимуса Рак тимуса: • плоскоклеточный рак; • базалиоидный рак; • мукоэпидермоидный рак; • лимфоэпителиомоподобный рак; • саркоматоидный рак (карциносаркома); • светлоклеточный рак; • аденокарцинома; • папиллярная аденокарцинома; • карцинома с транслокацией X (15,19) — ЫЫТ (син. — рак срединной линии); • недифференцированный рак Плеоморфные эпителиальные клетки, актин, кератин
Микроноду-лярная тимома Микронодуллярная тимома с лимфоидной стромой Лимфоидные фолликулы, моноклональные В-клетки и/или плазматические клетки
Метапластиче-ская тимома Бифазная опухоль, состоящая из эпителиальных и веретенообразных клеток; отсутствуют Т-клетки Плейоморфизм эпителиальных клеток, актин-, кератин-или ЕМА-позитивные клетки
Нейроэндо- кринные неоплазии • Высокодифференцированный нейроэндокринный рак (карциноидные опухоли: типичный карци-ноид, атипический карциноид; низкодифферен-цированный нейроэндокринный рак: крупноклеточный нейроэндокринный рак, мелкоклеточный нейроэндокринный рак См. соответствующий раздел клинических рекомендаций
3. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
К числу прогностических факторов относят гистологический тип, радикальность операции, интраоперационное нарушение целостности капсулы, стадию болезни, ответ на лечение, общесоматический статус по шкале ЕСОв.
Пятилетняя выживаемость у пациентов с опухолью тимуса достигается при локализованной стадии в 90-95% случаев. При поражении регионарных л/у — в 85-78%, а при наличии отдаленных метастазов — 25-35%.
Показатели 10-летней общей выживаемости в зависимости от стадии: I-II стадия 8090%, III стадия — 30-40%. IV стадия — 0%.
При тимоме типа А, АВ и В1 показатели 5-летней ОВ составляют 100%. Эти же показатели при тимоме тип В2 и В3 составят 64-68%. Тогда как при тимической карциноме — 25-30%.
Радикальность операции значительно влияет на отдаленные результаты: 5-летняя ОВ при R0 I-II стадии составляет 90-100%, R0 III—IVa — 92%, при R1-2 III—IVa — 64%. При IVb стадии при отсутствии операции — 20-35%.
4. ЛЕЧЕНИЕ
4.1. I-II стадии по Masaoka-Koga (резектабельные) и местнораспространенная стадия IlIa 4.1.1. Хирургическое лечение
Абсолютным показанием к хирургическому лечению является I стадия. При II и более стадиях тактика лечения каждого пациента должна обсуждаться на междисциплинарном консилиуме. Принимая во внимание тот факт, что II стадия чаще устанавливается пато-морфологом, то хирургический этап все же является приоритетным даже при наличии макроинвазии в окружающую клетчатку.
Гистологическая верификация опухоли до хирургического лечения не является обязательной, если по клинико-рентгенологическим данным опухоль абсолютно резектабельна и имеется миастения гравис.
Лекарственное лечение миастении гравис должно начинаться как можно раньше, даже на предоперационном периоде, совместно с неврологом и соответствовать клиническим рекомендациям по диагностике и лечению миастении всероссийского общества неврологов.
Рекомендована дооперационная или интраоперационная (в случае выбора малоинва-зивной методики оперирования) морфологическая диагностика для исключения лимфомы с поражением лимфатических узлов переднего средостение или тимуса. До начала хирургического лечения пациенты должны быть обследованы на предмет возможных симптомов миастении гравис с их медикаментозным контролем. Цель хирургического лечения—удаление опухолевой массы вместе с вилочковой железой. Может потребоваться резекция близлежащих структур: перикарда, плевры, легкого, диафрагмального нерва, крупных магистральных сосудов. Во время тимэктомии необходима ревизия плевры. Радикальная операция должна включать удаление опухоли с обязательным удалением окружающей клетчатки с лимфатическими узлами. В случае сомнений в отношении R0 необходима маркировка краев резекции хирургическими клипсами для последующей возможной ЛТ.
Минимально инвазивная торакоскопическая операция менее травматична, но не рекомендуется широко в рутинной практике. Однако она может использоваться при I-II стадиях в крупных многопрофильных центрах опытным хирургом (при неинвазивной тимоме). При местнораспространенном опухолевом процессе оптимальным доступом является пол-
ная продольная стернотомия, которая может быть дополнена торакотомией. Торакотомный доступ не позволяет выполнить радикальное удаление опухоли, характеризуется высокой частотой местных рецидивов, поэтому не рекомендуется.
Алгоритм диагностики и лечения ранних стадий опухолей вилочковой железы представлен на рис. 1.
Биопсия
Операция
Тимома R1 / R2
Рак тимуса R0
R1 / R2
См. алгоритм
послеоперационного лечения
R0
Рисунок 1. Алгоритм диагностики и лечения ранних стадий опухолей вилочковой железы.
4.1.2. Послеоперационное лечение
Решение вопроса о послеоперационном лечении зависит от радикальности и сроков после операции, гистологического типа опухоли и стадии заболевания по Masaoka-Koga. Адъювантно используют ЛТ, ХТ или их сочетание.
При I инкапсулированной стадии после операции R0 независимо от гистологического типа адъювантное лечение не рекомендуется.
ЛТ при II стадии вызывает большие споры. При радикальной операции с подтвержденной микроинвазией стадии IIA (типах А, АВ, В1, В2) и макроинвазией за капсулу железы, стадии IIB (типах А, АВ, В1) вопрос о проведении адъювантной лучевой терапии остается открытым. В настоящее время убедительных данных о необходимости проведения ЛТ после радикальной операции при II стадии нет.
Более агрессивный гистологический подтип тимомы в случае IIA стадии типа В3 и при IIB стадии типов В2-В3 также должен обсуждаться на консилиуме о целесообразности адъювантной ЛТ. На основе базы данных ITMIG, которая может предоставить самые надежные доказательства для послеоперационной ЛТ на сегодняшний день, и в единственном проспективном исследовании Basse et al. (2016 г.) при тимоме II стадии даже при полной резекции наибольшее преимущество наблюдалось для гистологических подтипов В2-В3.
При III стадии тимомы после RO-резекции послеоперационная ЛТ также должна решаться индивидуально на междисциплинарном консилиуме с учетом всех неблагоприятных факторов. Ретроспективное исследование ITMIG и объединенный мета-анализ 13 ретроспективных исследований имеют противоречивые результаты.
Однозначно, что при неполных резекциях в послеоперационном периоде рекомендована адъювантная ЛТ. Используется 30 конформная ЛТ, !МкТ, УМДТ с ограничением доз на критические органы. В объем облучение включается область исходного распространения опухоли, переднее, верхнее и среднее средостение. Профилактическое облучение регионарных лимфоузлов (медиастинальные и надключичные лимфоузлы с двух сторон), медиастинальной и костальной плевры не рекомендуется.
ЛТ должна быть начата не позднее 3 мес. после операции. В иных случаях целесообразность ее применения необходимо обсуждать на консилиуме.
Адъювантную химиотерапию можно рассматривать на междисциплинарном консилиуме после радикальной операции при !! /!!! /!Уа стадиях тимической карциномы, особенно если не проводилась индукционная ХТ. Также адъювантная ХТ необходима при операциях М при тимической карциноме и независимо от гистологического типа.
Адъювантная химиотерапия не показана после радикальной операции !-!!! стадиях независимо от гистологического типа и при резекции М тимомы.
При олигометастатической болезни после к0-резекции метастаза проведение адъю-вантной ХТ и ЛТ необходимо обсуждать на междисциплинарном консилиуме.
Оптимальный срок проведения адъювантной химиотерапии через 4-6 недель после операции. Режим адъювантной ХТ однозначно не определен. Могут использоваться те же режимы, что и для ! линии.
Алгоритм послеоперационного лечения представлен на рис. 2.
Рисунок 2. Алгоритм послеоперационного лечения опухолей вилочковой железы (стадия соответствует классификации Masaoka-Koga).
4.1.3. Комбинированное лечение
Предоперационная ХТ может проводиться у пациентов с потенциально резектабель-ной опухолью в случае инвазии в органы средостения при 111а-111Ь стадиях (например, при Т3-Т4). При достижении резектабельности тактика лечения вновь должна быть обсуждена на междисциплинарном консилиуме для планирования оперативного вмешательства и последующей ЛТ. В среднем проводится 2-4 курса до операции с оценкой эффективности лечения по критериям кЕС!БТ 1.1. Неоадъювантная и адъювантная терапия более предпочтительна при тимической карциноме.
Послеоперационная последовательная ХЛТ (этопозид+цисплатин с ЛТ СОД-60 Гр) может быть использована при резекции к2 как при тимоме, так и при раке тимуса.
4.2. ПЫУа стадии по Мазаока-Кода или рецидив заболевания
Несмотря на местнораспространенный опухолевый процесс при !!!-!Уа стадиях, в случае рецидива, который встречается в 10-15% случаев при тимомах и до 30% при тимической карциноме и тимических нейроэндокринных опухолях, или при прогрессировании заболевания, целесообразно вновь оценить возможности хирургического лечения. Тактика ведения зависит от характера ранее проведенного лечения и зон метастази-рования. Следует помнить, что ранее проведенная ЛТ органов средостения повышает риск развития кардиотоксичности ХТ. Алгоритм лечения данной категории пациентов представлен на рис. 3.
Рис. 3. Алгоритм лечения опухолей вилочковой железы нерезектабельной/потенциально резектабельной !!!-!Уа стадий, рецидива и после прогрессирования.
4.2.1. Лучевая терапия
Объем лучевого воздействия на здоровые ткани должен быть минимальным. Предпочтительно 30- или 40-планирование с регуляцией по дыханию. Для адъювантного облучения крайне желательно использовать совмещение полученных изображений с границами опухоли до операции. СОД в случае полной резекции тимомы составляет 50 Гр; при неполных резекциях (И, 112) — СОД 54 Гр. В случае неполной резекции рака тимуса целесообразна СОД 60 Гр в виде буста на область высокого риска локального рецидива. Технология !М11Т обеспечивает лучшее распределение дозы на критические органы. Доза и кратность фракций облучения зависят от цели, объема ранее проведенного оперативного лечения и радикальности операции. Рекомендуемые дозы лучевой терапии указаны в табл. 5.
Таблица 5. Рекомендуемые дозы ЛТ при тимоме и раке тимуса.
Назначение СОД РОД Длительность лечения
После операции
Резекция К0 45-50 Гр 2 Гр Ежедневно 5 дней в неделю
Микроскопически позитивный край резекции 1 54 Гр 2 Гр Ежедневно 5 дней в неделю
112-резекция или ЛТ с радикальной целью 60-70 Гр 1,8 Гр Ежедневно 5 дней в неделю
Карцинома тимуса >60 Гр 2 Гр Ежедневно 5 дней в неделю
При диссеминированной тимоме
С паллиативной целью для купирования симптомов 8 Гр 8 Гр Однократно
20 Гр 4 Гр 5 сеансов
30 Гр 3 Гр 10 сеансов
4.3. !УЬ стадия 4.3.1. Химиотерапия
Системное лекарственное лечение пациентов с диссеминированной опухолью носит паллиативный характер. Для них ХТ является единственной опцией. К сожалению, карцинома тимуса плохо поддаётся ХТ.
При тимоме !УЬ стадии в случае ответа на лечение и появления признаков резек-табельности опухоли вновь необходимо обсуждать вопросы хирургического и постоперационного лучевого лечения.
Предпочтительными являются цисплатин-содержащие режимы. Для лечения тимом предпочительны режимы с антрациклинами, а для тимической карциномы — с такса-
нами. Эффективность 1 линии составляет не более 35% — 44% с лучшими показателями для тимом, а !! линии — от 4% до 21% для рака тимуса и 15-39% для тимом.
Выбор !! и последующих линий зависит от эффективности предшествующего лечения и времени до прогрессирования. При ремиссии>6 мес. Возможно повторное назначение режима ! линии, с учетом кумулятивной дозы антрациклинов.
Основные и альтернативные режимы лекарственного лечения представлены в табл. 6.
Таблица 6. Режимы химиотерапии, рекомендуемые при опухолях вилочковой железы.
Тимома Рак тимуса
Режимы I линии
CAP 1 • цисплатин 50мг/м2 в/в в 1-й день • доксорубицин 50мг/м2 в/в в 1-й день • циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день • цикл каждый 21 день максимально до 8 курсов ТС 1 • паклитаксел 200 мг/м2 в/в в 1-й день • карбоплатин ДЫС5-6 в/в в 1-й день • цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов
ADOC • доксорубицин 40мг/м2 в/в в 1-й день • цисплатин 50мг/м2 в/в в 1-й день • винкристин 0,6 мг/м2 в/в в 3-й день • циклофосфамид 700 мг/м2 в/в в 4-й день • цикл каждые 21-28 дней максимально до 5 курсов
EP 3 • этопозид 120мг/м 2 в/в в 1-3-й дни • цисплатин 60 мг/м 2 в/в в 1-й день • цикл каждый 21 день максимально до 6-8 курсов
CAP+преднизолон • цисплатин 30 мг/м 2 в/в в 1-3-й день • доксорубицин 20 мг/м 2 в/в в 1-3-й день • циклофосфамид 500 мг/м 2 в/в в 1-й день • преднизолон 100 мг в день внутрь в 1-5-й дни • цикл каждый 21 день максимально до 3-4 курсов
Режимы II линии и последующих линий
EP 3 • этопозид 120мг/м 2 в/в в 1-3-й дни • цисплатин 60 мг/м 2 в/в в 1-й день • цикл каждые 21 день максимально до 6-8 курсов • (возможно назначение этопозида в монорежиме) ТС1,3 • паклитаксел 200 мг/м 2 в/в в 1-й день • карбоплатин AUC5-6 в/в в 1-й день • цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов (если этот режим ранее не применялся или период ремиссии более 6 мес.)
GEM-CAP3 • гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни • капецитабин 650 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни • цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов • (возможно использование гемцитабина в монорежиме до прогрессирования) GEM-CAP 3 • гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни • капецитабин 650 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни • цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов (возможно использование гемцитабина в монорежиме до прогрес-сирования)
ПЕМЕТРЕКСЕД1-3 • пеметрексед 500 мг/м2 в/в в 1-й день • цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов ПЕМЕТРЕКСЕД 3 • пеметрексед 500 мг/м2 в/в в 1-й день • цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов
МЕЙО 3 • 5-фторурацил 425 мг/м2 в/в стр. в 1-5 дни • кальция фолинат Лейковорин 20 мг/м2 в/в стр. в 1-5 дни • цикл каждые 28 дней до прогрессирования или непереносимой токсичности МЕЙО 3 • 5-фторурацил 425 мг/м2 в/встр. в 1-5 дни • кальция фолинат Лейковорин 20 мг/м2 в/в стр. в 1-5 дни • цикл каждые 28 дней до прогрессирования или непереносимой токсичности
ОКТРЕОТИД 3±преднизолон2 • начиная с октреотида короткого действия по 100 мкг 3 р/сут. п/к, 14 дней • далее пролонгированная форма по 20-30 мг в/м каждые 28 дней до 1 года • при комбинации: октреотид 0,5 мг п/к 3 раза в день ежедневно+преднизолон 0,6 мг/кг внутрь 4 раза в день. ОКТРЕОТИД 3±преднизолон2 • начиная с октреотида короткого действия по 100 мкг 3 р/сут. п/к, 14 дней • далее пролонгированная форма по 20-30 мг в/м каждые 28 дней до 1 года • при комбинации: октреотид 0,5 мг п/к 3 раза в день ежедневно преднизо-лон 0,6 мг/кг внутрь 4 раза в день.
ПАКЛИТАКСЕЛ 1<3 • паклитаксел 200 мг/м2 в/в в 1-й день • цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов ПАКЛИТАКСЕЛ 3 • паклитаксел 200 мг/м2 в/в в 1-й день • цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов
CODE • цисплатин 25 мг/м2 в/в в 1-й день • цикл каждые 7 дней • винкристин 1мг/м2 в/в в 1-й день • доксорубицин 40мг/м2 в/в в 1-й день • этопозид 80мг/м2 в/в в 1-3-й дни • цикл каждые 14 дней максимально до 6 курсов
1 Предпочтительный режим.
2 При непереносимости или противопоказаниях к ХТ, для пациентов с октреоскан-позитивной тимомой и при карциноидном синдроме.
3 В данный режим входят препараты, не зарегистрированные по показанию тимома и рак тимуса.
5. ТАРГЕТНАЯ И ИММУНОТЕРАПИЯ
Обнаружение повышенной концентрации в плазме УЕвР, РвР, мембранной гиперэкспрессии в опухоли РОвР и мутации с-К!Т (экзон 9-17) послужило поводом для изучения таргетных препаратов. Мутация в гене с-К!Т встречается не более, чем в 10% случаев при раке тимуса, а при тимомах отсутствует.
Новый иммунный препарат пембролизумаб показал свою эффективность во !! линии терапии у пациентов с карциномой тимуса с частотой объективных эффектов 22,5%, контролем роста опухоли 75%, медианой ОВ 24,9 мес, но данный вид лечения ассоциировался с высоким риском развития аутоиммунных осложнений (15%). Аутоиммунный миокардит 3-4 ст. встречался в 5-9% случаев. При тимомах пембролизумаб не рекомендуется.
Сунитиниб назначается независимо от с-К!Т мутации во !! линии терапии рака тимуса и не показан при тимоме. Частота объективных ответов составляет 26%, а контроль роста опухоли 41%. Наиболее серьезным нежелательным явлением при применении сунитиниба является кардиомиопатия 3 степени у 8% пациентов.
Эверолимус может использоваться как при рефрактерной тимоме, так и при раке тимуса с частотой объективных эффектов 11% и контролем роста опухоли в 88% случаев. Следует помнить, что основным серьезным осложнением терапии эверолимусом является развитие пульмонитов 4 степени у 5% пациентов.
Режимы иммунной и таргетной терапии представлены в табл. 7.
Таблица 7. Режимы таргетной и иммунотерапии при тимоме и раке тимуса1.
Тимомы Рак тимуса
эверолимус • 10 мг внутрь ежедневно до прогрес-сирования или непереносимой токсичности эверолимус • 10 мг внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности
пембролизумаб • 200 мг в/в в 1-й день, цикл каждый 21 день, максимально до 2-х лет до прогрессирования или непереносимой токсичности или 400 мг в/в капельно каждые 6 недель
сунитиниб • 50 мг/сут. внутрь ежедневно 4 недели с 2-х недельным перерывом до прогрессирования или непереносимой токсичности. Максимальная доза — 87,5 мг/сут., минимальная доза — 25 мг/сут.
1 Препарат не зарегистрирован по показанию тимома и рак тимуса. Назначения только по решению ВК.
6. НАБЛЮДЕНИЕ
После завершения лечения динамическое наблюдение проводится каждые 6 мес. в течение первых 2 лет, далее — 1 раз в год до продолжительности 5 лет при раке тимуса и 10 лет — при тимоме. Обязательными диагностическими процедурами являются КТ органов грудной клетки с контрастированием, УЗИ шейно-надключичных зон, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. При исходном позитивном анализе на антитела к ацетилхолиновым рецепторам их контроль повторять каждые 3 мес. У больных с миастенией обязательно наблюдение у невролога для коррекции терапии.
