ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-36

Цитирование: Орлова Р.В., Гладков О.А., Кутукова С.И., Копп М.В., Королева И.А., Ларионова В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 36

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Коллектив авторов: Орлова Р. В., Гладков О.А., Кутукова С.И., Копп М.В., Королева И.А., Ларионова В.Б., Моисеенко В.М., Поддубная И.В., Птушкин В.В.

Ключевые слова: поддерживающая терапия, анемия, эритропоэтин, железодефицитная анемия, анемия онкологических больных

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации гемоглобина ниже нормального значения (обычно 120 г/ л) или более чем на 20 г /л от исходного значения и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и её лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации гемоглобина в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени — концентрация гемоглобина от 80 до 99 г/л, тяжёлая анемия — ниже 80 г/л.

Согласно Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5.0 выделяют 5 степеней тяжести анемии (табл. 1).

Таблица 1. Классификация анемии по критериям CTCAE v. 5.0

Степень тяжести (grade) Уровень Hb (г/л) Комментарии

1 <100 г/л -

2 80-100 г/л -

3 < 80 г/л Показана гемотрансфузия

4 Жизнеугрожающее состояние, необходимо срочное медицинское вмешательство -

5 Смерть -

Клиническая значимость анемии определяется:

• отрицательным влиянием на качество жизни онкологических больных с развитием слабости;

• отрицательным влиянием на продолжительность жизни при большинстве типов опухолей;

• снижением эффективности противоопухолевого лечения (отдельных цитотоксических препаратов и ЛТ).

При сборе анамнеза у больных с анемией необходимо оценить:

• Возможность наследственной анемии или гемоглобинопатии;

• Характер и длительность предшествующей противоопухолевой терапии (вид лекарственной терапии, количество курсов, миелотоксичность, включение препаратов платины);

• Наличие острого или хронического кровотечения;

• Хронические воспалительные заболевания почек;

• Наличие аутоиммунных заболеваний.

1.2. Лабораторные показатели

• Общий анализ крови с определением концентрации гемоглобина количества эритроцитов и ретикулоцитов, гематокрита (Hct), среднего объёма эритроцита среднего содержания Hb в эритроците средней концентрации Hb в эритроците (MCHC), среднего содержания Hb в ретикулоците;

• Исследование костного мозга — по показаниям;

• Оценка показателей обмена железа: содержание сывороточного ферритина с поправкой на содержание С-реактивного белка (повышение ферритина как белка острой фазы при воспалении), насыщение сывороточного трансферрина железом, содержание в крови фолатов и витамина В12;

• Оценка возможности скрытого кровотечения из ЖКТ (пробы на скрытую кровь в кале, эндоскопическое исследование), почечной недостаточности (клиренс креатини-на <60 мл/мин.) с нарушением продукции эндогенного эритропоэтина;

• Проба Кумбса (при хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, аутоиммунных заболеваниях в анамнезе);

• Определение концентрации эндогенного эритропоэтина (при подозрении на миело-диспластический синдром).

Диагностику анемии и выявление причин необходимо проводить до проведения заместительных трансфузий эритроцитов (если нет экстренных показаний) или назначения

эритропоэстимулирующих препаратов (ЭСП) и препаратов железа. Алгоритм диагностики

анемии у онкологического больного представлен на рис. 1.

1. ДИАГНОСТИКА

1.1. Анамнез

2. ЛЕЧЕНИЕ

2.1. Гемотрансфузии

Традиционным методом коррекции сниженного НЬ и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с острой кровопотерей (обширные операции), являются заместительные трансфузии эритромассы. Однако для лечения анемии, связанной с опухолевым процессом (распад опухоли, интоксикация) и противоопухолевым лечением, гемотрансфузии не являются безопасным и эффективным методом. Переливания эритромассы могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота — 1:1000), трансфузион-ными поражениями лёгких (частота — 1:5000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота — 1:10000), передачей вирусов гепатита В (частота — 1:30000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота — 1:1000000). Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время у доноров не тестируются. Наряду с вышесказанным, иммунодепрессия, вызванная переливанием эритроцитов, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря). Повышение концентрации НЬ после гемотрансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. В связи с этим ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии у онкологических больных и использовать альтернативные методики коррекции НЬ.

Согласно приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 03.06.2013 г. № 348Н, гемотрансфузии при снижении концентрации НЬ < 70-80 г/л показаны только в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гемато-крита < 25%. При хронических анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции клинически значимых симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения НЬ и не поддающихся патогенетической терапии.

2.2. Лекарственная терапия

2.2.1. Эритропоэз-стимулирующие препараты

2.2.1.1. Показания

Альтернативным методом коррекции АЗН является назначение ЭСП в монотерапии или в комбинации с препаратами железа. Их применение показано при симптомной анемии и НЬ <100 г /л и всем пациентам с анемией тяжелой степени. В случае отсутствия эффекта (увеличение НЬ менее, чем на 10 г/л при исходном уровне НЬ <100 г/л) лечение ЭСП должно быть прекращено через 8 недель. Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание НЬ без переливания донорских эритроцитов. Результаты контролируемых исследований показали, что применение ЭСП при АЗН, а также при анемии, вызванной ХТ, повышает концентрацию НЬ в 60-70% случаев и сопровождается существенным снижением потребности в заместительных гемотранс-

фузиях (относительный риск 0,64; 95% ДИ 0,6-0,68). У больных с солидными опухолями и больных, получающих платиносодержащую ХТ, применение ЭСП более эффективно, чем при других типах опухолей и других видах ХТ. В ряде исследований продемонстрировано улучшение качества жизни при применении ЭСП. Однако в других исследованиях различия в показателях качества жизни признаны незначимыми.

Применение ЭСП повышает вероятность венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), относительный риск которых увеличивается на 67 % по сравнению с плацебо (ОР 1,67; 95% ДИ: 1,35-2,06). Однако назначение эритропоэтинов не требует дополнительной профилактики ВТЭО. Влияние ЭСП на выживаемость онкологических больных изучается, однако результаты исследований неоднозначны. Данные трёх мета-анализов показали негативное влияние ЭСП на общую выживаемость, а результаты двух других мета-анализов подобного влияния не выявили. Однако во всех мета-анализах не было выявлено значимого негативного влияния ЭСП у больных, получающих ХТ. В связи с этим большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП у больных, не получающих ХТ или ХЛТ, за исключением пациентов с миелодиспластическим синдромом.

2.2.1.2. Противопоказания

• Известная гиперчувствительность к ЭСП или их компонентам;

• Неконтролируемая АГ;

• Высокий риск тромбоэмболических осложнений (тромбоз в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация или ограничение активности, лечение талидомидом или леналидомидом в комбинации с доксорубицином и ГКС; данные о роли профилактического использования антикоагулянтов или аспирина отсутствуют);

• Хроническая почечная недостаточность (возможны случаи истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими антиэритропоэтиновыми антителами; случаев истинной эритроцитарной аплазии среди онкологических больных не описано).

2.2.1.3. Осложнения

• Редкие аллергические реакции, включая удушье, кожную сыпь и крапивницу;

• Артралгии;

• Периферические отёки;

• Незначительная и преходящая боль в месте инъекции.

Рекомендуемые дозы ЭСП и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих Х Т, представлены в табл. 2.

2.2.2. Препараты железа

У части больных на фоне терапии ЭСП быстро развивается абсолютный или функциональный дефицит железа, в связи с чем необходимо исходное и периодическое измерение насыщения железом сывороточного трансферрина, содержания сывороточного ферритина и С-реактивного белка. Показателями нарушения обмена железа являются содержание

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ MALIGNANT TUMOURS

Российское общество клинической онкологии tom/voI. 11 N-3s2 2021 Russian Society of Clinical Oncology

сывороточного ферритина <100 нг/мл и насыщения железом сывороточного трансфер-рина <20%. Содержание сывороточного ферритина <100 нг/мл у онкологического больного свидетельствует об абсолютном дефиците железа и необходимости терапии препаратами железа; предпочтительны в/в лекарственные формы, т. к. при приёме внутрь железо плохо всасывается. Более высокое содержание сывороточного ферритина (100-800 нг / мл) и насыщение железом сывороточного трансферрина <20% свидетельствует о функциональном дефиците железа.

У больных с анемией и дефицитом железа парентеральное введение препаратов железа приводит к значительно большему повышению концентрации НЬ, чем без применения железосодержащих препаратов или при назначении препаратов железа внутрь. Поддержка препаратами железа уменьшает также число больных, нуждающихся в трансфузиях эритроцитов.

В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых цитостатиков (антрациклины, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемые дозы и режим введения препаратов железа представлены в табл. 3.

В табл. 4 представлена сводная информация о лекарственных препаратах, рекомендуемых для лечения анемии у онкологических больных.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы эритропоэз-стимулирующих препаратов и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих химиотерапию

Параметры Эпоэтин альфа-1 Эпоэтин бета-1 Эпоэтин тета-1 Дарбэпоэтин альфа-1

Начальная доза 150 МЕ/кг х3 раза в нед. 12 000 ME х3 раза в нед. 40 000 МЕ х1 раз в нед. 30 000 МЕ XI раз в нед. 20 000 МЕ х1 раз в нед. 2,25 мкг/кгх1 раз в нед. 500 мкг х1 раз в нед.

Снижение дозы при достижении целевого уровня гемо-глобина2 25-50% дозы

Остановка в лечении При НЬ > 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения НЬ до уровня < 120 г/л

Отмена препарата Окончание ХТ или отсутствие эффекта после 8 недель лечения (сохраняется потребность в гемотрансфузиях)

1 Все эритропоэтины вводятся п/к.

2 Достижение уровня Hb 120 г/л или увеличение уровня Hb более, чем на 20 г/л за 2 нед.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы внутривенного введения препаратов железа

Препарат Способ введения и дозировка Тест-доза

Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс1 • В/в струйно: до 200 мг х 3 раза в нед., или в/в капельно до 200 мг х 3 раза в нед., минимальное время 30 мин., или • В/в капельно: 7 мг/кг, однократная доза — не более 500 мг железа; минимальное время введения — 3,5 часа не чаще 1 раза в неделю. Нет

Железа карбокси- мальтоза1 • В/вструйно 15мг/кг или • В/в капельно 20 мг/кг в максимальной однократной дозе в неделю до 1000 мг железа; минимальное время введения — 15 мин. Нет

Железа [III] гидроксид декстран1 Зависит от точного типа декстрана, см. инструкцию по применению. Минимальное время инфузии 240-360 мин. (4-6 ч.) В/в медленно (в течение 1-2 мин.) 25 мг или 0,5 мл препарата; время ожидания — 15 мин., при отсутствии нежелательных явлений возможно введение полной дозы с рекомендованной скоростью

Железа [III] гидроксид олигоизомаль-тозат1 • До 500 мг внутривенно струйно до 3 раз в неделю со скоростью до 250 мг железа/мин. • В/в капельно 20 мг/кг строго в течение 30 мин; после введения фиксированной дозы 1000 мг через 4 недели повторная оценка необходимости дальнейшего применения по уровню Hb Нет

1 Препараты железа не должны вводиться в дни введения противоопухолевых препаратов. Таблица 4. Препараты, рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных

Группа Препарат, начальная доза

Эритропоэз-стимулирующие препараты Эпоэтин альфа 150 МЕ/кг х 3 раза в нед. п/к 12 000 МЕ х 3 раза в нед. п/к 40 000 МЕ х 1 раз в нед. п/к

Эпоэтин бета 30 000 МЕ х 1 раз в нед. п/к

Эпоэтин тета 20 000 МЕ х 1 раз в нед. п/к

Дарбэпоэтин альфа 2,25 мкг/кг х 1 раз в нед. п/к 500 мкг х 1 раз в 3 нед. п/к

Препараты железа Железа [III] гидроксидисахарозный комплекс в/в струйно до 200 мг х 3 раза в нед., или в/в капельно до 200 мг х 3 раза в нед., минимальное время 30 мин., или в/в капельно 7 мг железа на кг массы тела, в однократной дозе не более 500 мг железа х 1 раз в неделю, в/в инфузия не менее 3,5 часов и не чаще 1 раза в неделю.

Железа карбоксимальтозат в/в струйно: 15 мг/кг или в/в капельно 20 мг/кг в максимально в однократной дозе 1000 мг в неделю; минимальное время введения-15 мин.

Железа [III] гидроксид декстран зависит от точного типа декстрана, см. инструкцию по применению. Минимальное время инфузии 240-360 мин. (4-6 ч.)

Железа [III] гидроксид олигоизомальтозат до 500 мг х 3 раз в нед. в/в струйно со скоростью до 250 мг железа/мин.; в/в капельно 20 мг/кг строго в течение более 30 мин.; после введения фиксированной дозы 1000 мг через 4 недели-повторная оценка необходимости дальнейшего применения по уровне НЬ.

Группа Препарат, начальная доза

Витамины Цианкобаламин (Витамин В12) 0,5 мг/мл-1,0 мл, п/к через день

Фолиевая кислота 2 мг/сут. внутрь

Гемоглобин <120 г/л или снижение на >20 г/л от базового уровня ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АНЕМИИ

• общий анализ крови с определением концентрации НЬ, гематокрита (НС:), количества эритроцитов и ретикулоцитов, среднего объема эритроцитов (ИСУ), среднего содержания НЬ в эритроците (ИСН) и средней концентрации НЬ в эритроците (ИСНС); кровотечение (кал на скрытую кровь, эндоскопическое обследование);

• гемолиз (проба Кумбса, ДВС-панель, гаптаглобин, непрямой билирубин, ЛДГ);

• алиментарная анемия (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, витамин В12, фолиевая кислота);

• наследственность (семейный анамнез);

• почечная дисфункция (клубочковая фильтрация);

• миелосупрессия, вызванная противоопухолевой терапией (ЛТ, ХТ);

• метастатическое поражение костного мозга

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОМИНИРУЮЩЕЙ ПРИЧИНЫ

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм обследования онкологического больного с анемией.

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения анемии у онкологических больных.