CC BY
66Выводы
1. В большинстве случаев ОГН был диагностирован у мальчиков (67%) 12 - 17 летнего возраста (50%) после острых респираторных вирусных инфекций (55%) в зимне-весенний период.
2. Острый постинфекционный гломерулоне-фрит за анализируемый период значительно реже имел манифестный дебют в виде нефритического синдрома (25%), проявляясь атипичным субклиническим течением в виде изолированного мочевого синдрома (75%; p < 0,001).
3. Острый гломерулонефрит с изолированным мочевым синдромом во всех случаях характеризовался гематурией разной степени выраженности (30% - макрогематурией), более чем у половины больных (56,7%) незначительной протеинурией, в 16,6% случаев - снижением скорости клубочковой фильтрации.
4. Острый гломерулонефрит с нефритическим синдромом проявлялся повышением артериального давления (50%), отеками (40%), макрогематурией (80%), незначительной протеинурией (70%), в 20% случаев - снижением скорости клубочковой фильтрации.
Список литературы
1. Гематурия у детей. Федеральные клинические рекомендации. [Электронный ресурс] М.: Союз педиатров России. - 2016. URL:
http://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/deystvuyushchie-klinicheskie-rekomendatsii/in-dex.php (дата обращения: 11.05.2020).
2. Каган М.Ю. Острый постстрептококковый гломерулонефрит у детей. //Непрерывное профессиональное образование. - 2016. - Том 15. - №1. С.25 - 32
3. Лоскутова С.А., Краснова Е.Н., Пекарева Н.А. Острый гломерулонефрит у детей - причины возникновения, течение и возможности профилактики. // Лечащий врач. - 2012. - № 6. - URL: https://www.lvrach.ru/2012/06/15435445/ (дата обращения: 16.03.2020).
4. Малкоч А.В., Николаев А.Ю., Филатова Н.Н. Острый постстрептококковый (постинфекционный) гломерулонефрит. //Лечащий врач. - 2017. -№1. URL: https://www.lvrach.ru/2017/01/15436647/ (дата обращения: 16.03.2020).
5. Острый гломерулонефрит — все ли вопросы решены? От редакции // Клиническая нефрология. -2009. - Т. 2. - С. 4 - 9
6. Blyth C.C., Robertson P.W., Rosenberg A.R. Post-streptococcal glomerulonephritis in Sydney: a 16-year retrospective review. J Paediatr Child Health 2007; 43:446-450.
7. Schwartz G. J., Furth S. L. Glomerular filtration rate measurement and estimation in chronic kidney disease. Pediatric Nephrology. 2007; 22.(11): 1839-1848.
ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭЗЕТИМИБА ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ
ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Сабиров И.С.
Доктор медицинских наук, профессор, Медицинский факультет, Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан
PRACTICAL ASPECTS OF THE USE OF EZETIMIBE IN NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER
DISEASE
Sabirov I.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyzstan
Аннотация
В статье представлен обзор литературы, посвященный механизмам, связывающим стеатоз печени, дислипидемию и сердечно-сосудистый риск, рассматриваются возможности гиполипидемической терапии при неалкогольной жировой болезни печени. Обсуждаются вопросы влияния липидснижающей стратегии, в том числе и эзетимиба, а также его комбинации с другими гиполипидемическими средствами, на атеро-генную дислипидемию, гликемический профиль и морфологические изменения при стеатозе печени.
Abstract
The article presents a review of the literature on the mechanisms that link liver steatosis, dyslipidemia, and cardiovascular risk, and discusses the possibilities of lipid-lowering therapy for non-alcoholic fatty liver disease. The issues of the influence of the lipid-lowering strategy, including ezetimibe, as well as its combination with other lipid-lowering drugs, on atherogenic dyslipidemia, glycemic profile and morphological changes in liver steatosis are discussed.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, атерогенная дислипидемия, гиполипиде-мическая терапия, статины, эзетимиб, комбинированная терапия дислипидемии.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, atherogenic dyslipidemia, lipid-lowering therapy, statins, ezetimibe, combination therapy for dyslipidemia.
На сегодняшний день неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) привлекает внимание широкого круга специалистов как в нашей стране, так и за рубежом. Во всем мире распространен-
ность НАЖБП составляет около 25%, при этом самые высокие показатели отмечены в Южной Америке (31%) и на Ближнем Востоке (32%), за которыми следуют Азия (27%), США (24%) и Европа
(23); реже НАЖБП встречается в Африке (14%) [57].
В настоящее время НАЖБП рассматривается как независимый прогностический фактор риска развития коронарной болезни сердца (КБС), артериальной гипертензии (АГ) и повышенного уровня общего холестерина, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) [7]. НАЖБП является основной причиной заболеваемости и смертности, связанных с печенью, причем это связано с увеличением общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нарастанием заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2-го типа и повышенным риском хронических болезней почек (ХБП) [2,3,38]. Несмотря на то, что в настоящее время имеются результаты многочисленных исследований, посвященных лечению НАЖБП, в настоящее время ни один препарат не был оценен в исследовании III фазы или одобрен регулирующими органами для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Высокая распространенность коморбид-ных состояний у пациентов с НАЖБП, и наоборот, давно установила направленную причинно-следственную связь, которая требует дальнейшего исследования этих взаимоотношений [24]. Так, среди пациентов с НАЖБП сообщалось о наличии сопутствующих состояниях, включая гиперлипидемию (69%), гипертриглицеридемию (41%), метаболический синдром (МС) (43%) и АГ (39%) [57].
Широкий диапазон патофизиологических механизмов, связывающих стеатоз печени, дислипи-демии и сердечно-сосудистый риск (ССР), обусловливает высокий интерес к проблеме лечебной стратегии НАЖБП, однако в настоящее время только пиоглитазон и витамин Е являются единственными рекомендованными методами лечения в соответствии с рекомендациями для отдельных пациентов [32].
При назначении лекарственной терапии дисли-пидемии, как одного из основных факторов риска ССЗ, наибольшее внимание уделяется снижению уровня общего холестерина и ХС ЛПНП. На эти показатели можно повлиять, изменяя образ жизни и назначая лекарственную терапию. Свидетельства того, что снижение уровня общего холестерина и ХС ЛПНП способствует уменьшению риска развития ССЗ, являются убедительными и основываются на результатах многих рандомизированных контролируемых исследований [36]. По возможности, забор образцов крови следует проводить после 12-часового голодания, однако это условие относится только к исследованию уровня триглицеридов, который необходим для дальнейшего определения уровня ХС ЛПНП с использованием формулы Фри-двальда. Уровень общего холестерина, апо-В, апо-А1 и холестерин липопротеины высокой плотности (ХС ЛПВП) можно определять после приема пищи. Исследование натощак также необходимо проводить в случае определения уровня глюкозы в рамках программы скринингового обследования [36].
Европейское общество кардиологов (ЕОК) и Европейское общество по изучению атеросклероза (ЕОА) В 2016 году были приняли рекомендации по ведению пациентов с дислипидемией. У пациентов с СД 1-го типа и микроальбуминурией, и/или ХБП
рекомендовалось назначение статинов с целью снижения ХС ЛПНП на 50%, независимо от исходного уровня ХС ЛПНП (I, С). У пациентов с СД 2-го типа и ССЗ или ХБП, а также у лиц старше 40 лет без ССЗ, но с одним или более факторами риска или маркерами поражения органов мишеней целевой уровень ХС-ЛПНП был менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл), вторичная цель - снижение ХС-не-ЛПВП <2,6 ммоль/л ( < 100 мг/дл) и аполипопротеин В (апо-В) < 80 мг/дл (I, В). У пациентов с СД 2-го типа без дополнительных факторов риска и/или очевидного поражения органов-мишеней уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л - первичная цель лечения. Пациентов с ХБП III-V стадий следовало относить к категории очень высокого риска (I, А). Рекомендовалось использовать статины или комбинации ста-тины+эзетимиб для терапии больных с ХБП, которым не проводился диализ. Пациентам с диализ-зависимой ХБП и отсутствием атеросклеротических ССЗ статины считались непоказанными. Пациентам с ССЗ, которые на момент начала диализа принимали статины, эзетимиб или их комбинацию, терапию этими препаратами следовало продолжать. Лечение статинами рекомендовалось пожилым пациентам с установленным ССЗ, так же, как и молодым (I, А). Терапия статинами должна была быть рассмотрена у пожилых пациентов, без ССЗ, в частности, при наличии таких факторов риска и состояний как АГ, курение, СД и дислипидемия (II, А) [36]. В 2017 Американской ассоциацией клинических эндокринологов (ААЕ) и Американской коллегией эндокринологов (АКЭ) было принято новое руководство по лечению дислипидемии. Рекомендации ААЕ/АКЭ установили целевые значения для пациентов «экстремального» риска: ХС ЛПНП меньше 55 мг/дл (1,4 ммоль/л), ХС-не-ЛПВП меньше 80 мг/дл (2,1 ммоль/л), апо-В меньше 70 мг/дл (1,8 ммоль/л). Руководство рекомендует целевые значения ХС ЛПНП для лиц с очень высоким, высоким/умеренным и низким риском меньше 70, 100 и 130 мг/дл соответственно [26]. Напомним: в 2013 году обновленное руководство АНА/АСС впервые рекомендовало не придерживаться целевых значений ХС ЛПНП, а вместо этого варьировать интенсивность терапии статинами. В 2019 году были приняты обновленные рекомендации ЕОК и ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий [36]. Если раньше (2016 г) оценка апо-В была рекомендована в качестве альтернативного маркера риска преимущественно пациентам с высоким уровнем триглицеридов (II, А), то в новой версии документа (2019 г) апо-В рекомендуется определять с целью оценки риска не только у пациентов с гипертригли-церидемией, но и при наличии СД, ожирения или метаболического синдрома, а также при низком уровне ХС ЛПНП (класс I). В лечении дислипидемий наиболее значимым изменением стало уменьшение целевых уровней ХС ЛПНП для всех категорий риска, за исключением низкого (сохранилось значение <3 ммоль/л). Так, при промежуточном риске целевой уровень ХС ЛПНП снизился с <3 до < 2.6 ммоль/л, при высоком - с < 2.6 до < 1.8 ммоль/л > 50% снижение от исходного уровня (ранее в предыдущей версии европейских клинических рекомендаций эта цель была определена для
категории очень высокого риска), при очень высокого с < 1.8 до < 1.4 ммоль/л и > 50% снижение от исходного уровня. Важно отметить значимость добавления цели снижения ХС-ЛПНП на 50% и более. Эта цель автоматически достигается у всех пациентов с высоким уровнем ХС-ЛПНП, если у пациента достигнуты соответствующие целевые уровни: <1,4 ммоль/л или <1,8 ммоль/л. Однако у лиц с очень высоким ССР и исходно невысоким уровнем ХС-ЛПНП, например, 2,2 ммоль/л, недостаточно снизить уровень ХС-ЛПНП <1,4 ммоль/л, необходимо снизить ХС-ЛПНП на 50% и более, т. е. ниже 1,1 ммоль/л. Это же относится и к лицам с высоким ССР. Впервые в рекомендациях определено, что у пациентов с наличием ССЗ, у которых в течение 2 лет наблюдения на фоне приема максимально переносимой дозы статинов развивается второе сердечно-сосудистое событие (необязательно в одном сосудистом бассейне, это могут быть и инфаркт миокарда, и ишемический инсульт), целевой уровень ХС ЛПНП должен быть <1,0 ммоль/л (II, B). Основанием для такой рекомендации послужили, в частности, результаты исследования FOURIER, в котором более 80% участников имели инфаркт миокарда в анамнезе: в результате достижения уровня ХС ЛПНП 0,8 ммоль/л на фоне терапии ингибитором PCSK9 (эволокумабом) было достигнуто снижение относительного риска развития кар-диоваскулярных осложнений на 15% [36].
К факторам, модифицирующим оценку риска по шкале SCORE, добавлена НАЖБП. В указанных рандомизированных исследованиях дополнительная липидснижающая терапия назначалась при недостижении целевого уровня ХС ЛПНП (на тот момент <1.8 ммоль/л), тогда как концепция снижения ХС ЛПНП <1.4 ммоль/л специально не тестировалась. В этой связи логично вспомнить выпущенные в прошлом году рекомендации ACC/AHA по лечению дислипидемий, где назначение дополнительной липидснижающей терапии рекомендовано пациентам очень высокого риска только в случае вторичной профилактики при недостижении целевого (< 1.8 ммоль/л) уровня ХС ЛПНП на максимально переносимой дозе статина, что полностью соответствует дизайну упомянутых исследований [26]. Укреплена позиция статинов при терапии гипер-триглицеридемии с целью снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска. Так, если раньше их назначение имело класс II B, то в новых рекомендациях при уровне тригли-церидов> 2.3 ммоль/л - получило класс I. Нашли отражение в новых рекомендациях и относительно неожиданные позитивные результаты исследования REDUCE-IT. Теперь у пациентов высокого риска, получающих статины и имеющих уровень триглицеридов в диапазоне 1.5-5.6 ммоль/л, рекомендовано добавление к терапии этил-эйкозапента-еновой кислоты в дозе 4 г/сутки (II, А). Фибраты для лечения гипертриглицеридемии не показаны
(II, B).
Усилена позиция стартовой низкодозовой терапии статинами у пожилых пациентов с нарушением функции почек (с II, А до I класса), однако подчеркивается, что при первичной профилактике после 75 лет, липидснижающая терапия может
быть рассмотрена только в случае высокого риска и выше (класс II, В).
Традиционно статины считают безопасными препаратами, учитывая опыт применения у большого числа пациентов. Тем не менее, одним из побочных действий этой группы препаратов является повышение уровня трансаминаз (гепатотоксиче-ский эффект). Высокие дозы статинов вызывали значительное повреждение печени в исследованиях на животных, вероятно, из-за истощения мевало-ната или его метаболита [27]. Однако гепатотоксич-ность статинов у людей встречается редко и возникновение ее непредсказуемо [16]. Данные по безопасности, полученные в результате клинических испытаний статинов, последовательно сообщают, что частота постоянного и значительного повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) (как определено по уровням более 3-х кратное превышение верхнего предела нормы по крайней мере при двух измерениях) составляет менее 3% у пациентов и существенно не отличаются от плацебо [16]. Повышенные аминотрансферазы, обычно возникающие в течение первого года лечения, часто протекают бессимптомно и проходят самопроизвольно [16].
Мета-анализ 13 плацебо-контролируемых исследований 49275 пациентов, получавших статины для лечения гиперлипидемии или для первичной или вторичной сердечно-сосудистой профилактики, подтвердил, что использование их в низких или средних дозах не сопровождается повышением трансаминаз печени [18], высокоинтенсивное их применение сопровождается повышением амино-трансфераз [17].
В настоящее время имеются данные о клинически выраженном лекарственно-индуцированном повреждении печени (ЛИПП), связанном со статинами, хотя встречается оно очень редко. При анализе случаев побочных реакций, полученных Шведским консультативным комитетом по побочным реакциям на лекарства в период между 1988 и 2010 годами, было выявлено 73 случая ЛИПП, приписываемых статинам, что соответствует 1,2 эпизодам /100 000 пользователей [10]. Большие исследования на пациентах с ЛИПП сообщили, что 1-3% случаев были вызваны статинами [14]. Недавний опрос среди 1188 случаев ЛИПП, зарегистрированных в период с 2004 по 2012 год в проспективном реестре ЛИПП в США, описал 22 случая (1,9%), которые однозначно были отнесены к приему стати-нов [51]. Следует отметить, что повреждения печени, вызванные статинами, не имеют общего отличительного фенотипа: были описаны холестастические, гепатоцеллюлярные и смешанные формы ЛИПП; кроме того, у части пациентов могут развиться признаки аутоиммунного гепатита. Повреждение печени в основном выражена от легкой до средней степени тяжести и в большинстве случаев восстанавливается после отмены статинов. Не было выявлено каких-либо явных факторов, которые увеличивали бы риск гепатотоксичности ассоциированный приемом статинов [10,16,51].
Опрос 937 врачей первичной медицинской помощи из 138 академических центров в Соединенных Штатах показал, что только 50% опрошенных
будут назначать статины, если базовые амино-трансферазы будут повышены, и этот показатель снизится до 40% при наличии основного заболевания печени [52]. Эти цифры были подтверждены и в недавних исследованиях, проведенных в Соединенных Штатах и Европе, показывающих недостаточное назначение статинов у пациентов с НАЖБП, даже если они страдали дислипидемией и имели высокий уровень риска сердечно-сосудистых событий [31,52].
Это негативное восприятие, которое способствует недостаточному использованию статинов, вступает в противоречие с растущими доказательствами того, что статины безопасны у пациентов с повышенными аминотрансферазами или основным заболеванием печени, включая НАЖБП. В 2004 году №а^ат et а1. впервые показали, что субъекты с аномальными печеночными ферментами не подвергались повышенному риску гепатотоксичности при использовании статинов [13]. Примечательно, что последующий анализ 437 пациентов с повышенными исходными энзимами печени, потенциально связанными с НАЖБП, по оценке аторваста-тина и КБС, показал, что лечение статинами было связано со значительным улучшением ферментов печени и значительным снижением риска сердечно-сосудистых событий [9].
Статины не были связаны с более высоким риском стеатоза печени или аномально высоким уровнем ферментов печени, даже среди субъектов с исходным стеатозом печени [12]. Соответственно, популяционное исследование с участием 2578 субъектов в Роттердаме показало, что у лиц с избыточным весом применение статинов в течение более 2 лет было независимо связано с более низкой распространенностью стеатоза печени [19]. Более того, недавнее исследование, в котором приняли участие 101 пациент с НАСГ и предиабетом/СД 2 типа, четко продемонстрировало, что статины можно безопасно назначать и этой категории пациентов с очень высокого риска сердечно-сосудистых событий [11].
В дополнение к своей гиполипидемической активности, статины также обладают системными плейотропными механизмами, которые позитивно влияли процессы стеатоза, стерильного воспаления, фиброза и онкогенеза при НАЖБП [34,50]. Ко-крановский мета-анализ показал, что статины могут снижать трансаминазы и данные визуализации у пациентов с НАЖБП; однако этой информации недостаточно, чтобы доказать эффективность в улучшении гистологической картины НАСГ [22].
Статины могут действовать также и как химио-профилактические средства гепатоцеллюлярной карциномы. Два мета-анализа последовательно сообщают, что использование статинов связано с 3742% снижением риска рака печени [58]. Использование статинов также было связано с улучшением результатов и выживаемости у пациентов с гепато-целлюлярной карциномой, проходящих хирургическое или нехирургическое лечение [45].
У пациентов с циррозом печени, ожидающих трансплантации печени, использование статинов было безопасным и не были связанным с декомпенсацией печени [49]. После трансплантации печени распространена проатерогенная гиперлипидемия
(затрагивающая до 66% пациентов) вследствие генетических факторов, изменений в рационе питания, развития МС и его компонентов, холестаза и иммунодепрессантов (например, циклоспорина) [44]. Соответственно, реципиенты печени более подвержены ССЗ, чем население в целом [44]. Комбинированная стратегия лечения, включающая изменения образа жизни и использование гиполипи-демических средств, может улучшить липидный профиль у этих пациентов [44]. Что касается стати-нов, лишь немногие исследования четко показали, что они безопасны и эффективны для улучшения липидного профиля также в условиях трансплантации печени [36].
Таким образом, низкий риск ЛИПП, связанное с приемом статинов, обнадеживают и потенциально опровергают представление об их гепатоток-сичности с повышением печеночных трансаминаз. Однако эти данные, касающиеся положительного влияния статинов на гистологию НАЖБП, в основном получены из экспериментальных базовых исследований и ограниченных данных перекрестных исследований на людях [25]. Результаты будущих исследований по изучению роли статинов у пациентов с НАЖБП и связанных с печенью (и, возможно, внепеченочных) осложнений [26] должны модифицировать современные руководства, которые не включают статины в алгоритм ведения пациентов с НАЖБП / НАСГ [28].
Эзетимиб является гиполипидемическим препаратом, который ингибирует всасывание кишечного холестерина, связываясь с белком Ниманн-Пика C1-like 1 (NPC1L1), транспортером холестерина [6,23]. Интересно, что человеческий NPC1L1 также широко экспрессируется в печени и может способствовать накоплению холестерина в печени [56], а также способствует повышению резистентности к инсулину в печеночной ткани посредством накопления холестерина. Ингибирование белка Ни-манн-Пика может быть потенциальной терапевтической мишенью при инсулинорезистентности печени [46].
В экспериментальном исследовании эзетимиб уменьшал стеатоз печени и дислипидемию на животных моделях [37]. В мета-анализе Lee et al. [33] проанализировали данные пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП и сообщили, что эзетимиб снижал активность НАЖБП, но не улучшал показатели стеатоза печени. Улучшение течения НАЖБП предполагает уменьшение воспаления, связанного с НАСГ, и, следовательно, предотвращение цирроза. Этот мета-анализ также продемонстрировал безопасность эзетимиба с точки зрения побочных эффектов, и он не вызывал повышения уровней глюкозы или гликированного гемоглобина (HbA1c).
В первом открытом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании по изучению влияния эзетимиба при НАЖБП Takeshita Y. и соавторы сообщили, что эзетимиб снижал фиброз печени, но увеличивал содержание печеночных длинноцепочечных жирных кислот и HbAlc у пациентов с НАЖБП, однако это исследование было ограничено небольшим размером выборки (32 пациента) [54]. В мета-анализе Nakade Y. и соавторов было показано, что эзетимиб улучшает уровень
трансаминаз печени, тяжесть стеатоза печени и наполнение гепатоцитов холестерином [40]. В исследовании, оценивающем влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, применение комбинации эзетимиба/симва-статина было связано с меньшим повышением уровня трансаминаз печени (р=0,037) и снижением уровней гамма-глутамилтранспептидазы (р=0,014) по сравнению с плацебо/симвастатином [53]. Это исследование показало, что комбинированное лечение эзетимибом и статином является безопасным и эффективным при повышении уровня ферментов печени. Эти исследования показывают, что лечение эзетимибом может быть весьма полезным в нормализации уровня ферментов печени и улучшении стеатоза печени.
Однако, в другом рандомизированном исследовании, в котором оценивались изменения в жировой ткани печени с помощью магнитно-резонансной томографии и эластографии печени, эзетимиб не показал положительных результатов [24]. Мета-анализ шести открытых рандомизированных контролируемых исследований эзетимиба при НАЖБП показал снижение активности ферментов печени, но со стороны признаков воспаления или фиброза печени положительной динамики не отмечалось [30]. Следовательно, возможности лечения эзетимибом для пациентов с НАЖБП остается спорным из-за этих противоречивых результатов. Более того, большинство исследований, которые показали улучшение НАЖБП при лечении эзетимибом, проводились в доклинических условиях [30,37]. При проведении мета-анализа по оценке эффективности эзетимиба в лечении НАЖБП и НАСГ, который был проведен Nakade Y. и соавт. (2017), препарат значительно снижал уровни сывороточной АСТ, АЛТ и у-глутамилтранспептидазы, а также стеатоз печени и наполнение гепатоцитов холестерина. Однако показатели воспалительного процесса в печени и развития фиброза не улучшались при лечении эзетимибом у пациентов с НАЖБП и НАСГ. В других рандомизированных контролируемых исследованиях при лечении эзетимибом гистологически снижалось только наполнение гепатоцитов холестерином [40].
При лечении пациентов с НАЖБП всегда следует принимать во внимание побочные эффекты эзетимиба на метаболизм глюкозы. Экспериментальное исследование на животных моделях показало, что эзетимиб влиял на метаболизм глюкозы [37]. Лечение эзетимибом создает риск развития СД и повышения уровня НЬА1с [30]. Однако по данным другого проведенного мета-анализа эзетимиб не влияет на уровни глюкозы или НЬА1с, демонстрируя безопасность лечения эзетимибом для пациентов с НАЖБП [21].
Использование эзетимиба при НАЖБП может быть полезным также и с точки зрения биохимических маркеров НАЖБП [55], включая концентрацию жирных кислот [20]. В исследовании у 45 больных с НАЖБП, подтвержденное биопсией, длительное лечение эзетимибом (24 мес) [48] значительно улучшило показатели площади висцерального жира [от (155,9 ± 38,9) до (146,5 ± 34,8) см2, p<0,05), содержания инсулина натощак [от
(10,9 ± 5,6) до (9,4 ± 5,1) мЕд/л, p<0,05], оценки модели гомеостаза [НОМА, от (3,04 ± 1,17) до (2,62 ± 1,24), p<0,05], концентрации триглицеридов (ТГ) [от (168 ± 94) до (138 ± 88) мг/дл, p<0,05], общего холестерина [от (228 ± 44) до (194 ± 36) мг/дл, p<0,01), ХС ЛПНП [от (136 ± 33) до (114 ± 31) мг/дл, p<0,05), а также средних уровней липопроте-инов промежуточной (ЛППП) и очень низкой (ЛПОНП) [от (37,9 ± 5,4) до (33,2 ± 5,1) мг/дл, p<0,05 и от (23,8 ± 4,8) до (18,6 ± 2,8) мг/дл, p<0,01 соответственно]. Эзетимиб также значительно снизил сывороточную АЛТ [с (62 ± 25) до (49 ± 23) МЕ / л, p<0,01] и высокочувствительный С-реактивный белок [вчСРБ, с (883 ± 408) до (685) ± 377) мкг/л, p<0,05]. Гистологическая степень стеатоза ф=0,0003), некровоспалительного поражения ф= 0,0456), балльная оценка НАЖБП ф= 0,0253) и ее активности ф= 0,0007) были значительно улучшены по сравнению с исходным уровнем.
Комбинированное использование эзетимиба с другими вмешательствами изучено и у больных с НАЖБП. Исследования показывают, что как ста-тины, так и эзетимиб, особенно в комбинации, могут улучшать биохимические и гистологические маркеры НАЖБП [33,39]. Предварительное исследование также предполагает, что эти гиполипиде-мические препараты могут снизить риск ССЗ не только при атеросклерозе, в том числе и каротид-ным [6], но и у пациентов с НАЖБП [53].
Использование комбинации эзетимиба с мет-формином на крысах метионин-холин-дефицитной модели с НАЖБП оказывало большее влияние на содержание жира в печени и перекисное окисление липидов по сравнению с монотерапией [8]. Назначение комбинации эзетимиба и акарбозы на модели мышей с НАЖБП с высоким содержанием жиров (мыши C57BL/6J) в течение 24 недель снижала стеатоз, воспаление и фиброз в печени по сравнению с длительной монотерапией любым из препаратов [47].
При комбинированном лечении эзетимибом и орлистатом у 88 пациентов с избыточной массой тела и ожирением с гиперхолестеринемией [41, 43] наблюдались значительные внутригрупповые изменения индекса массы тела, окружности талии и массы тела, которые были значительно выше в группах, получавших орлистат. Кроме того, наблюдались значительно большее снижение уровня общего холестерина, ТГ и аполипопротеина В в группе комбинированного лечения по сравнению с группами монотерапии. Параметры углеводного обмена были значительно улучшены в группах, получавших орлистат по сравнению с группой эзетимиба. Активность АЛТ (-16% в группе орлистата, -18% в группе эзетимиба, -14% в группе комбинации эзетимиба и орлистата, все p<0,05) и гамма-глута-милтранспептидазы (gGT, -15% в группе орлистата, -11% в группе эзетимиба, -25% в комбинированной группе, все p<0,05) были улучшены во всех группах лечения, тогда как активность АСТ улучшилась только в комбинированной группе (-17%, р<0,05).
При сравнении изолированного снижения веса пациента с НАЖБП и ее комбинации с эзетимибом у 25 пациентов с ожирением показало преимущество комбинированного подхода со значительным снижением содержания внутрипеченочных ТГ (-
18%), а также уровня вчСРБ (-53%), интерлейкина-6 (-24%), концентрации ХС ЛПНП (-18%) и кампе-стерола (-59%) (все р<0,05) [16].
Таким образом, гиполипидемическая терапия НАЖБП является важнейшим компонентом в ведении этих больных. Лечение эзетимибом пациентов с НАЖБП/НАСГ остается спорным, а обнадеживающие результаты комбинированного использования эзетимиба с другими гиполипидемическими вмешательствами требует проведения крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований.
Список литературы
1. Лупанов В.П. Современные походы к лечению дислипидемий: дифференцированная гиполи-пидемическая терапия // Фарматека.2012.Т.250. №17.С.41-46.
2. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Сабиров И.С., и др. Хроническая болезнь почек и церебро-васкулярная патология // Дневник казанской медицинской школы. 2017.Т.17.№3.С.76-80.
3. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., и др. Торможение прогрессирования почечной дисфункции и цереброваскулярных событий: возможности Аторвастатина. Фарма-тека.2017.Т.348. №15.С.74-82.
4. Северова М.М., Лопаткина Т.Н., Русских А.В., Фомин В.В. Неалкогольный стеатогепатит: диагностика и лечение, основанные на факторах риска // Фарматека. 2011.Т.215.№2.С.50-56.
5. Соколова Н.А., Явелов И.С., Белоусов Ю.Б., и др. Невысокие дозы статинов и комбинация статина с эзетимибом у больных каротидным атеросклерозом: влияние на липиды крови, маркеры воспаления и толщину комплекса интима-медиа // Фарматека. 2010. Т.199. №5. С.106-111.
6. Сусеков А. В. Место эзетимиба в лечении дислипидемий и атеросклероза // Фарматека. 2004. Т.91. №14. С.73-84.
7. Agarwal AK, Jain V, Singla S, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its correlation with coronary risk factors in patients with type 2 diabetes // J Assoc Physicians India. 2011;59:351-354. PMID:21751587.
8. Assy N, Grozovski M, Bersudsky I, Szvalb S, Hussein O. Effect of insulin-sensitizing agents in combination with ezetimibe, and valsartan in rats with nonalcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2006;12:4369-4376.DOI: 10.3748/wjg.v12.i27.4369.
9. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvas-tatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis // Lancet. 2010; 376(9756): 1916-1922. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X.
10. Bjornsson ES. Hepatotoxicity of statins and other lipid-lowering agents // Liver Int. 2017;37(2):173-178. DOI:10.1111/liv.13308
11. Bril F, Portillo Sanchez P, Lomonaco R, et al. Liver Safety of Statins in Prediabetes or T2DM and Nonalcoholic Steatohepatitis: Post Hoc Analysis of a Randomized Trial // J. Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(8): 2950-2961. DOI:10.1210/jc.2017-00867.
12. Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. // Hepatol-ogy. 2006; 44(2): 466-471. DOI:10.1002/hep.21248.
13. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity // Gastroenterology. 2004; 126(5): 1287-1292. DOI:10.1053/ j.gastro.2004.02.015
14. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L., Watkins P.B., Davern T., Serrano J., Yang H., Rochon J. Drug Induced Liver Injury, Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States //Gastroenterol-ogy.2008.1924-1934. 1934. e1921-1924. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.09.011.
15. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver // Hepatology.2005.41.690-695. D0I:10.1002/hep.20671.
16. Chan DC, Watts GF, Gan SK, Ooi EM, Barrett PH. Effect of ezetimibe on hepatic fat, inflammatory markers, and apolipoprotein B-100 kinetics in insulin-resistant obese subjects on a weight loss diet // Diabetes Care. 2010;33(5):1134-1139. doi:10.2337/dc09-1765
17. Dale KM, White CM, Henyan NN, Kluger J. Coleman C.I. Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase // Am. J. Med. 2007.120.706-712. DOI: 10.1016/j.am-jmed.2006.07.033.
18. De Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM. Statins and liver toxicity: a meta-analysis. // Pharmacotherapy 24 (2004) 584-591. DOI: 10.1592/phco.24.6.584.34738.
19. De Keyser CE, Koehler EM, Schouten JN, et al. Statin therapy is associated with a reduced risk of non-alcoholic fatty liver in overweight individuals. Digestive and liver disease // Off. J. Italian Soc. Gastroenterol. Ital. Assoc. Study. Liver. 2014;46:720-725. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dld.2014.04.002.
20. Enjoji M, Machida K, Kohjima M, et al. NPC1L1 inhibitor ezetimibe is a reliable therapeutic agent for non-obese patients with nonalcoholic fatty liver disease // Lipids Health Dis. 2010;9:29. Published 2010 Mar 12. DOI:10.1186/1476-511X-9-29.
21. Erqou S, Lee CC, Adler AI. Statins and gly-caemic control in individuals with diabetes: a systematic review and meta-analysis // Diabetologia. 2014; 57(12): 2444-2452. DOI:10.1007/s00125-014-3374-x.
22. Eslami L, Merat S, Malekzadeh R, et al. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis // Cochrane Database Syst Rev. 2013; (12): CD008623. Published 2013 Dec 27. DOI:10.1002/14651858.CD008623.pub2.
23. Filippatos TD, Mikhailidis DP. Lipid-lowering drugs acting at the level of the gastrointestinal tract // Curr Pharm Des.2009; 15: 490-516. DOI: 10.2174/ 138161209787315738.
24. Fruci B, Giuliano S, Mazza A, Malaguarnera R, Belfiore A. Nonalcoholic fatty liver:a possible new target for type 2 diabetes prevention and treatment // Int J Mol Sci.2013;14:22933-22966. DOI: 10.3390/ijms141122933.
25. Fujiwara N, Friedman SL, Goossens N, Hoshida Y. Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine // J Hepatol. 2018; 68(3):526-549. DOI:10.1016/ j.jhep.2017.09.016
26. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/ AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1182-e1186]. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143.
doi: 10.1161/CIR.0000000000000625
27. Hoeke G, Wang Y, van Dam AD, et al. Atorvastatin accelerates clearance of lipoprotein remnants generated by activated brown fat to further reduce hypercholesterolemia and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2017; 267:116-126. DOI:10.1016/ j.atherosclero-sis.2017.10.030
28. Horsmans Y., Desager J.P., Harvengt C. Biochemical changes and morphological alterations of the liver in Guinea-pigs after administration of simvastatin (HMG CoA reductase-inhibitor) // Pharmacol. Toxicol. 67 (1990) 336-339. D0I:10.1111/j.1600-0773.1995.tb01048.x.
29. Imprialos KP, Stavropoulos K, Doumas M, et al. The potential role of statins in treating liver disease // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018; 12(4):331-339. D0I:10.1080/17474124.2018.1439379.
30. Kim SH, Kim G, Han DH, et al. Ezetimibe ameliorates steatohepatitis via AMP activated protein kinase-TFEB-mediated activation of autophagy and NLRP3 inflammasome inhibition. // Autophagy. 2017;13(10):1767-1781. D0I:10.1080/15548627.2017.1356977
31. Labenz C, Huber Y, Kalliga E, et al. Predictors of advanced fibrosis in non-cirrhotic non-alcoholic fatty liver disease in Germany // Aliment Pharmacol Ther. 2018; 48(10):1109-1116. D0I:10.1111/apt.14976.
32. Lazaridis N, Tsochatzis E. Current and future treatment options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;11:357-369.D0I: 10.1080/17474124.2017.1293523.
33. Lee HY, Jun DW, Kim HJ, et al. Ezetimibe decreased nonalcoholic fatty liver disease activity score but not hepatic steatosis // Korean J Intern Med. 2019;34(2):296-304. doi:10.3904/kjim.2017.194.
34. Lonardo A, Loria P. Potential for statins in the chemoprevention and management of hepatocellular carcinoma // J. Gastroenterol Hepatol. 2012; 27(11): 1654-1664. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2012.07232.x.
35. Loomba R, Sirlin CB, Ang B, et al. Ezetimibe for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: assessment by novel magnetic resonance imaging and magnetic resonance elastography in a randomized trial (MOZART trial) // Hepatology. 2015;61(4):1239-1250. D0I:10.1002/hep.27647.
36. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipi-daemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk //Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj /ehz455
37. Martin J.E., Cavanaugh T.M., Trumbull L., et al. Incidence of adverse events with HMG-CoA reductase inhibitors in liver transplant patients // Clin Transplant. 2008; 22(1): 113-119. D0I:10.1111/j.1399-0012.2007.00780.x.
38. Muraoka T., Aoki K., Iwasaki T., et al. Ezetimibe decreases SREBP-lc expression in liver and reverses hepatic insulin resistance in mice fed a high-fat diet // Metabolism. 2011; 60(5): 617-628. D01:10.1016/j.metabol.2010.06.008.
39. Musso G., Gambino R., Tabibian J.H., et al. Association of non-alcoholic fatty liver disease with chronic kidney disease:a systematic review and metaanalysis // PLoS Med.2014;11:e1001680.D0I:10.1371/journal.pmed.1 001680.
40. Nakade Y., Murotani K., Inoue T., et al. Ezetimibe for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis // Hepatol Res. 2017;47(13):1417-1428. D0I:10.1111/ hepr. 12887.
41. Nakou E.S., Filippatos T.D., Agouridis A.P., et al. The effects of ezetimibe and/or orlistat on triglyc-eride-rich lipoprotein metabolism in obese hypercho-lesterolemic patients // Lipids. 2010;45:445-450. DOI: 10.1007/s11745-010-3409-0.
42. Nakou E.S., Filippatos T.D., Georgoula M., et al. The effect of orlistat and ezetimibe, alone or in combination, on serum LDL and small dense LDL cholesterol levels in overweight and obese patients with hypercholesterolemia // Curr Med Res Opin. 2008;24:1919-1929. D0I:10.1185/03007990802177150.
43. Nakou E.S., Filippatos T.D., Kiortsis D.N., et al. The effects of ezetimibe and orlistat, alone or in combination, on high-density lipoprotein (HDL) subclasses and HDL-associated enzyme activities in overweight and obese patients with hyperlipidaemia // Expert Opin Pharmacother. 2008;9(18):3151-3158. D0I:10.1517/14656560802548430.
44. Nemes K., Âberg F., Gylling H., Isoniemi H. Cholesterol metabolism in cholestatic liver disease and liver transplantation: From molecular mechanisms to clinical implications // World J. Hepatol. 2016; 8(22): 924-932. D01:10.4254/ wjh.v8.i22.924.
45. Nishio T., Taura K., Nakamura N., et al. Impact of statin use on the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma undergoing liver resection: a subgroup analysis of patients without chronic hepatitis viral infection // Surgery. 2018; 163(2): 264-269. D0I:10.1016/j.surg.2017.09.026.
46. Nomura M., Ishii H., Kawakami A., Yoshida M. Inhibition of hepatic Niemann-Pick C1-like 1 improves hepatic insulin resistance // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297(5): E1030-E1038. D0I:10.1152/ajpendo.00343.2009.
47. Nozaki Y., Fujita K., Yoneda M., et al. Long-term combination therapy of ezetimibe and acarbose for non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2009;51(3):548-556. D0I:10.1016/j.jhep.2009.05.017.
48. Park H., Shima T., Yamaguchi K., et al. Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J Gastroen-terol.2011;46:101-107.D01:10.4254/wjh.v6.i10.738.
49. Patel S.S., Guzman L.A., Lin F.P., et al. Utilization of aspirin and statin in management of coronary artery disease in patients with cirrhosis undergoing liver transplant evaluation // Liver Transpl. 2018; 24(7): 872-880. D0I: 10.1002/ lt.25067.
50. Pose E., Trebicka J., Mookerjee R.P., et al. Statins: 0ld drugs as new therapy for liver diseases? //
J. Hepatol. 2019;70(1):194-202. DOI:10.1016/ j.jhep.2018.07.019.
51. Russo M.W., Hoofnagle J.H., Gu J., et al. Spectrum of statin hepatotoxicity: experience of the drug-induced liver injury network // Hepatology 60 (2014) 679-686. DOI: 10.1002/hep.27157.
52. Rzouq F.S., Volk M.L., Hatoum H.H., et al. Hepatotoxicity fears contribute to underutilization of statin medications by primary care physicians // Am. J. Med. Sci. 340 (2010) 89-93. DOI: 10.1097/MAJ.0b013e3181e15da8.
53. Simon T.G., Corey KE., Cannon C.P., et al. The nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) fibrosis score, cardiovascular risk stratification and a strategy for secondary prevention with ezetimibe // Int J Cardiol. 2018; 270:245-252. DOI:10.1016/j.ijcard.2018.05.087.
54. Takeshita Y., Takamura T., Honda M., et al. The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism: a randomised controlled trial // Diabetologia. 2014;57(5):878-890. DOI:10.1007/s00125-013-3149-9.
55. Wu H., Shang H., Wu J. Effect of ezetimibe on glycemic control: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // Endocrine. 2018; 60(2): 229-239. DOI:10.1007/s12020-018-1541-4.
56. Yoshida M. Novel role of NPC1L1 in the regulation of hepatic metabolism: potential contribution of ezetimibe in NAFLD/NASH treatment // Curr Vasc Pharmacol. 2011; 9(1):121-123. DOI:10.2174/157016111793744715.
57. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver dis-ease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016;64:73-84.DOI: 10.1002/hep.28431.
58. Zhou Y.Y., Zhu G.Q., Wang Y., et al. Systematic review with network meta-analysis: statins and risk of hepatocellular carcinoma // Oncotarget. 2016;7(16): 21753-21762. DOI:10.18632/oncotarget.7832
POPULATION ADAPTATION: MASTERING THE BASICS OF POPULATION PHYSIOLOGY AT MEDICAL AND BIOLOGICAL FACULTIES AT UNIVERSITIES
Turullo V.
Bukovinian State Medical University Chernivtsi, Ukraine
Abstract
Determining of the age limit for the population at the age of 120, which for the first time constructively confirmed the validity of the current parameter for Homo sapiens, specified in the Bible, together with the definition of comprehensive features of the dynamics of health, survival (surviving to the certain age) and mortality of people in the life cycle of individual generations, initiated the possibility of in-depth and constructive analysis of individual stages of life in any area, at any time. This created the basis for the formation of territorial systems of health care, preservation and development relevant to the structure of the population and adequate to the dynamics of its health.
Keywords: system analysis, population health dynamics, population adaptation, life cycle stages.
Population adaptation is associated with adaptation of emerging population to its environment. Its research is of greatest interest to public medicine and so-cio-ecology, as population adaptation characterizes the behavior of species in different conditions of existence.
The genetic structure of the population adaptation is very difficult. Until recently the development of this research part has been constrained due to lack of knowledge and measurement of these periods - periods of adaptation. The problem was first constructively disclosed when used in structuring periods of life parameters of the law of survival of populations.
The research results allowed identifying three main phases in the life cycle of generations: adaptation, adapted existence and maladjustment (see Fig.).
Symbols of such periods are: tab - "maturity" age, 0 - ta - an adaptation period, tmed - median age of survival, ta - td - period of adapted, stable existence, td - x0 - the period of maladjustment of conditional generation,
(where x0 - biogenetic, species, marginal resource of Homo sapiens life), tmod - modal age of death (tab and ta when a > 1 equal to 0, where a - index of internal (innate) embryogenetic viability of the population).
The concept (and value) of the duration of these periods is associated with the magnitude of fluctuations of 2 basic parameters of the law of survival - parameter a determining the fluctuations of natural and artificial selection at an stage of life, that is, the conditions and the quality of social protection of the health of newborn generation and the parameter y, defining the fluctuations of natural and artificial selection in middle and older age groups, that is, the level and quality of social protection of population health in the "mature" age period of life, (y is an index of external (acquired) resilience, the rate of loss of innate resources of health and life, and from a systemic point of view, the quality of the environment for the preservation of health and life).
l(x)
