CC BY
9
DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-19-25
Цитирование: Орлова Р.В., Гладков О.А., Кутукова С.И., Копп М.В., Королева И.А., Ларионова В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 19-25.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ
Коллектив авторов: Орлова Р. В., Гладков О. А., Кутукова С. И., Копп М.В., Королева И.А., Ларионова В.Б., Моисеенко В.М., Поддубная И.В., Птушкин В.В.
Ключевые слова: поддерживающая терапия, анемия, эритропоэтин, железодефицитная анемия, анемия онкологических больных
Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации гемоглобина ниже нормального значения (обычно 120 г /л) или более чем на 20 г/ л от исходного значения и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и её лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации гемоглобина в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени — концентрация гемоглобина от 80 до 99 г/л, тяжёлая анемия — ниже 80 г / л.
Согласно Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5.0 выделяют 5 степеней тяжести анемии (табл. 1).
Таблица 1. Классификация анемии по критериям CTCAE v. 5.0
Степень тяжести (grade) Уровень Hb (г/л) Комментарии
1 100-120 г/л -
2 80-100 г/л -
3 < 80 г/л Показана гемотрансфузия
4 Жизнеугрожающее состояние, необходимо срочное медицинское вмешательство -
5 Смерть -
Клиническая значимость анемии определяется:
• отрицательным влиянием на качество жизни онкологических больных с развитием слабости;
• отрицательным влиянием на продолжительность жизни при большинстве типов опухолей;
• снижением эффективности противоопухолевого лечения (отдельных цитотоксиче-ских препаратов и ЛТ).
1. ДИАГНОСТИКА
1.1. Анамнез
При сборе анамнеза у больных с анемией необходимо оценить:
• Возможность наследственной анемии или гемоглобинопатии;
• Характер и длительность предшествующей противоопухолевой терапии (вид лекарственной терапии, количество курсов, миелотоксичность, включение препаратов платины);
• Наличие острого или хронического кровотечения;
• Хронические воспалительные заболевания почек;
• Наличие аутоиммунных заболеваний.
1.2. Лабораторные показатели
• Общий анализ крови с определением концентрации гемоглобина (НЬ), количества эритроцитов и ретикулоцитов, гематокрита (Нс1:), среднего объёма эритроцита (МСУ), среднего содержания НЬ в эритроците (МСН), средней концентрации НЬ в эритроците (МСНС), среднего содержания НЬ в ретикулоците;
• Исследование костного мозга — по показаниям;
• Оценка показателей обмена железа: содержание сывороточного ферритина с поправкой на содержание С-реактивного белка (повышение ферритина как белка острой фазы при воспалении), насыщение сывороточного трансферрина железом, содержание в крови фолатов и витамина В12;
• Оценка возможности скрытого кровотечения из ЖКТ (пробы на скрытую кровь в кале, эндоскопическое исследование), почечной недостаточности (клиренс креа-тинина < 60 мл/мин) с нарушением продукции эндогенного эритропоэтина;
• Проба Кумбса (при хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, аутоиммунных заболеваниях в анамнезе);
• Определение концентрации эндогенного эритропоэтина (при подозрении на миело-диспластический синдром).
Диагностику анемии и выявление причин необходимо проводить до проведения
заместительных трансфузий эритроцитов (если нет экстренных показаний) или назначения эритропоэстимулирующих препаратов (ЭСП) и препаратов железа. Алгоритм
диагностики анемии у онкологического больного представлен на рис. 1.
Традиционным методом коррекции сниженного НЬ и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с острой кровопотерей (обширные операции), являются заместительные трансфузии эритромассы. Однако для лечения анемии, связанной с опухолевым процес-
2. ЛЕЧЕНИЕ
2.1. Гемотрансфузии
сом (распад опухоли, интоксикация) и противоопухолевым лечением, гемотрансфузии не являются безопасным и эффективным методом. Переливания эритромассы могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота — 1:1000), трансфузионными поражениями лёгких (частота — 1:5000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота — 1:10000), передачей вирусов гепатита В (частота — 1:30000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота — 1:1000000). Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время у доноров не тестируются. Наряду с вышесказанным, иммунодепрессия, вызванная переливанием эритроцитов, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря). Повышение концентрации НЬ после гемотрансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. В связи с этим ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии у онкологических больных и использовать альтернативные методики коррекции НЬ.
Согласно приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 03.06.2013 г. № 348Н, гемотрансфузии при снижении концентрации НЬ < 70-80 г/л показаны только в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гематокрита < 25%. При хронических анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции клинически значимых симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения НЬ и не поддающихся патогенетической терапии.
2.2. Лекарственная терапия
2.2.1. Эритропоэз-стимулирующие препараты
2.2.1.1. Показания
Альтернативным методом коррекции АЗН является назначение ЭСП в монотерапии или в комбинации с препаратами железа. Их применение показано при симптомной анемии и НЬ < 100 г/л и всем пациентам с анемией тяжелой степени. В случае отсутствия эффекта (увеличение НЬ менее, чем на 10 г/л при исходном уровне НЬ < 100 г/л) лечение ЭСП должно быть прекращено через 8 недель. Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание НЬ без переливания донорских эритроцитов. Результаты контролируемых исследований показали, что применение ЭСП при АЗН, а также при анемии, вызванной ХТ, повышает концентрацию НЬ в 60-70% случаев и сопровождается существенным снижением потребности в заместительных гемотрансфузиях (относительный риск 0,64; 95 % ДИ 0,6-0,68). У больных с солидными опухолями и больных, получающих платиносодержащую ХТ, применение ЭСП более эффективно, чем при других типах опухолей и других видах ХТ. В ряде исследований продемонстрировано улучшение качества жизни при применении ЭСП. Однако в других исследованиях различия в показателях качества жизни признаны незначимыми.
Применение ЭСП повышает вероятность венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), относительный риск которых увеличивается на 67% по сравнению с плацебо (ОР 1,67; 95 % ДИ: 1,35-2,06). Однако назначение эритропоэтинов не требует дополнительной профилактики ВТЭО. Влияние ЭСП на выживаемость онкологических больных изучается, однако результаты исследований неоднозначны. Данные трёх мета-анализов показали негативное влияние ЭСП на общую выживаемость, а результаты двух других мета-анализов подобного влияния не выявили. Однако во всех мета-анализах не было выявлено значимого негативного влияния ЭСП у больных, получающих ХТ. В связи с этим большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП у больных, не получающих ХТ или ХЛТ, за исключением пациентов с миелодиспластическим синдромом.
2.2.1.2. Противопоказания
• Известная гиперчувствительность к ЭСП или их компонентам;
• неконтролируемая АГ;
• высокий риск тромбоэмболических осложнений (тромбоз в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация или ограничение активности, лечение талидомидом или леналидомидом в комбинации с доксорубицином и ГКС; данные о роли профилактического использования антикоагулянтов или аспирина отсутствуют);
• хроническая почечная недостаточность (возможны случаи истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими антиэритропоэтиновыми антителами; случаев истинной эритроцитарной аплазии среди онкологических больных не описано).
2.2.1.3. Осложнения
• Редкие аллергические реакции, включая удушье, кожную сыпь и крапивницу;
• артралгии;
• периферические отёки;
• незначительная и преходящая боль в месте инъекции.
Рекомендуемые дозы ЭСП и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих ХТ, представлены в табл. 2.
2.2.2. Препараты железа
У части больных на фоне терапии ЭСП быстро развивается абсолютный или функциональный дефицит железа, в связи с чем необходимо исходное и периодическое измерение насыщения железом сывороточного трансферрина, содержания сывороточного ферритина и С-реактивного белка. Показателями нарушения обмена железа являются содержание сывороточного ферритина < 100 нг /мл и насыщения железом сывороточного трансферрина < 20%. Содержание сывороточного ферритина < 100 нг/ мл у онкологического больного свидетельствует об абсолютном дефиците железа и необходимости терапии препаратами железа; предпочтительны в / в лекарственные формы, т. к. при приёме внутрь железо плохо всасывается. Более высокое содержание сывороточного ферритина
(100-800 нг/мл) и насыщение железом сывороточного трансферрина < 20% свидетельствует о функциональном дефиците железа.
У больных с анемией и дефицитом железа парентеральное введение препаратов железа приводит к значительно большему повышению концентрации НЬ, чем без применения железосодержащих препаратов или при назначении препаратов железа внутрь. Поддержка препаратами железа уменьшает также число больных, нуждающихся в трансфузиях эритроцитов.
В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых цитостатиков (антра-циклины, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов.
Рекомендуемые дозы и режим введения препаратов железа представлены в табл. 3.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы эритропоэз-стимулирующих препаратов и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих химиотерапию.
Параметры Эпоэтин альфа1 Эпоэтин бета1 Эпоэтин тета1 Дарбэпоэтин альфа1
Начальная доза 150 МЕ/кг х3 раза в нед. 12000 ME х3 раза в нед. 450 МЕ/кг х1 раз в нед. 36000 МЕ х 1 раз в нед 30 000 МЕ х1 раз в нед. 20 000 МЕ х1 раз в нед. 2,25 мкг/кг х1 раз в 3 нед. 500 мкг х1 раз в 3 нед.
Снижение дозы при достижении целевого уровня гемоглобина2 25-50% дозы
Остановка в лечении При НЬ > 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения НЬ до уровня < 120 г/л
Отмена препарата Окончание ХТ или отсутствие эффекта после 8 нед. лечения (сохраняется потребность в гемотрансфузиях)
1 Все эритропоэтины вводятся п/к.
2 Достижение уровня Hb 120 г/л или увеличение уровня Hb более, чем на 20 г/л за 2 недели.
Таблица 3. Рекомендуемые режимы внутривенного введения препаратов железа.
Препарат Способ введения и дозировка Тест-доза
железа [III] гидроксид сахарозный комплекс 1 • В/в капельно: 7 мг/кг, однократная доза — не более 500 мг железа; минимальное время введения — 3,5 часа не чаще 1 раза в неделю. Прием не более 2 недель. Если спустя 1-2 недели после начала лечения препаратом железа [III] гидроксид сахарозный комплекс не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть этиологию анемии. Перед капельным введением: 20 мг железа взрослым, в течение 15 мин. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.
Препарат Способ введения и дозировка Тест-доза
железа карбоксималь-тоза1 • В/вкапельно 15мг/кг или • В/в капельно 20 мг/кг в максимальной однократной дозе в неделю до 1000 мг железа (максимально 20 мг железа/кг массы тела); минимальное время введения — 15 мин. Терапия проводится до нормализации и сохранения уровня железа. Повторную оценку, после достижения оптимального уровня железа, необходимо проводить не ранее, чем через 4 недели после последней дозы препарата. Нет
железа [III] гидроксид декстран1 Зависит от точного типа декстрана, см. инструкцию по применению. Минимальное время инфузии 240-360 мин. (4-6 ч). В/в медленно (в течение 1-2 мин.) 25 мг или 0,5 мл препарата; время ожидания — 15 мин., при отсутствии нежелательных явлений возможно введение полной дозы с рекомендованной скоростью
железа [III] гидроксид олигоизомаль-тозат1 • В/в капельно 20 мг/кг строго в течение 30 мин; после введения фиксированной дозы 1000 мг через 4 недели повторная оценка необходимости дальнейшего применения по уровню НЬ Нет
1 Препараты железа не должны вводиться в дни введения противоопухолевых препаратов.
Гемоглобин <120 г/л или снижение на >20 г/л от базового уровня
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АНЕМИИ
• Общий анализ крови с определением концентрации НЬ, гематокрита (НС:), количества эритроцитов и ретикулоцитов, среднего объема эритроцитов (ИСУ), среднего содержания НЬ в эритроците (ИСН) и средней концентрации НЬ в эритроците (ИСНС); кровотечение (кал
на скрытую кровь, эндоскопическое обследование)
• Гемолиз (проба Кумбса, ДВС-панель, гаптаглобин, непрямой билирубин, ЛДГ)
• Алиментарная анемия (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, витамин В12, фолиевая кислота)
• Наследственность (семейный анамнез)
• Почечная дисфункция (клубочковая фильтрация)
• Миелосупрессия, вызванная противоопухолевой терапией (ЛТ, ХТ)
• Метастатическое поражение костного мозга
ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОМИНИРУЮЩЕЙ ПРИЧИНЫ
Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм обследования онкологического больного с анемией.
Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения анемии у онкологических больных.
