Научная статья на тему 'Гастроэнтерологические аспекты атеросклероза'

Гастроэнтерологические аспекты атеросклероза Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
395
97
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АТЕРОГЕННАЯ ДИСЛИПИДЕМИЯ / НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ / ДИСБИ- ОЗ / ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Звенигородская Л. А., Самсонова Н. Г., Ефремов Л.И. Черкашова Е.А., Лазебник Л. Б.

Патогенез атеросклероза изучается уже более ста лет, однако до сих пор единого мнения по этому вопросу не существует. За это время специалисты прошли путь от представлений об атерогенезе как следствии избыточного содержания в пище холестерина до сложных тео- рий патогенеза атеросклероза. На сегодняшний день общепризнано, что одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза является дисли- пидемия. При атерогенной дислипидемии происходят выраженные дисбиотические изменения кишечника, следствием которых являются эндотоксемия, бактериальная транслокация и нару- шение функций печени. Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в раз- витии атерогенной дислипидемии, одновременно являясь и органом-мишенью, что приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП явля- ется основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, это ограничивает возмож- ности проведения адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистые риски. Поэтому при лечении атерогенной дислипидемии статинами и фибратами целесообраз- но назначение гепатопротекторов. Выбор гепатопротекторов зависит от стадии НАЖБП.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Звенигородская Л. А., Самсонова Н. Г., Ефремов Л.И. Черкашова Е.А., Лазебник Л. Б.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Гастроэнтерологические аспекты атеросклероза»

Б >

сг

So L 2

0 і

Я--

Щ о

НІ

Я™

01

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА £

L Б 10

Звенигородская Л.А., Самсонова Н.Г., Ефремов Л.И. Черкашова Е.А., ЛазебникЛ.Б. u

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы Г

Р

о

Звенигородская Лариса Арсентьевна ш

111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86 п

E-mail: gastroen ter@rambler.ru &

I-

РЕЗЮМЕ

Патогенез атеросклероза изучается уже более ста лет, однако до сих пор единого мнения по этому вопросу не существует. За это время специалисты прошли путь от представлений об атерогенезе как следствии избыточного содержания в пище холестерина до сложных теорий патогенеза атеросклероза. На сегодняшний день общепризнано, что одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза является дисли-пидемия. При атерогенной дислипидемии происходят выраженные дисбиотические изменения кишечника, следствием которых являются эндотоксемия, бактериальная транслокация и нарушение функций печени. Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно являясь и органом-мишенью, что приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, это ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистые риски. Поэтому при лечении атерогенной дислипидемии статинами и фибратами целесообразно назначение гепатопротекторов. Выбор гепатопротекторов зависит от стадии НАЖБП. Ключевые слова: атерогенная дислипидемия; неалкогольная жировая болезнь печени; дисби-оз; гиполипидемическая терапия.

SUMMARY

The pathogenesis of atherosclerosis has been studied for over a hundred years, but so far no consensus on this issue doesn't exist. During this time, experts have gone from ideas of atherogenesis as a consequence of excess cholesterol in the diet to complex theories of the pathogenesis of atherosclerosis. Today generally accepted that one of the major risk factor for cardiovascular disease and atherosclerosis is dyslipidemia. When atherogenic dyslipidemia occur expressed disbiotic changes intestine and lead to endotoxemia, bacterial translocation and impaired liver function. The undoubted fact is that the liver plays an important role in the development of atherogenic dyslipidemia, and also is the target organ, which leads to the development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Currently, NAFLD is a major risk factor for cardiovascular disease, it limits the possibility of adequate lipid-lowering therapy, increasing cardiovascular risk. Therefore, in the treatment of atherogenic dyslipidemia with statins and fibrates useful purpose hepatoprotectors. Choosing hepatoprotectors depends on the stage NAFLD.

Keywords: atherogenic dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver disease; dysbiosis; hypolipidemic therapy.

Сердечно-сосудистая патология (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь, окклюзивные заболевания периферических артерий) — наиболее частая причина заболеваемости, смертности и инвалидизации населения индустриально развитых стран. В основе всех этих заболеваний лежит единый патологический

процесс — атеросклероз. С тех пор как было введено понятие атеросклероза и по настоящий момент вопрос о причинах развития этого заболевания остается во многом неясным и противоречивым, несмотря на интенсивное его изучение, особенно в последние десятилетия. Многочисленные эпидемиологические и популяционные исследования, проведенные

m

№02/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

в течение последнего полувека, вполне справедливо сконцентрировались на изучении факторов риска, патогенеза атеросклероза и его клинических осложнений [1-3]. Многие исследователи признают его полиэтиологическим заболеванием, отмечая при этом, что в возникновении атеросклероза повинны алиментарные, гормональные, нейрогенные, генетические и различные другие факторы [4; 5].

В настоящее время атеросклероз определяют как хроническую системную воспалительную реакцию организма на фоне дислипидемии и дисфункции липидрегулирующих систем печени [6]. К настоящему времени получили неоспоримое право на существование несколько концепций атерогенеза, но ни одна из существующих теорий не в силах исчерпывающе объяснить развитие данного заболевания и его осложнений, они не конкурируют между собой, а дополняют друг друга в определенных пределах. Объединяющим звеном всех теорий является нарушение липидного обмена с формированием атерогенной дислипидемии [7-11].

Из многочисленных гипотез прошлого о сущности патогенеза этого заболевания следует отметить прежде всего комбинационно-инфильтрационную теорию Н. Н. Аничкова (1915) и С. С. Халатова. Основное положение этой теории — без холестерина нет атеросклероза. А. Л. Мясников рассматривал атеросклероз как системное поражение, результат нарушения кортико-висцеральной регуляции белково-жирового, особенно холестеринового обмена, которым способствуют алиментарные условия. Дальнейшие исследования позволили прийти к выводу, что повышение уровня холестерина не является единственным нарушением липидного обмена, ответственным за развитие заболевания, и фраза «без холестерина нет атеросклероза» в настоящее время должна звучать иначе: «без ате-рогенных гиперлипидемий (дислипидемий) нет атеросклероза» [7; 8]. Ряд исследователей указывают на роль органов пищеварения в патогенезе атеросклероза [12; 13]. В 1907 году было первое упоминание И. И. Мечникова о роли дисбиотических нарушений в процессах старения и атерогенеза. А. И. Арчаков подчеркивал роль дисбиоза в патогенезе атерогенной дислипидемии. Ю. В. Конев описал эдотоксин-индуцированный механизм атерогенеза [14]. Наконец в 2003 году Л. Б. Лазебник [12] в образной форме указал на первопричину атеросклероза, которая, по мнению автора, «является порождением больного гепатоцита». При этом постулируется, что в анализируемой ситуации в качестве наиболее частой болезни гепатоцита выступает описанная в 1980 году Людвигом неалкогольная жировая болезнь печени (в виде стеатогепатоза и стеатогепати-та) [15]. Таким образом, идентификация первопричины атерогенной дислипидемии и атеросклероза может быть осуществлена с помощью предложенной Л. Б. Лазебником гепатоцеллюлярной теории.

Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии атерогенной

дислипидемии. В норме в печени синтезируется и метаболизируется большая часть липопротеи-дов (ЛП). Биосинтез и распад липидов в организме контролируется печенью с помощью механизма обратной связи: избыточное поступление в печень липидов тормозит их синтез, а недостаточное — усиливает. Холестерин (ХС), триглицериды (ТГ) и другие липиды после всасывания в кишечнике транспортируются к периферическим тканям и печени с помощью хиломикронов (ХМ) и ли-попротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Затем эти транспортные частицы расщепляются ЛП-липазой сосудистой стенки, а их остатки (рем-нанты ХМ и ЛППП) метаболизируются гепатоцитом через рецепторный механизм [16]. В норме около половины ЛПОНП в гепатоците превращаются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые, являясь основной транспортной формой ХС, регулируют его обмен [17]. ЛПНП удаляются из кровотока путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. Установлено [18], что 75% рецепторов к ЛПНП находятся на мембране гепатоцитов. Активными центрами ЛПНП-лиганда являются белки апоВ-100 и апоЕ. Гепатоциты метаболизиру-ют ЛПНП до ХС [19; 20], который вместе с желчью поступает в кишечник и выводится из организма. Из нижних отделов кишечника около 97% желчных кислот абсорбируется и возвращается в печень (эн-терогепатическая циркуляция) [18; 19; 21; 22].

При длительной высокой концентрации ХС в плазме крови нарушается липорегуляторная функция клеток печени. Прежде всего происходит ингибирование синтеза ЛПНП-рецепторов на мембранах гепатоцитов. При этом в гепатоцитах возникает избыток внутриклеточного ХС, который блокирует активность гена, ответственного за синтез ЛПНП-рецепторов [16; 18; 23]. Показано, что рецепторы к ЛПНП находятся на поверхности не только гепатоцитов, но и клеток макрофагально-моноцитарного ряда, в том числе и купферовских клеток, с помощью которых регулируется альтернативный путь метаболизма избытка ЛПНП — через их окисление [17; 24]. Оказалось, что избыток ЛПНП и ХС [17] при задержке их клиренса печенью начинает с помощью моноцитов, макрофагов, гепатоцитов и сосудистого эндотелия преобразовываться в модифицированные частицы — м-ЛПНП. В результате м-ЛПНП в интиме сосуда запускают процесс атерогенеза [20; 25], а макрофаги при этом превращаются в липоидные пенистые клетки с нарушенной функциональной активностью. Модифицированные ЛПНП распознаются специальными рецепторами, расположенными на поверхности макрофагов («скавенжер»-рецепторы), эндотелиоцитов и гепатоцитов, но не подвергаются в них дальнейшему окислению.

Таким образом, при развитии дислипидемии наступает нарушение кооперативного взаимодействия липорегуляторных функций клеток печени. В свою очередь, вследствие многообразия выполняемых

печенью функций собственно она и определяет тяжесть атерогенной дислипидемии.

По современным представлениям, нарушения функции печени при дислипидемии проявляются в виде НАЖБ [12; 27-30]. Понятие НАЖБП четко очерчено и представляет собой патогенетически связанную группу поражений печени, включающую: жировую дистрофию печени (стеатоз); жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепа-тоцитов — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), НАСГ с фиброзом (с возможностью прогрессии и исходом в цирроз печени (ЦП)). НАСГ как вторая стадия развития заболевания опасна своим переходом в ряде случаев в ЦП и рак печени (в 60-80% наблюдений ЦП неясной этиологии развивается из нераспознанного НАСГ).

Патогенез НАСГ до конца не изучен. Существующая модель патогенеза НАСГ — теория «двух толчков» — объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени — теория «первичного толчка». Во время этого процесса происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (РФК) — оксидативный стресс — теория «второго толчка». Теория «второго толчка» несет ответственность за появление стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, — ПОЛ, секреция цитокинов [27; 28].

Одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, является эндотоксемия, связанная с дисбиозом кишечника.

До настоящего времени необоснованно мало внимания уделяется значению микробной экологии желудочно-кишечного тракта в реализации физиологических функций и патологических нарушений печени при дислипидемии. Микрофлора желудочно-кишечного тракта и печень неразрывно взаимодействуют в процессах детоксикации организма. Снижение детоксикационной функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта, связанной с микроэкологическими нарушениями различного генеза, увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени и способствует возникновению в ней метаболических и структурных изменений [31].

При дисбалансе микроэкологии желудочнокишечного тракта увеличение пропорции потенциально патогенных грамотрицательных бактерий ведет к значительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов бактерий — липополисахаридного комплекса грамнегативных бактерий. Последние, проникая через слизистую оболочку кишечника в местную систему кровообращения,

а затем через воротную вену в печень, вызывают повреждения гепатоцитов или потенцируют неблагоприятные действия других токсикантов. Эндотоксины повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления, инициируют апоптоз, стимулируют выработку цитокинов и других медиаторов воспалительной реакции — комплемента, вазоактивных медиаторов, факторов активации тромбоцитов, гистамина, факторов коагуляции и оксида азота. Последний медиатор наделен главными патологическими полномочиями при формировании эндотелиальной дисфункции в любых ситуациях [32; 33].

Все патогенные эффекты эндотоксинемии в гепатоцитах при дисбиозе опосредуются через непаренхиматозные клетки печени, к которым относятся клетки Купфера, эндотелий синусоидов, клетки Ито (жиронакапливающие клетки) и рй-клетки. Эту систему клеточных элементов, выстилающих капилляры печени, принято называть ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) печени. Функционирование этой системы прямо зависит от микроэкологии толстой кишки и деятельности гепатоцитов [34-36].

Стимулированные эндотоксином клетки РЭС печени вырабатывают большое количество различных цитокинов. При этом происходит торможение активности монооксигеназ [37] в гепатоцитах, нарушается сложная кооперация клеток РЭС гепатоци-тами, что в итоге приводит к замедлению гидролиза эфиров холестерина в печени и их выведения вместе с холестерином в желчь. Повышенное поступление липополисахаридов эндотоксинов, кроме непосредственного влияния на обмен холестерина, опосредованно, через ту же РЭС печени, нарушает суммарный синтез белка гепатоцитами, при этом в них обнаруживаются поврежденные мембраны и дегенерация органелл [34]. Повреждение печени связано с высокой концентрацией эндотоксинов и медиаторов, синтезированных клетками РЭС в ответ на эндотоксинемию. Гепатоциты под контролем цитокинов, вырабатываемых клетками РЭС, продуцируют протеазы различной специфичности. На этом фоне снижается синтез желчи, уменьшается концентрация желчных кислот в кишечнике, формируются условия для большего размножения грамнегативных бактерий в кишечнике и увеличения эндотоксемии, уменьшается связывание эндотоксинов и грамнегативных бактерий клетками РЭС печени. Иначе говоря, синусоидальные клетки и гепатоциты в своем взаимодействии связаны как структурно, так и функционально. Их функции, осуществляемые по принципу дублирования и взаимной поддержки, контролируют метаболизм липидов, белков, биогенных аминов, цитокинов

Б >

а

5 О

I- 2 <£ о £ £

Щ о

т

£ ё

и

и

га

I.

Б

га

й

т

I-

П

с

га

а

ш

I-

т

т

№02/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

и т. д. Кооперативные связи синусоидальных клеток, определяющих внутрипеченочный гомеостаз, подчинены «обслуживанию» гепатоцита, осуществляющего основные специализированные функции печени [7; 34]. Следовательно, одну из основных ролей в развитии морфофункциональных изменений печени играет ее РЭС, действующая в тесной кооперации с гепатоцитами и микрофлорой желудочнокишечного тракта. Из вышеизложенного следует, что в результате нарушения в системе микробиот — хозяин происходит активация «ударного» ферментативного аппарата бактерий и высвобождение эндотоксинов. Последние, повреждая эпителий илеоцекального отдела кишечника, в значительной мере нарушают метаболизм желчных кислот в цикле их энтерогепатической циркуляции, что приводя в итоге к дислипопротеидемии.

Итак, эндотоксемия ведет к депрессии РЭС, угнетению антиоксидантной защиты организма, повышению содержания модифицированных форм липопротеидов в крови. Кроме того, дисбиотические сдвиги в кишечнике сопровождаются повышенной деконъюгацией желчных кислот, образованием их токсичных солей и повышением реабсорбции до 100%. В результате синтез желчных кислот уменьшается, а метаболизм печени переключается на синтез холестерина [38]. Таким образом, создается порочный круг: нарушение микроэкологии

кишечника, накопление эндотоксинов — нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот — нарушение функции печени — нарушение обмена липидов — нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) — нарушение обмена липидов — поддержание (или усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [39; 40].

Исходя из вышеизложенного, кишечная микрофлора представляет собой сложный метаболический орган, подобный печени, дефекты функционирования которого приводят к серьезным нарушениям здоровья. При атерогенной дислипидемии происходят выраженные дисбиотические изменения кишечника, следствием которых являются эндотоксемия, бактериальная транслокация и нарушение функций печени.

В свете современных знаний о механизмах реализации патогенеза нарушений липидного обмена становится очевидным, что печень играет важную роль в развитии атерогенной дислипиде-мии, одновременно являясь и органом-мишенью, что приводит к развитию НАЖБП. В связи с этим НАЖБП следует рассматривать как один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. В свою очередь при лечении атерогенной дислипидемии НАЖБ ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистые риски.

Рис. 1. Алгоритм коррекции дислипидемии у больных с НАЖБП в стадии стеатоза

НАЖБП, ассоциированная с ДЛП

НАСГ (повышение уровня трансаминаз)

Повышение трансаминаз доЗ норм Повышение трансаминаз более 3 норм

Л L

Статин 20 мг + Урсосан 15 мг/кг в

Урсосан 15 мг/кг в течение 3-6 месяцев

течение 3-6 месяцев

Нормальный уровень трансаминаз

Монотерапия статинами

Двойное ингибирование Статины+эзетимиб, Инеджи

Монотерапия фибратами

Контроль уровня трансаминаз 1 раз в 3 месяца

Б >

а

So L £

О і

ft U ст її И

и

га

L

Б

га

й

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

т

S

I-

0

с

га

а

ш

I-

Рис. 2. Алгоритм коррекции дислипидемии у больных с НАЖБП в стадии стеатогепатита

В связи с этим при лечении атерогенной дислипидемии статинами и фибратами целесообразно назначение гепатопротекторов. Выбор гепатопро-текторов зависит от стадии НАЖБП. При НАЖБП в стадии стеатоза целесообразна комбинация ги-полипидемической терапии с эссенциальными фосфолипидами (рис. 1). При НАЖБП в стадии неалкогольного стеатогепатита необходимо сочетать прием препаратов, снижающих ХС, с препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) (рис. 2). У больных с высоким уровнем гиперхо-лестеринемии в достижении целевых уровней

ХС-ЛПНП и снижении побочных эффектов ги-полипидемических препаратов лучшей является комбинация статинов с ингибитором абсорбции ХС — эзетимибом. При изолированной гипер-триглицеридемии препаратами выбора являются фибраты. В комплекс гиполипидемической терапии у больных с НАЖБП необходимо включать препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антисептики, пре- и пробиотики), что является очевидным при лечении и профилактике заболеваний, ассоциированных с атерогенной дислипидемией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Климов А. Н. Атеросклероз // Превентивная кардиология/Под ред. Косицкого Г. И. — М.: Медицина — 1987. — C. 239-316.

2. Wilson P. W. F., DAgostino R. B., Levy D. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories // Circulation — 1998. — Vol. 97. — P. 1837-1847.

3. Lloyd-Jones D. M., LarsonM. G., Beiser A. et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease // Lancet — 1999. — Vol. 353. — P. 89-92.

4. Арутюнов Г. П. Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики // Клин. фарм. и терапия. — 1999. — № 8. — C. 34-38.

5. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Cмертность от сердечнососудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения Pоссии // Кардиоваск. тер. и про-филак. — 2002. — № 3. — C. 4-8.

6. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease //Am. Heart J. — 1999. — Vol. 138. — P. 419-420.

7. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопротеи-дов и его нарушения: Гуководство для врачей. — ОЛб.: Питер,

1999. — 512 c.

8. Константинов В. О. Липиды, липопротеиды и ишемическая болезнь сердца // Ch6. кардиол.: C6. тез. IV научно-практ. конф. по актуальн. вопр. кардиологии. — Красноярск, 1999. — C. 42-53.

9. Аксенов В. А., Тиньков А. Н. ^вые практические рекомендации по коррекции гиперхолестеринемии АTP III — научно обоснованный алгоритм снижения коронарного риска // Кардиоваск. тер. и профилактика. — 2002. — № 2. — C. 87-95.

10. Кухарчук В.В. крушение липидного обмена: подходы к профилактике и терапии // Вестник ТАМИ. — 2003. — № 1. — C. 61-64.

11. Halpern M. J. Lipids and atherosclerosis // Mol. Aspects. Med. — 1995. — Vol. 16. — P. 509-710.

12. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. — М.: Анахарсис, 2009. — C. 183.

13. Звенигородская Л. А., Самсонова Н. Г., Мельникова Н. В., Черкашо-ва Е. А. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // Эксперим. и клин. Гастроэнтерол. — 2010. — № 7. — C. 25-33.

14. Конев Ю. В., Лазебник Л. Б. Метаболизм эндотоксина в организме и его роль в процессе инволюции // Клин. герантол. — 2009. — Т. 15,

№ 1. — C. 39-46.

15. Ludwig J., Viggiano T. R., McGill D. B. et al. Nonalcoholic steatohepa-titis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. — 1980. — Vol. 55. — P. 434-438.

16. Beisiegel U. Lipoprotein metabolism // Eur Heart J. — 1998. — Vol. 19, suppl. A. — A20-23.

17. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. — CTO.: Питер, 1995.

18. Goldstein J. L., Brown M. S. Regulation of low-density lipoprotein receptors: implications for pathogenesis and therapy of hypercholesterolemia and atherosclerosis // Circulation. — 1987. — Vol. 76, № 3. —

P. 504 - 507.

19. Косых В. А., Подрез Е. А., Новиков Д. К. и др. Первичная культура гепатоцитов — модель для изучения метаболизма липопротеинов в печени человека // Атеросклероз человека. — М.: ^ука, 1989. — C. 71-90.

20. Репин В. С., Смирнов В. Н. Фундаментальные науки против атеросклероза. — М.: ^юзмединформ, 1989. — 71 с.

1-Л

m

№02/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

21. YokodeM., Hammer R. E., Ishibashi S. et al. Diet-induced hypercholesterolemia in mice: prevention by overexpression of LDL receptors // Science. — 1990. — Vol. 250. — P. 1273-1275.

22. Abraham R., Kumar N. S., Kumar G. S. et al. Synthesis and secretion of apo B containing lipoproteins by primary cultures of hepatocytes isolated from rats fed atherogenic diet // Atherosclerosis. — 1993. — Vol.

100, № 1. — P. 75-83.

23. Титов В. Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Рос. кардиол. журн. — 1999. — № 5. — С. 48-56.

24. ДоборджгинидзеЛ. М., Грацианский Н. А. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе // РМЖ. —

2000. — Т. 8, № 7.

25. Репин В. С., Сухих Г. Т. Медицинская клеточная биология. — М., 1998.

26. Тертов В. В. Множественно-модифицированные липопротеиды низкой плотности, циркулирующие в крови человека // Ангиол. и сосуд. хир. — 1999. — № 5 (прил.). — С. 218-239.

27. Богомолов П. О., Шульпекова Ю. О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей; изд.

2-е/Под ред. В. Т. Ивашкина. — 2005. — C. 205-216.

28. Подымова С.Д. Болезни печени. — М.: Медицина, 2005.

29. Исаков В. А. Статины и печень: друзья или враги? // Клин. га-строэнтерол. и гепатол. Рус. изд. — 2008. — Т. 1, № 5. — C. 372-374.

30. Dixon J. B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121. — P. 91-100.

31. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. — М., 1998.

32. Блюгер А. Ф. Новое в гепатологии: методика, факты, концепции: Сборник статей. — Рига, 1988. — 182 с.

33. Грацианский Н. А., Доборджгинидзе Л.М. Статины: достижения и новые перспективы // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 18. — С. 758-764.

34. Маянский Д. Н., Виссе Э., Декер К. Новые рубежи гепатологии. — Новосибирск: РАМН, Сибирское отделение, 1992. — 264 с.

35. Дибиров А.Д., Петухов В.А. и др. Морфофункциональные изменения органов гепатопанкреатобилиарной системы при экспериментальной дислипопротеидемии // Бюлл. экперим. биол. и мед. — 2000. — № 7. — С. 45-51.

36. Кузнецов М. Р. Диагностика и лечение липидного дистресс-

синдрома при облитерирующем атеросклерозе: дис.... докт. мед. наук. — М., 2000.

37. JacynaM. R., BouchierI. A. Cholesterosis: a physical cause of function disorder // Brit. J. Surg. — 1987. — Vol. 295. — P. 619-620.

38. Петухов В. А. Липидный дистресс-синдром (методические ре-комендации)/Под ред. акад. В. С. Савельева. — М.: МАКС Пресс, 2006. — 268 с.

39. Петухов В. А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 4. — C. 77-89.

40. Kim M., Onda M., Yoshimura S. et al. The experimental study of hepatocytotoxicity in endotoxemia // J. Germfree Life Gnotobiol. — 1991. — Vol. 21, № 2.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.