CC BY
42БІОФІЗИКА
МОЛЕКУЛЯРНА БІОФІЗИКА
Фізика живого, Т. 16, Nol, 200S. С.23-33.
© Ісакова А.А., Жураківський Р. О., Говорун Д.М.
BIOPHYSICS
MOLECULAR BIOPHYSICS
УДК 573.3
ПОВНИЙ КОНФОРМАЦІЙНИЙ АНАЛІЗ 2'-ДЕЗОКСИ-5-БРОМУРИДИНУ, БІОЛОГІЧНО ВАЖЛИВОГО МУТАГЕНУ, НЕЕМПІРИЧНИМ КВАНТОВО-МЕХАНІЧНИМ МЕТОДОМ ФУНКЦІОНАЛУ ГУСТИНИ
Ісакова А.А., Жураківський Р.О., Говорун Д.М.
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, вул. Академіка Заболотного,
150, 03143, Київ, Україна, e-mail: [email protected]
Надійшла до редакції і7.04.2008
Вперше на рівні теорії MP2/6-311++G(d,p)//DFT B3LYP/6-31G(d,p) проведено повний конформаційний аналіз 2'-дезокси-5-бромуридину - біологічно важливого нуклеозиду з мутагенними властивостями. Порівняння його конформаційних властивостей з аналогічними властивостями тимідину і 2'-дезоксиуридину свідчить про те, що його мутагенні властивості не пов’язані з його конформаційними відмінностями від тимідину, оскільки ці відмінності мають характер незначних збурень.
Ключові слова: 2‘-дезокси-5-бромуридин, конформаційний аналіз, внутрішньомолекулярні водневі зв‘язки, аналіз топології електронної густини, DFT.
ВСТУП
Вичерпний конформаційний аналіз нуклеозидів -важлива проблема молекулярної біофізики, структурної біології, біохімії та молекулярної фармакології [1, 2].
У попередніх наших роботах [3-9] започатковано новий підхід до теоретичного конформаційного аналізу як канонічних [4-8], так і деяких модифікованих 2'-дезоксирибонуклеозидів [4,9]. Порівняння результатів теорії [4,5] з експериментом [11] свідчить про те, що запропонована методологія та використаний рівень квантово-механічної теорії (МР2/6-311++0(а,р)//БРТ Б3ЬУР/6-3Ю(а,р)) є адекватними.
Ця праця є логічним продовженням наших попередніх робіт [4-8] - вона присвячена повному конформаційному аналізу модифікованого нуклеозиду 2’-дезокси-5-бромуридину (ёЬг и), який є біологічно важливим мутагеном [10]. Незважаючи на те, що молекулярні механізми мутагенної активності Лг5И інтенсивно вивчаються тривалий час [10], однозначної відповіді на це важливе питання не отримано й понині. Залишається навіть незрозумілим, чи призводить заміна метильної групи тимідину (Т) на атом брому (Ьг) до зміни конформаційних властивостей ^г5И порівняно з Т, які можуть бути
потенційними чинниками його мутагенності.
У цій роботі ми робимо спробу дати відповідь на це біологічно важливе запитання.
МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ
Методика вичерпного конформаційного аналізу на рівні теорії МР2/6-311++0(а,р)//БРТ Б3ЬУР/6-3Ю(^р) детально описана у попередніх наших роботах [4,5,9]. Аналіз топології електронної густини за Бейдером [12] усіх стійких конформерів ^г5И (хвильові функції розраховано на рівні теорії БРТ Б3ЬУР/6-3Ю(^р)) проводили з використанням програмного забезпечення АІМ2000. За міру конформаційної лабільності структурного параметра прийнято відношення стандартного його відхилення до середнього значення Д=ах/Х. У роботі використано стандартні позначення атомів та номенклатурних конформаційних параметрів [1].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
1. Структурно-енергетичні властивості
конформерів 2'-дезокси-5-бромуридину у порівнянні з тимідином та 2'-дезоксиуридином.
Отримані нами результати, які представлені у Таблицях 1-4 та на Рисунках 1-2, дозволяють зробити такі висновки.
Уперше встановлено, що ізольований Лг5и має лежать у діапазоні відносних енергій Гіббса
90 стійких конформерів (на два та чотири 0 8,62 ккал/моль за нормальних умов.
конформери менше, ніж у Т та ^ відповідно), які
Таблиця 1
Деякі структурні і енергетичні характеристики та внутрішньомолекулярні водневі зв’язки у всіх м ожливих конформерах 2-дезокси-5-бромуридину
си о ■& X о ДО й Р "Ушах X У в 5 8 Н-зв'язки
1 0,0 6,7 168,9 33,5 -129,1 51,7 172,4 143,9 175,2 1, 2, 8
2 0,0 4,3 160,9 36,5 61,5 45,2 64,0 144,1 -176,1 2, 3, 12
3 0,2 4,4 163,7 36,6 61,7 44,3 64,6 149,0 -65,9 2, 3, 12
4 0,6 6,0 11,1 33,4 -159,0 52,9 170,1 85,7 -167,1 8
5 0,7 7,8 171,4 33,5 -125,9 50,9 171,2 148,6 -66,2 1, 2, 8
6 0,7 6,7 12,4 34,4 -157,0 49,7 163,2 87,9 -89,8 8
7 1,1 4,6 26,5 33,3 -136,7 62,5 77,6 85,3 -164,9 1, 8, 9
8 1,1 5,6 20,5 36,0 -165,1 -58,7 177,5 84,4 -56,6 7, 10
9 1,3 5,5 176,1 32,4 -125,0 50,2 174,1 141,1 58,9 1, 2, 8
10 1,3 5,0 28,0 34,3 -135,8 59,8 77,5 87,8 -87,8 1, 8, 9
11 1,3 4,6 148,8 38,4 -170,7 52,2 69,4 138,4 177,5 7
12 1,3 3,4 35,0 27,8 65,8 -59,2 170,2 92,7 -62,1 4, 10
13 1,4 5,2 150,5 37,9 -137,5 174,5 -50,5 139,9 179,6 1
14 1,5 4,1 44,8 25,9 61,6 45,6 43,0 93,7 -150,9 4, 12
15 1,6 6,8 11,2 33,2 -158,8 53,9 174,0 81,8 67,1 8
16 1,6 5,3 157,5 37,1 -129,2 173,7 -50,1 147,5 -62,4 1
17 1,7 3,7 40,7 26,9 60,5 43,3 43,6 95,2 -88,9 4, 12
18 1,9 4,0 29,1 25,0 68,0 -179,9 -58,1 94,8 -160,0 4, 5
19 2,0 5,9 156,7 36,6 -170,4 51,4 72,2 145,2 -69,0 2, 7
20 2,0 6,3 11,3 35,2 -160,5 55,9 -87,9 83,3 -177,1 7, 8
21 2,0 5,5 171,3 35,8 62,6 169,4 -60,4 149,0 -178,1 3, 5
22 2,0 7,5 167,5 34,1 -130,0 54,3 -88,4 144,3 173,8 1, 2, 8
23 2,2 3,3 25,7 23,5 67,0 179,7 -57,3 100,0 -84,7 4, 5
24 2,2 6,3 162,4 35,5 -160,6 -68,7 -179,3 148,0 -67,3 7
25 2,3 4,2 174,8 34,0 65,6 -69,4 174,6 152,0 -65,2 3, 6
26 2,3 5,8 22,7 36,7 -164,8 -58,5 -79,3 82,4 -61,0 7, 10
27 2,3 3,6 19,8 35,5 -165,2 -179,6 -56,7 83,9 -172,3 7
28 2,3 3,3 165,5 34,4 62,4 42,6 66,0 139,6 47,6 2, 3, 12
29 2,4 5,4 25,4 33,1 -136,3 63,3 77,3 81,3 64,3 1, 8, 9
30 2,4 4,9 178,6 37,5 56,5 159,4 -70,4 156,4 -59,7 3, 5, 12
31 2,5 3,1 146,3 35,8 -131,5 175,1 -52,5 131,6 55,6 1
32 2,6 4,5 37,7 29,9 66,6 -58,7 -78,0 89,7 -67,5 4, 10
33 2,6 6,8 11,7 34,9 -159,4 55,3 -88,4 79,3 67,0 8
34 2,6 5,2 165,1 36,7 -165,0 -67,2 -176,6 147,7 178,1 7
35 2,7 3,9 22,3 35,6 -163,7 179,6 -55,3 87,8 -80,6 7
36 2,7 8,1 170,5 34,2 -126,7 53,9 -85,6 149,4 -61,4 1, 2, 8
37 2,7 3,6 140,0 37,3 -165,8 51,5 69,3 127,6 65,7 7
38 2,7 5,2 161,7 36,8 -163,9 -64,7 -69,2 145,3 177,7 7
39 2,8 4,1 20,5 35,4 -164,2 -178,4 -58,1 79,5 63,7 7
40 2,9 6,2 205,6 33,4 -168,5 170,1 -176,3 153,0 173,5 7, 8
41 2,9 6,4 162,8 35,9 -159,4 -67,6 -77,5 148,4 -69,9 7
42 3,0 4,4 217,3 36,5 -169,6 172,5 -174,0 152,7 50,9 7, 8
43 3,0 5,9 175,1 33,0 -125,3 52,9 -88,3 141,9 56,2 1, 2, 8
44 3,0 4,3 28,2 24,7 67,2 -179,0 -59,7 90,6 56,2 4, 5
45 3,1 6,8 208,6 34,0 -168,9 171,6 -173,5 157,9 -63,2 7, 8
Конформер АО 0 Р "Ушах X У в 5 є Н-зв'язки
46 3,2 5,0 175,6 34,4 65,5 -67,9 -76,1 152,4 -67,4 3, 6
47 3,2 4,1 173,1 35,1 66,2 -67,0 177,5 149,9 -175,0 3, 6
48 3,3 6,8 193,2 33,8 -164,0 161,6 53,0 151,9 173,6 7, 8
49 3,4 4,9 13,4 34,5 -169,9 -174,3 178,6 83,6 -173,4 7
50 3,4 4,0 21,2 37,9 -167,0 -70,3 43,2 78,1 -173,7 7, 11
51 3,4 5,7 208,6 35,2 -165,2 164,6 55,8 151,1 54,0 7, 8
52 3,5 6,8 12,0 33,9 -160,3 57,5 -84,4 88,9 -80,2 7, 8
53 3,5 4,4 179,3 33,9 -163,7 -64,0 -69,8 145,6 59,4 7
54 3,5 4,7 173,1 34,6 65,8 -64,4 -69,1 148,5 -176,2 3, 6
55 3,6 5,3 44,8 25,5 61,5 46,6 41,9 89,6 58,5 4, 12
56 3,6 3,9 31,5 26,3 67,4 -170,5 -173,7 91,4 -161,4 4
57 3,6 3,5 193,6 34,3 -168,5 -66,9 -177,6 150,2 53,2 7
58 3,7 4,9 36,5 34,0 77,2 48,5 169,2 85,4 -103,5 4
59 3,7 5,8 10,6 33,4 -170,4 179,2 65,0 85,0 -172,3 7
60 3,9 4,4 21,7 37,6 -166,2 -68,6 51,1 74,0 62,1 7, 11
61 4,0 3,7 25,6 23,7 65,8 -170,0 -167,5 97,8 -82,3 4, 5
62 4,0 5,3 161,8 37,0 -165,4 -74,5 74,6 145,1 173,4 7
63 4,0 7,8 195,5 33,9 -163,0 161,3 51,9 156,4 -66,2 7, 8
64 4,1 5,2 15,7 34,7 -168,5 -172,5 180,0 78,7 64,1 7
65 4,1 3,6 184,3 37,5 57,2 159,9 -73,3 150,5 32,8 3, 5, 12
66 4,1 4,3 41,4 35,7 70,9 -69,6 40,3 80,8 -166,4 4, 11
67 4,1 5,5 27,4 24,4 67,5 -175,5 65,0 93,1 -160,7 4, 5
68 4,1 5,7 16,6 34,6 -168,7 -173,4 -175,8 87,1 -79,8 7
69 4,2 5,7 166,5 35,8 -163,4 -72,0 87,3 149,7 -61,1 7
70 4,3 6,0 13,6 33,7 -169,3 177,7 59,4 88,0 -84,4 7
71 4,4 5,1 24,4 23,7 66,4 -176,9 60,2 97,1 -91,2 4, 5
72 4,4 5,2 173,8 34,7 66,4 -71,1 88,9 148,7 -179,3 3, 6
73 4,5 4,6 40,5 34,2 69,4 -67,7 50,6 77,9 55,2 4, 11
74 4,6 6,4 12,0 33,4 -169,4 179,0 66,6 80,7 67,6 7
75 4,6 3,8 30,0 25,7 66,6 -169,6 -173,4 87,4 56,2 4, 5
76 4,8 5,0 16,7 35,7 -166,0 -74,3 175,3 80,1 47,9 7
77 4,9 2,0 183,9 34,3 68,4 -69,4 173,7 147,9 40,5 3, 6
78 4,9 3,9 7,8 31,0 -169,1 -66,7 -176,0 92,1 -164,2 7
79 5,4 5,5 23,9 29,5 82,3 56,0 -173,3 84,0 61,8 3, 4
80 5,5 5,8 24,1 23,1 66,9 -176,0 67,9 90,2 59,5 4, 5
81 5,5 3,6 183,8 33,5 68,4 -64,6 -69,2 146,1 47,4 3, 6
82 5,6 3,1 15,7 19,1 67,7 -68,5 168,6 97,7 48,4 4, 6
83 5,9 5,4 10,4 16,7 68,9 -54,7 -55,6 99,3 61,5 4, 6
84 6,0 6,4 179,2 33,6 67,8 179,1 60,8 151,7 -64,0 3, 5
85 6,0 6,4 175,4 32,9 67,2 179,5 60,7 145,9 -179,8 3, 5
86 6,0 3,2 185,0 33,8 68,8 -73,4 87,1 146,7 38,6 3, 6
87 6,8 6,6 151,1 39,9 77,4 50,0 -83,0 138,7 178,4 3
88 7,2 4,7 190,5 31,9 71,5 178,2 62,8 144,5 48,1 3, 5
89 7,2 6,9 156,9 38,6 77,1 53,0 -76,4 144,9 -62,0 3
90 8,6 5,0 155,6 35,2 77,6 52,6 -79,9 133,8 53,7 3
Примітка: Позначення номенклатурних кутів р, у, 5, є, х, Р, Ушах стандартні [1], вони наведені у градусах. АG -
відносна вільна енергія Гіббса за нормальних умов, ккал/моль. Структурні характеристики отримано на рівні теорії ББТ В3ЬУР/6-3Ш(4р), а енергетичні - на рівні теорії МР2/6-311++О(4р)//ОРТ В3ЬУР/6-3Ш(4р). Конформації пронумеровано у порядку зростання їхньої відносної вільної енергії Гіббса. Позначення типів Н-зв'язків див. у Таблиці 5.
ю
8
6
4
2
0
АЄ, ккал/моль
0 36 72
Утах, град
36
72
108
144 180 216
а)
<$
252
108
144
180
216
252
288
324
Р, град
288 324 360
Р, град
360
СЗ'-епсІо С4'-ехо 04'-епЬо С1'-ехо С2'-епсіо СЗ'-ехо С4'-епсІо 04'-ехо С1’-епдо С2'-ехо
37 7 0 1 33 11 1 0 0 0
... . б)
Рис 1. Залежність відносної вільної енергії Гіббса АС (а) і максимального вигину кільця цукрового залишку утах (б) усіх дозволених конформерів 2'-дезокси-5-бромуридину від фазового кута псевдообертання цукрового залишку Р.
Рис 2. Конформаційні кільця для номенклатурних структурних параметрів 2'-дезокси-5-бромуридину.
Таблиця 2
Порівняння конформаційних властивостей Т, dU та dbr5U
Нуклеозид
Кількість конформерів Суммарно Syn Anti
AAG, Конформаційна рівновага, %
ккал/моль (T=298,15K)
(Т=298,15К) Syn:Anti S:N
dU 94 41 53 8,95 62,3 37,7 77,2 22,8
T 92 39 53 7,49 61,6 38,4 74,5 25,5
dbr5U 90 40 50 8,62 59,8 40,2 68,8 31,2
Примітка: ААО - діапазон вільної енергії, у якому розміщуються усі можливі конформери.
Таблиця 3
Порівняння основних структурних конформаційних параметрів ^г5и, Т та ^
Конформа- ційний параметр dbr5U Xmln T dU dbr5U Xmax T dU A Xmax -Xmin dbr5U T dU dbr5U X T dU dbr5U x T О dU
Р S 140,0 135,0 137,9 217,3 215,5 215,0 77,2 80,5 77,1 173,2 170,7 172,2 17,1 18,2 17,7
N 7,8 4,3 6,6 44,8 48,9 48,7 37,0 44,6 42,1 23,2 23,8 24,1 10,3 11,1 10,8
vmax 16,7 16,7 17,3 39,9 40,1 40,0 23,1 23,4 22,7 33,1 33,3 33,2 4,5 4,6 4,5
X syn 56,5 56,7 56,9 82,3 81,8 82,0 25,8 25,0 25,0 67,3 67,3 67,9 5,4 5,5 5,6
anti -170,7 -172,1 -171,5 -125,0 -114,1 -114,6 45,7 58,0 56,9 -156,9 -151,5 -154,1 15,4 18,5 17,6
g+ 42,6 43,1 42,8 63,3 64,8 65,0 20,6 21,7 22,2 52,0 52,7 53,0 5,2 6,1 5,8
г g- -74,5 -75,0 -75,2 -54,7 -54,5 -54,3 19,8 20,4 20,9 -66,7 -66,7 -66,5 5,0 5,3 5,4
t 159,4 158,1 158,9 190,4 190,3 190,4 31,0 32,1 31,5 177,3 176,7 176,9 8,7 9,2 8,6
g+ 40,3 39,8 39,9 88,9 88,3 88,3 48,6 48,5 48,4 63,1 61,1 61,3 13,4 12,4 12,2
в g- -88,4 -84,5 -85,4 -50,1 -47,4 -31,1 38,3 37,1 54,3 -70,3 -68,0 -67,5 12,7 12,5 14,0
t 163,2 167,3 167,7 192,5 193,5 193,4 29,2 26,2 25,8 178,3 178,4 178,4 7,2 6,1 6,0
g+ 74,0 74,0 73,7 100,0 100,6 100,0 26,1 26,6 26,3 87,2 86,9 86,9 6,4 6,5 6,4
А t 127,6 124,7 126,6 157,9 157,5 157,6 30,3 32,7 31,0 146,6 145,6 145,9 6,1 6,7 6,4
g+ 32,8 33,0 32,8 67,6 68,2 68,4 34,8 35,2 35,5 55,6 56,1 55,9 8,7 8,7 8,6
Е g- -89,8 -89,1 -89,9 -56,6 -55,3 -55,5 33,2 33,7 34,5 -70,6 -69,4 -69,9 10,2 10,4 10,5
t 173,4 171,6 172,0 209,1 208,9 209,0 35,7 37,3 37,0 185,2 184,6 184,9 9,4 9,8 9,7
Примітка: Хтіп, Хтах - мінімальне та максимальне значення структурного параметра; X - середнє значення структурного параметра; сх - стандартне відхилення структурного параметра від його середнього значення
= у[(Х — X)2 . Інші позначення збігаються із позначеннями Таблиці 1.
Таблиця 4
Порівняння деяких фізичних властивостей ДНК-подібних (ВІ; ВІІ та АІ; АІІ) конформерів ^г Ц, Т і ^
Форма ДНК BI BII AI AII
Нуклеозид dbr5U T dU dbr5U T dU dbr5U T dU dbr5U T dU
AG 0,00 0,65 0,59 0,67 1,38 1,43 0,55 1,34 1,36 0,70 1,65 1,75
D 6,74 6,80 7,03 7,79 7,93 8,17 6,01 5,97 6,17 6,74 7,01 7,18
P 168,9 164,6 165,4 171,4 167,2 167,8 11,1 13,7 13,2 12,4 15,1 14,4
vmax 33,5 34,4 34,1 33,5 34,2 34,0 33,4 34,2 33,9 34,4 35,3 34,9
x -129,1 -129,5 -129,9 -125,9 -125,6 -126,4 -159,0 -158,8 -159,5 -157,0 -157,0 -158,3
Y 51,7 51,3 51,7 50,9 50,3 50,9 52,9 52,9 53,2 49,7 49,4 50,1
в 172,4 176,2 176,2 171,2 174,9 175,1 170,1 175,6 175,3 163,2 167,7 168,1
б 143,9 142,7 142,8 148,6 147,3 147,5 85,7 84,0 84,4 87,9 86,0 86,6
Е 175,2 174,1 174,6 -66,2 -65,4 -65,8 -167,1 -168,8 -168,9 -89,8 -89,1 -89,9
l, А 1,469 1,464 1,465 1,469 1,463 1,464 1 ,495 1,489 1,490 1,494 1,488 1,489
Н-звязки 1, 2, 8 1, 2, 8 1, 2, 8 1, 2, 8 1, 2, 8 1, 2, 8 8 7, 8 7, 8 8 7, 8 7, 8
Примітка: 1 - довжина глікозидного зв'язку. Інші позначення збігаються із позначеннями Таблиці 1.
Таблиця 5
Основні геометричні та електронно-топологічні характеристики внутрішньомолекулярних водневих зв'язків АН...В, які стабілізують усі можливі конформери 2'-дезокси-5-бромуридину
№ Н-зв' язок АВ , А НВ , А АНВ, ° * а. о. У2р , а .о.
АН. .В тіп тах тіп тах тіп тах тіп тах Міп тах
1 С1 'Н. ..02 2,764 2,793 2,213 2,273 105,3 109,6 0,018 0,020 0,076 0,079
2 {Ч Н 2 С ..05' 3,088 3,247 2,563 2,713 108,5 110,3 0,008 0,009 0,029 0,036
3 С2'Н2 ...02 2,834 3,145 2,148 2,531 99,5 125,7 0,010 0,020 0,038 0,067
4 С3'Н. ..02 2,974 3,147 2,372 2,626 107,9 117,1 0,008 0,013 0,033 0,049
5 С5'Н1 ...02 3,044 3,669 2,321 2,937 105,3 143,3 0,004 0,013 0,016 0,042
6 С5'Н2 ...02 3,254 3,436 2,390 2,632 129,0 135,0 0,007 0,012 0,026 0,038
7 С6Н... 04' 2,673 2,735 2,212 2,324 100,3 103,5 0,017 0,020 0,074 0,079
8 С6Н... 05' 3,211 3,526 2,185 2,498 148,3 163,7 0,010 0,018 0,030 0,048
9 С3'Н.. .НС6 2,951 2,962 2,387 2,410 109,4 110,2 0,005 0,006 0,021 0,022
10 03'Н.. .05' 2,934 3,069 2,212 2,405 125,4 130,2 0,012 0,016 0,041 0,051
11 05 'Н.. .03' 2,987 3,031 2,196 2,275 134,1 139,6 0,015 0,017 0,047 0,050
12 05' Н. ..02 2,825 3,036 1,871 2,230 139,8 165,9 0,014 0,028 0,045 0,089
Таблиця 6
Кількісні характеристики внутрішньомолекулярних водневих зв'язків, які охоплюють всі можливі конформери 2'-дезокси-5-бромуридину, в залежності від конформації останнього
Н-зв'язок сумарна в ї Е
№ АН... В кількість п і? апі N Б д+ і д- + 9 і д- д+ і д-
1 С1 'Н...02 12 0 12 3 9 3 3 6 9 3 0 4 4 4
2 С2 'Н2...05' 10 3 7 0 10 4 3 3 10 0 0 3 3 4
3 2 .0 2. Н 2' С 21 21 0 1 20 8 4 9 7 6 8 8 7 6
4 2 .0 Н. 3' С 20 20 0 20 0 8 7 5 5 9 6 8 5 7
5 С5 'Н1...02 14 14 0 8 6 6 2 6 0 14 0 5 4 5
6 С5 'Н2...02 10 10 0 2 8 2 4 4 0 0 10 5 3 2
7 С6Н...04' 34 0 34 17 17 13 12 9 5 15 14 10 12 12
8 С6Н...05' 21 0 21 9 12 6 9 6 15 6 0 7 7 7
9 С3'Н...НС6 3 0 3 3 0 3 0 0 3 0 0 1 1 1
10 03'Н...05' 4 2 2 4 0 0 2 2 0 0 4 0 0 4
11 05 'Н...03' 4 2 2 4 0 4 0 0 0 0 4 2 2 0
12 2 .0 І 5 0 8 8 0 3 5 6 0 2 6 2 0 3 2 3
Таблиця 7
Кількість внутрішньомолекулярних водневих зв'язків різних типів у Т, ^ та ^Г5и
№ Н-зв'язок аьг5и Т аи
1 2 .0 Н. 1 С 12 20 16
2 5' .0 2. Н 2' С 10 9 9
3 2 .0 2. Н 2' С 21 20 21
4 2 .0 Н. 3' С 20 21 21
5 2 .0 1 Н 5' С 14 14 14
6 2 .0 2. Н 5' С 10 10 11
7 С6Н...04' 34 33 37
8 С6Н...05' 21 21 22
9 С3'Н...НС6 3 4 4
10 5' .0 Н. 3' 0 4 4 5
11 3' .0 Н. 5' 0 4 4 4
12 2 .0 Н. 5' 0 8 9 8
13 05 'Н...НС6 - 2 2
14 4' .0 Н. 5' 0 - - 1
сумарна кількість 161 171 181
За своїми класичними конформаційними ознаками (номенклатурні кути х, Р, У, в, є і 5 [1]) та кількістю вони розподілені таким чином (Табл.1, рис.2).
8уп-орієнтація цукрового залишку відносно нуклеотидної основи зафіксована у 40 конформерах (56,5° <%!уп< 82,3°), а 50 конформерів мають апй-орієнтацію (-135,8° <уап>і< -125,0°). Переважаюча кількість апй-конформерів свідчить про те, що для них мають місце менші стеричні обмеження, зумовлені невалентною взаємодією між цукровим залишком та основою, ніж для їхніх 8уп-аналогів.
Сорок чотири конформери мають північну (К) (7,8° <РК< 44,8°), а 46 - південну (8) конформацію фуранозного кільця цукрового залишку (140,0° < Р8 <217,3°). Ширший діапазон фазових кутів псевдообертання Р та вужчий діапазон змін максимального вигину фуранозного кільця (амплітуди псевдообертання ^ах) свідчить про те, що 8-конформери стерично менше обмежені, ніж N конформери. При цьому 8- і К-конформери не зводяться лише до класичних С2’-е^° і С3’-е^° конформерів відповідно. Хоча кількість останніх у загальній чисельності свого підсімейства і є максимальною (33 і 37 відповідно), проте поряд з ними спотерігаються й інші - 11 конформерів
С3’-ех°, 1 конформер С1’-ех° і 1 конформер
C4’-endo в підсімействі 8-конформерів та 7 конформерів С4’-ех° з-поміж К-конформерів (рис.1).
Разподіл значень торсійних кутів у для усіх можливих конформерів dbr5U - тримодальний. При цьому вони займають три доволі вузькі сектори:
g+ (42,6°< у < 63,3°) (29 конформерів),
ґ (159,4° < у < 180,0°; -180,0° < у < -169,6°)
(33 конформери), g~ (-74,5° < у <-54,7°)
(28 конформерів).
Тримодальний разподіл також має місце для торсійних кутів в і є, значення яких займають сектори g+> ґ і g- Для кута в маємо:
g+ (40,3°< в < 88,9°) (32 конформери),
ґ (163,2° < в < 180,0°; -180,0° < в < -173,3°)
(18 конформерів), g~ (-88,4° < в < -50,17°)
(30 конформерів); для кута є : g+ (32,8°< є < 67,6 °) (31 конформер), ґ (173,4°<є<180,0°; -180,0°<є<-150,9 °) (29 конформерів), g~ (-91,2° < є < -56,6°)
(30 конформерів). В останньому випадку одне
значення кута є (-91,2°) формально не потрапляє до сектора g_, проте, враховуючи його близькість до граничного кута -90,0 ° цього сектора, ми включили його до числа конформерів з є є g_.
Розподіл значень торсійних кутів 5 для усіх можливих конформерів dbr5U - бімодальний. Вони займають два сектори - один (вужчий) (74,0° < 5 <100,0°) (44 конформери) поблизу нижньої межі сектора g+, інший (ширший) (127,6 ° < 5 <157,9 °) -поблизу верхньої межі сектора ґ (46 конформерів).
При цьому вужчий сектор представлений лише N конформерами, а ширший - 8-конформерами
фуранозного кольця цукрового залишку. Таким чином, для ^г5и, як для Т та dU [4,5], спостерігається майже рівномірний разподіл усіх можливих конформерів за двогранними кутами у, в і є в секторах g+, ґ і g~ та кутом 5 поблизу секторів g+ і ґ (рис.2).
Звертає на себе увагу те (рис.1, Табл.1), що амплітуда псевдообератння для 8-конформерів має менший діапазон змін, ніж для К-конформерів (у останньому випадку спостерігаються два аномально низькі значення 16,7 о і 19,1° для конформерів 83 і 82 відповідно). Така ж сама тенденція спостерігається для Т та dU [4,5].
Конформери dbr5U, як і Т та dU [4,5], є полярними структурами - їхні дипольні моменти лежать у межах 2,01Б - 8,1Ш.
Гетероцикл нуклеотидної основи у складі дослідженого нуклеозиду, як і у випадку Т і dU [4,5], є непласким. Ми не зафіксували жодного конформера із 90, в якому б основа мала плаский гетероцикл (у конформації з найпласкішим гетероциклом внутрішньоциклові торсійні кути не перевищують 0,6°). Аналіз конформаційної мінливості шести торсійних кутів, які описують вихід атомів гетероциклу з площини основи (С5С6ШС2, С6ШС2№, ШС2№С4, С4С5С6Ш, С2ШС4С5 та №С4С5С6), вказує на те, що конформаційно найчутливішими з-поміж них є перші три (така ж сама закономірність спостерігається в Т і dU [4,5]): вони змінюються в найширших межах -3,9° — +3,4°; -3,7° — +3,9°; і -1,9° — +2,7° відповідно. Для трьох інших торсійних кутів ці межі помітно менші: -1,49° — +1,74°; -1,09° — +0,5° і -0,3 ° — +0,7° відповідно. Як і для Т та dU [4,5] у dbr5U конформаційні зміни шести вищезгаданих торсійних кутів скорельовані таким чином, що їхня алгебраїчна сума для кожного конформера є близькою до нуля і не перевищує 0,2°.
Іншою структурною особливістю конформерів dbr5U, характерною і для конформерів Т та dU [4,5], є вихід глікозидного зв’язку С1-Ш із середньої площини гетероциклу нуклеотидної основи. Згідно з отриманими результатами кут виходу зв’язку С1-Ш із площини гетероциклу основи змінюється від 0,0° до +7,4° (знак «+» відповідає випадку, коли вектори ШС2, ШС6 та ШСГ утворюють праву трійку), а торсійні кути С1'ШС2№ і СГШС6С5 - від -171,9° до 177,5° та від -177,5° до 172,1° відповідно.
З-поміж усіх хімічних зв'язків dbr5U конформаційно найчутливішим є глікозидний (А = 0,0067). При цьому довжина глікозидного зв'язку змінюється в межах 1,463 — 1,503 А , а середнє її значення складає 1,482 А .
Для порівняння зазначимо, що для зв'язків ШС2 та ШС6 основи 0,002<А<0,003; для зв'язків С202, С2№, №С4, С5С6 та С6Н 0,001 <А<0,002, а зв'язки
N3H, C4C5, C4O4, та C5Br є конформаційно нечутливими (А <0,001). У цукровому залишку максимальне значення А=0,0037 спостерігається для зв'язку C1'O4', а мінімальне (0,001< А<0,002) — для O3 H. Зв'язки C2 H2, C2 H1, C1'H, O5'H, C4 H, C1'C2' (0,002< А <0,003) та C5'H1, C2'C3', C5'H2, C3'O3', C3'H, C3'C4', C5 O5', C4'C5' і C4'O4' (0,003 < А <0,004) мають проміжні значення А. Таким чином, валентні зв'язки цукрового залишку загалом конформаційно лабільніші, ніж зв'язки основи: цей висновок рівною мірою справедливий як для dbr5U, так і для Т і dU [4,5].
Така ж сама закономірність спостерігається і для валентних кутів dbr5U: валентні кути цукрового залишку конформаційно лабільніші, ніж валентні кути основи. Для основи параметр А змінюється від 0,0004 (C4N3H3) до 0,006 (N1C2O2, N3C2O2). В цукровому залишку ці зміни значно більші — від
0,0036 (H1C5 H2) до 0,027 (C2'C3'O3'). При цьому ще п'ять валентних кутів мають велике значення А: O3'C3'H (0,025), C4C3O3' (0,024), O5'C5'H1
(0,023), O5C5H2 та C4'C5'O5' (0,022). Таким чином, в dbr5U, як у Т і dU [4,5], нуклеотидна основа є конформаційно консервативнішою, ніж цукровий залишок.
На основі енергетичних характеристик усіх без винятку конформерів dbr5U нам уперше вдалося кількісно охарактеризувати залежність основних конформаційних рівноваг від температури. Виявилося, що за кімнатної температури рівновага syn/anti сильно зсунута в бік syn-конформерів (syn:anti = 61,6%:38,4%), а рівновага S/N - у бік S-конформерів (S:N=68,8%:31,2%). Співвідношення між «класичними» та «некласичними» конформерами фуранозного кільця цукрового залишку є таким - для S-підсімейства: С2'-endo (68,0%), C1'-ex° (0,2%) і C3'-ex° (0,5%); для N-підсімейства: C3'-end° (28,2%) і C4'-ex° (3,0%).
Встановлено, що dbr5U, dU і T мають 87 структурно подібних конформерів, до яких входять і ДНК-подібні, - для них значення основних
конформаційних параметрів (P, Р,є, у, 5 і х) займають відповідно однакові сектори, причому всі ці конформери стабілізуються, в основному, однаковими внутрішньомолекулярнми Н-зв'язками.
Зупинимося детальніше на порівняльному аналізі конформаційних властивостей dbr5U, Т і dU, результати якого представлено в Таблицях 2-4.
Вони переконливо свідчать про те, що заміщення атома водню у п'ятому положенні нуклеотидної основи на метильну групу чи атом брому не призводить до радикальної перебудови конфор-маційного спектру нуклеозидів - ефекти, що спостерігаються, мають характер хоч і помітних, але все ж таки невеликих збурень.
Так, усі три нуклеозиди мають приблизно однакову кількість дозволених конформерів, які займають близькі діапазони вільних енергій (Табл.2). Спостерігаються одні й ті ж самі тенденції - кількість anti-конформерів помітно перевищує кількість syn-конформерів, а обидві конформаційні рівноваги syn / anti та S / N істотно зміщені ліворуч, хоча їхні величини і відрізняються на кілька процентів від нуклеозида до нуклеозида. Принагідно зазначимо, що менша кількість конформерів dbr5U у порівнянні з іншими пиримідиновими нуклеозидами зумовлена, в першу чергу, зменшенням (на 3) кількості anti-конформерів, очевидно через дестабілізуючу роль атома брому.
Порівняльний аналіз структурних конфор-маційних параметрів dbr5U, Т і dU (Табл.3) теж свідчить про їхню близькість. Водночас dbr5U вирізняється з-поміж інших нуклезидів помітно вужчим діапазоном кутів xanti (ширина діапазону рівна 45,7о на противагу 58,0о і 56,9о для Т і dU відповідно) за рахунок меншого максимального значення цього параметру (-125,0 о порівняно з -114,1° і -114,6° для для Т і dU відповідно), та P(N) (37,0о проти 44,6о і 42,1о для Т і dU відповідно).
dbr5U, як і Т та dU [4,5], мають у своєму повному конформаційному сімействі по чотири ДНК-подібних конформери, які відповідають BI-, BII- та AI- і AII-формам ДНК [13-15]. Порівняння структурних, енергетичних та полярних параметрів, зібраних в Таблиці 4, свідчить про їхню близькість. Водночас, ДНК-подібні конформери dbr5U є енергетично вигіднішими, ніж аналогічні конформери Т і dU. Більше того, конформер 1 dbr5U, що відповідає BI-формі ДНК, є енергетично найвигіднішим, тобто відповідає глобальному мінімуму. Це відрізняє цей нуклеозид від Т і dU, де глобальному мінімумові відповідає конформер, аналогічний конформеру 2 dbr5U. Окрім того, конформери dbr5U, що відповідають AI- і AII-формам ДНК, стабілізуються не двома (як має місце у аналогічних конформерах Т і dU), а лише одним внутрішньомолекулярним Н-зв'язком С6H...O5' за відсутності другого Н-зв'язку C6H...O4'. Але ці відмінності, вочевидь, не пов'язані
з мутагенною властивістю dbr5U.
2. Аналіз внутрішньомолекулярних водневих зв'язків, які стабілізують усі можливі конформери 2'-дезокси-5-бромуридину, та їхнє порівняння з тимідином та 2'-дезоксиуридином.
У 90 конформерах dbr5U методом аналізу топології електронної густини нами вперше зафіксовано 12 типів внутрішньомолекулярних водневих (H) зв'язків (їхня загальна кількість - 161), а саме - C1'H...O2 (12 зв'язків), C2'H2...O5' (10), C2 H2...O2 (21), C3 H...O2 (20), C5 H1...O2 (14), C5H2...O2 (10), C6H...O4' (34), C6H...O5' (21), C3H...HC6 (3), O3H...O5' (4), O5H...O3' (4) і
O5H...O2 (8) (див. Таблиці 1, 5-7). Вони
розподіляються на дві різновеликі групи - H-звязки, локалізовані у цукровому залишку (типи 2, 10, 11; їхня загальна кількість - 18 зв'язків, вони
спостерігаються і в модельних цукрових залишках 2'-дезоксирибонуклеозидів [3]) та зв'язки між нуклеотидною основою і цукровим залишком (їх всього 143; це типи 1, 3-9 і 12) (числові позначення типів H-зв'язків див. у Таблиці 5). Природньо, що H-зв'язки між основою та цукровим залишком дуже “чутливі” до їхньої взаємної орієнтації. Так, зв'язки типу 1, 7-9 реалізуються лише в anti-конформерах, а зв'язки типу 3-6 і 12 - в syn-конформерах dbr5U. Внутрішньоцукрові H-зв'язки менш “чутливі” до взаємної орієнтації залишку і основи: з-поміж них зв'язки типів 10 і 11 індиферентні до syn/anti
конформації, а Н-зв'язки типу 2 є anti-’’любними”. В той же час вони дуже “чутливі” до конформації цукрового залишку: тип Н-зв'язків 2 реалізується в S-конформаціях, а типи 10 і 11 - навпаки, лише в N-конформаціях цукрового залишку. З-поміж H-зв'язків між цукровим залишком та основою
“найчутливішими” до конформації залишку є типи 2,
4 і 9: тип 2 спостегігається лише у S-конформаціях, а типи 4 і 9 - в N-конформаціях цукрового залишку. Серед решти з них зустрічаються S-’’любні” (типи 1,
3, 6, 8 і 12) та N-’’любні” (типи 5 і 7); один зв'язок (типу 7) є індиферентним до S/N конформації.
Для деяких типів H-зв'язків спостерігається також суттєва залежність й від інших конформаційних параметрів (Таблиці 1, 5-7). Так, H-
зв'язки типу 2 і 9 реалізуються лише при^Є g +,
зв'язки типу 6, 10 і 11 - лише при^Є g , а Н-
зв'язки типу 5 - лише при у Є t.
При цьому конформаційно “найвибагливішими” є внутрішньоцукрові H-зв'язки типу 10 (в Є g +,
Y Є g +, S Є t, g- ,g+) і 12 (/З Є g +,
Y Є g , S Є g +, t) (в дужках вказані конформаційні
обмеження їхнього існування).
У конформерах dbr5U внутрішньомолекулярні H-зв'язки у більшості випадків співіснують. У 14 конформерах (5 syn та 9 anti) нами зафіксовано 3 H-зв'язки, в 43 конформерах (30 syn та 13 anti) - 2 зв'язки, у 33 конформерах (5 syn та 28 anti) спостерігається один зв'язок. При цьому ми не виявили жодного конформера, який би не був охоплений бодай одним внутрішньомолекулярним H-зв'язком.
Як видно із Таблиць 1,5-7, з-поміж H-зв'язків, відповідальних за підтримання anti-конформерів dbr5U, найпоширенішими є C6H...O4', C6H...O5' і C1H...O2. H-зв'язки C1H...O2 і C6H...O5'
“уживаються” разом в 9 конформерах лише за наявності третього Н-зв'язку - здебільшого це С2Н2...05'.
Окрім того, у чотирьох конформерах нами зафіксовано по одному внутрішньомолекулярному Ван-дер-Ваальсовому контакту С2...О2 (конформери 58 і 66) та О5...О2 (конформери 89 і 90).
Треба зазначити, що майже всі
внутрішньомолекулярні Н-зв'язки (винятки стосуються восьми зв'язків С5Н1...02 та одного зв'язку С3Н...НС6, тобто 9 Н-зв'язків із 171) задовольняють класичним геометричним вимогам (див. Таблицю 5) - для зв'язків АН. В відстань НВ менша суми Ван-дер-ваальсових радіусів атомів Н і В (для системи радіусів [16] вищезгадана величина
складає 2,72 і 2,40 А для пар атомів Н та 0 і Н та Н відповідно). При цьому найменша величина кута Н-зв'язування АНВ 99,5 ° спостерігається для зв'язку С2Н2...02 у конформері 35.
Характерно, що електронно-топологічні характеристики внутрішньо-молекулярних Н-зв'язків,
а саме - параметри р і V2р , попадають у наведені у літературі межі [1]. Привертає до себе увагу той факт, що Н-зв'язки за участі доволі кислої групи С6Н [1]
характеризуються величинами р і V 2р такого ж порядку, як і класичні Н-зв'язки 0Н...0 (Таблиця 5), що вказує на їхню відносно велику міцність. Отже, є всі підстави класифікувати усі виявлені та охарактеризовані нами внутрішньомолекулярні зв'язки у конформерах dbr5U як водневі.
Достатньо велика кількість зафіксованих Н-зв'язків дозволила нам застосувати статистичні методи, а саме - лінійно-кореляційний аналіз, аби встановити деякі закономірності, що стосуються їхньої природи.
Так, зокрема, нам вдалося виявити доволі сильну
кореляцію між параметрами р і V2р (0,93), а
також між р і НВ (-0,91) та між V2р і НВ (-0,76). Для порівняння наведемо також дані для коефіцієнтів лінійної кореляції між р і АВ (-0,77) та між V2р і АВ (-0,90). Ці кореляції вказують на те, що параметри р і V2р описують міцність Н-зв'язків - більшим їхнім значенням відповідають сильніші зв'язки. Цей висновок узгоджується з існуючими літературними даними [19].
Цікаво порівняти, яка кількість водневих зв'язків різних типів наявна у dbr5U, dU і Т(Таблиця 7). Як видно з Таблиці 7, відмінності між цими трьома нуклеозидами незначні. Найістотнішими із них є такі:
- у dbr5U відсутні Н-зв'язки 05Н.НС6;
- Н-зв'язок 05Н.04' присутній лише в dU;
- dbr5U має на один H-зв'язок С2'H2...O5' більше, ніж dU і Т; зв'язків інших типів dbr5U має не більше, ніж dU і Т;
- кількість Н-зв'язків d'H.O2 у dbr5U (12) помітно менша за кількість аналогічних зв'язків у Т (20) і dU (16).
ВИСНОВКИ
Вперше на рівні теорії MP2/6-311++G(d,p)//DFT B3LYP/6-31G(d,p) проведено повний
конформаційний аналіз 2'-дезокси-5-бромуридину -біологічно важливого нуклеозиду з мутагенними властивостями. Порівняння його конформаційних властивостей з аналогічними властивостями тимідину і 2'-дезоксиуридину свідчить про те, що його мутагенні властивості не пов'язані з його конформаційними відмінностями від тимідину, оскыльки ці відмінності мають характер незначних збурень.
Література
1. Зенгер В. Принципы структурной организации нуклеиновых кислот. М.:Мир, 1987. - 5S4 с.
2. Thibaudeau C., Acharya P., Chattopadhyaya J. Stereoelectronic effects in nucleosides and nucleotides and their structural implications. Uppsala: Uppsala University Press. - 2005. - і67 р.
3. Жураківський Р. О., Юренко Є. П., Говорун Д.М.
Конформаційні властивості 1',2'-дезоксирибози -модельного цукрового залишку 2'-
дезоксирибонуклеозидів: результати неемпіричного
квантово-механічного дослідження // Доп. НАН України. - 2006. - №S. - С. 207-213.
4. Yurenko Ye. P., ZhurakivskyR. O., GhomiM.,
Samijlenko S. P., Hovorun D. M. Ab initio comprehensive conformational analysis of 2'-deoxyuridine, the biologically significant DNA minor nucleoside, and reconstruction of its low temperature matrix infrared spectrum // J. Phys. Chem. B. - 200S. - V.112, №4 - P. 1240-1250.
5. Yurenko Ye. P., ZhurakivskyR. O., GhomiM.,
Samijlenko S. P., Hovorun D. M. How many conformers determine the thymidine low-temperature matrix infrared spectrum? The DFT and MP2 quantum chemical study // J. Phys. Chem. B. - 2007. - V.111, №32 - P. 9655-9663.
6. Жураківський Р. О., Говорун Д. М. Вичерпний
конформаційний аналіз канонічного нуклеозиду 2'-дезоксицитидину квантово-механічним методом
функціоналу густини // Фізика живого. - 2006. - Т.14, №3. - С. 35-4S.
7. Жураківський Р. О., Говорун Д. М. Повний
конформаційний аналіз молекули 2'-дезоксигуанозину квантово-механічним методом функціонала густини // Доповіді НАН України. - 2007. - №4 - С. 187-196.
8. Жураківський Р. О., Говорун Д. М. Повний
конформаційний аналіз дезоксиаденозину квантово-хімічним методом функціоналу густини // Біополімери і клітина. - 2007. - Т.23, №1 - С. 45-53.
9. Yurenko Ye. P., Zhurakivsky R. O., Ghomi M.,
Samijlenko S. P., Hovorun D. M. Comprehensive
conformational analysis of the nucleoside analogue 2’-beta-deoxy-6-azacytidine by DFT and MP2 calculation // J. Phys. Chem. B. - 2007. - V.111, №22 - P. 6263-6271.
10. Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза. - М.:Мир. - 1978. -464 с.
11. С. А. Краснокутський Молекулярна структура
мономерних фрагментів нуклеїнових кислот,
ізольованих у низькотемпературних інертних
матрицях. Автореферат дисертації канд. фіз.-мат. наук, Харків: Харків. ун-тет ім. В.Н.Каразіна, 2004. - 19 с.
12. Р. Бейдер Атомы в молекулах. Квантовая теория. -М.:Мир. - 2001. - 532 c.
13. Sims G. E., Kim S.-H. Global mapping of nucleic acid
conformational space: dinucleoside monophosphate
conformations and transition pathways among
conformational classes // Nucleic Acids Research. - 2003. -V.31, № 19. - P. 5607-5616.
14. Berman H. M. Crystal studies of B-DNA: The Answers and Questions // Biopolymers. - 1997. - V.44 - P. 23-44.
15. Schneider B., Berman H. M. Basics of Nucleic Acids Structure, In Computational studies of RNA and DNA; Eds. Sponer J., Lankas F., Leszczynski J. - Springer. - 2006.
- 63S p.
16. Grabowski S.J. Ab initio calculations on conventional and unconventional hydrogen bonds - study of the hydrogen bond strenth // J. Phys. Chem. A. - 200і. - V. 105. -P.10739-10746.
17. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Ван-дер-Ваальсовы
радиусы и их применение в химии // Успехи химии. -1989. - Т.58, №5. - С. 713-746.
18. Shishkin O. V., Palamarchuk G. V., Gorb L., Leszczynski J., Intramolecular hydrogen bonds in canonical 2'-deoxyribonucleotides: an atoms in molecules study // J. Phys. Chem. B. - 2006. - V.110. - P. 4413-4422.
19. Говорун Д.М., Кондратюк І.В. Газофазні кислотно-лужні властивості канонічних нуклеотидних основ // Доп. НАН України. - 1998. - № і. - С. .207-212.
ПОЛНЫЙ КОНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ 2’-ДЕЗОКСИ-5-БРОМУРИДИНА, БИОЛОГИЧЕСКИ
ВАЖНОГО МУТАГЕНА, НЕЭМПИРИЧЕСКИМ КВАНТОВО-МЕХАНИЧЕСКИМ МЕТОДОМ
ФУНКЦИОНАЛА ПЛОТНОСТИ
Исакова А.А., Жураковский Р.А., Говорун Д.Н.
Впервые на уровне теории MP2/6-311++G(d,p)//DFT B3LYP/6-31G(d,p) проведен полный конформационный анализ 2'-дезокси-5-бромуридина - биологически важного нуклеозида с мутагенными свойствами. Сравнение его конформационных свойств с аналогичными свойствами тимидина и 2'-дезоксиуридина свидетельствует о том, что его мутагенные свойства не связаны с конформационными отличиями от тимидина, так как последние носят характер незначительных отклонений.
Ключевые слова: 2‘-дезокси-5-бромуридин, конформационный анализ, внутримолекулярные водородные связи,
анализ топологии электронной плотности, DFT.
COMPLETE CONFORMATIONAL ANALYSIS OF BIOLOGICALLY SIGNIFICANT MUTAGEN 2'-DEOXY-5-BROMURIDINE BY NONEMPERICAL QUANTUM-CHEMICAL DENSITY FUNCTIONAL METHOD
Isakova А.А., Zhurakivsky R.O., Hovorun D.M.
By the first time the complete conformational analysis of biologically significant mutagen 2'-deoxy-5-bromuridine has been performed by means of quantum-chemical density functional method on MP2/6-311++G(d,p)//DFT B3LYP/6-31G(d,p) theory level. Comparison of its conformational properties with thymidine and 2'-deoxyuridine ones shows that it’s mutagen behaviour isn’t connected with its differences from thymidine, because of their insignificance.
Key words: 2’-deoxy-5-bromuridine, conformational analysis, intramolecular hydrogen bonds, electron density topology analysis, DFT.
