CC BY
88
Потенциал кандесартана в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности у коморбидных пациентов
Патеюк И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Pateyuk I.V.
Belarusian State Medical University, Minsk The potential of Candesartan in the treatment of hypertension and chronic heart failure in comorbid patients
Резюме. Кандесартан - лекарственное средство группы блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II), конкурентными преимуществами которого являются высокая селективность в отношении рецепторов первого типа к ангиотензину II, хорошая биодоступность и длительность антигипертензивного действия (в сравнении с лозартаном и рядом других БРА II). Кандесартан эффективен в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Широкий спектр органопротективных эффектов и метаболическая нейтральность определяют целесообразность его применения у коморбидных пациентов.
Ключевые слова: блокаторы рецепторов ангиотензина II, кандесартан, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, коморбидность.
Медицинские новости. — 2018. — №6. — С. 43-47. Summary. Candesartan is a drug of the angiotensin II receptor blocker group (ARB II), its competitive advantages are: high selectivity for the fist type receptors to angiotensin II, good bioavailability and duration of antihypertensive action (in comparison wtth losartan and a number of other ARB II). Candesartan is effective in the treatment of hypertension and chronic heart failure. A wide range of organoprotective effects and metabolic neutrality determine the feasibility of its use in comorbid patients.
Keywords: angiotensin II receptor blockers, candesartan, hypertension, chronic heart failure, comorbidity Meditsinskie novosti. - 2018. - N6. - P. 43-47.
Концепция «коморбидности» возникла в 70-х годах прошлого столетия. Согласно ей, в зависимости от возможности влиять на течение основного (индексного) заболевания, одному патологическому состоянию отводилось центральное положение, другим - второстепенное [1]. В действительности же коморбидные заболевания оказывают взаимное влияние, поэтому на современном этапе под коморбидностью понимают сочетание у пациента двух или более хронических заболеваний, этиопатогене-тически взаимосвязанных между собой и/ или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них. Таким образом, важный акцент ставится на сходстве этиологических факторов, единстве патогенетических механизмов коморбидных заболеваний; и в то же время не выделяется «привилегированность» положения основного заболевания, что в корне меняет подход к проблеме ведения пациента с комор-бидностью [1, 2]. Высокая коморбидность характерна для лиц пожилого и старческого возраста, распространенность которой среди людей старше 65 лет достигает 60%, среди лиц старше 85 лет
составляет более 80%. В структуре заболеваемости превалируют хронические неинфекционные заболевания, при этом у большинства пациентов имеет место сердечно-сосудистая коморбидность [2-5].
Последовательность развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) может быть представлена в виде континуума - цепи событий, которые начинаются с реализации факторов риска и заканчиваются развитием ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН), как исхода -смерти (рис. 1) [5-7].
Повышение активности ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) является не только звеном патогенеза артериальной гипертензии (АГ), а одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистой коморбидности. Роль РААС прослеживается на всех этапах кардиоваскулярного континуума, именно поэтому важным компонентом терапии является применение лекарственных средств, блокирующих активность системы. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангио-
тензина II (БРА II) воздействуют на РААС через подавление эффектов ангиотен-зина II, с которым связывают не только повышение артериального давления, но и дисфункцию эндотелия, активацию процесса клеточного роста, сосудистого воспаления, свертывающей системы крови, оксидативного стресса [8, 9]. ИАПФ блокируют образование ангиотензина II и его эффекты, реализуемые как через рецепторы первого типа, так и второго типа; действие БРА II направлено на блокаду рецепторов первого типа к ангиотензину II, через которые и осуществляются все негативные эффекты этого биологического агента; при этом остается возможной стимуляция рецепторов второго типа, что приводит к благоприятным эффектам (антипроли-феративному, вазодилатирующему), нет феномена «ускользания» [10]. Сравнению эффективности иАПФ и БРА II посвящено несколько крупных мета-анализов, результаты которых выявили сходные способности снижать повышенное артериальное давление и положительно влиять на частоту коронарных событий. Преимущества БРА II, прежде всего, были связаны с их лучшей переносимо-
стью, более высокой приверженностью к терапии среди пациентов с АГ [11, 12].
Клиническая эффективность БРА II определяется фармакокинетическими особенностями: степенью селективности в отношении рецепторов первого типа к ангиотензину II, биодоступностью и длительностью антигипертензивного эффекта. Бесспорными конкурентными преимуществами кандесартана являются высокая селективность в отношении рецепторов первого типа к ангиотензи-ну II (сродство к этому типу рецепторов в 10 тысяч раз больше, чем к рецепторам второго типа); хорошая биодоступность, а также, что важно для реальной клинической практики, длительность его анти-гипертензивного действия [13-15]. Так, в исследовании J-TOP (Japan Morning Surge-Target Organ Protection) было продемонстрировано одинаковое снижение уровня ночного артериального давления (АД) при назначении кандесартана в утренние и вечерние часы [16]. Известно, что риск развития инсульта у лиц с утренним повышением АД выше, чем у лиц с нормальным АД. При увеличении разницы между утренним и вечерним АД на 10 мм рт.ст. риск возникновения инсульта возрастает на 24% [17]. Кандесартан лучше, чем другие БРА II (телмисартан, валсартан, олмесартан
или лозартан), предотвращает раннее утреннее повышение АД [18, 19].
О длительности антигипертензивного действия кандесартана свидетельствует исследование остаточного эффекта на фоне 48-часового пропуска приема лекарства. Перерыв в приеме препарата по данным суточного мониторирования не сопровождался значимым повышением АД [20]. В исследованиях CLAIM I и CLAIM II при лечении кандесартаном (32 мг/сутки) было зарегистрировано более выраженное снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, чем при приеме лозартана (100 мг/сутки) [21, 22]. О большей антигипертензивной эффективности кандесартана свидетельствует мета-анализ данных 12 клинических исследований, в которых приняли участие 3644 пациента. Согласно полученным результатам, в сравнении с лозартаном кандесартан создавал дополнительное достоверное снижение САД и ДАД на 2,97 и 1,79 мм рт.ст. соответственно, кроме того отмечалась лучшая переносимость: было зарегистрировано меньше серьезных побочных эффектов (относительный риск 0Р=0,48; 95% ДИ 0,25-0,92; p=0,03) [23].
Ключевой целью лечения ССЗ является продление жизни пациента; предот-
вратить или замедлить прогрессирова-ние ССЗ возможно, если прервать цепь последовательных событий сердечно-сосудистого континуума. Именно поэтому требования к проводимой антигипер-тензивной терапии не ограничиваются только достижением целевых значений АД, желательно продемонстрировать доказанную эффективность в отношении снижения кардиоваскулярного риска. Кандесартан в исследованиях продемонстрировал не только антигипертен-зивную эффективность, но и снижение сердечно-сосудистого риска [14]. Так, в мета-анализе данных наблюдений за 690 463 пациентами установлено, что кандесартан превосходит валсартан и лозартан по способности предотвращать развитие неблагоприятных событий [24]. В проведенном в Швеции клиническом исследовании установлено, что риск возникновения основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был на 14% ниже у пациентов, лечившихся кандесартаном, чем у лиц, получавших лозартан. Кроме того, у них оказался ниже риск развития сердечной недостаточности и атеросклероза (проанализированы данные наблюдения в течение 9 лет за 14 100 пациентами, из которых 7 329 получали кандесартан) [25]. В исследовании CASE - J (Candesar-
Рисунок 2
Общая структура программы CHARM [Адаптировано из 31]
Программа CHARM
CHARM Alternative
CHARM Added
CHARM Preserved
n=2028 ФВ ЛЖ <40% Непереносимость иАПФ
n=2548 ФВ ЛЖ <40% Терапия иАПФ
n=3025 ФВ ЛЖ >40% Стандартная терапия ХСН
tan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan) у пациентов с избыточной массой тела на фоне лечения кандесартаном отмечено достоверное снижение общей смертности по сравнению с показателем в группе лиц, получавших амлодипин [26].
Одним из важных критериев эффективности антигипертензивных средств являются их протективные свойства в отношении органов-мишеней [14]. Кар-диопротективные свойства кандесартана продемонстрированы в исследовании SARA: регресс гипертрофии миокарда левого желудочка наблюдался у пациентов с АГ и метаболическим синдромом [27]. В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy) целевые уровни систолического и диастолического АД были достигнуты в обеих группах, при этом нормализация массы миокарда левого желудочка отме-
чена у большего количества пациентов в группе кандесартана по сравнению с таковой в группе эналаприла (36,3% и 28,6% соответственно) [28]. Терапия кандесартаном позволяет увеличить толерантность пациентов с АГ с гипертрофией левого желудочка к физической нагрузке [29].
В патогенезе развития ХСН имеют значение нарушения нейрогуморального гомеостаза: активация РаАс и симпа-тоадреналовой системы способствует развитию ремоделирования миокарда, нарушению систолической и диасто-лической функции левого желудочка. В связи с чем лечение ХСН направлено на нормализацию функционирования систем гомеостаза и защиту органов-мишеней. Преимущества действия БРА II заключаются в селективном подавлении РААС без воздействия на калликреин-ки-ниновую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН
[30]. Эффективность и безопасность применения кандесартана изучалась более чем у 7,5 тысяч пациентов с ХСН в программе CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reductionin Mortality and morbidity), которая состояла из трех независимых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (рис. 2) [31]. В исследование CHARM Аlternative были включены пациенты с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), которые не переносят иАПФ. В исследовании CHARM Added приняли участие пациенты с симптомами ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ, уже получающие адекватные дозы иАПФ. Пациенты с сохранной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, имеющие симптомы ХСН и не получающие иАПФ, вошли в исследование CHARM Preserved.
В исследовании CHARM Alternative пациенты были рандомизированы в группы плацебо или кандесартана (целевая доза 32 мг/сутки). Выявлено достоверное снижение сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу ХСН (первичная конечная точка) в группе канде-сартана по сравнению с плацебо (33% и 40% соответственно, отношение шансов 0,77; 95% ДИ 0,67-0,89; р=0,004). Благоприятные изменения были отмечены также для всех вторичных конечных точек (рис. 3) [32].
Первичная конечная точка в исследовании CHARM Added была такой же, как и в предыдущем проекте. Кандесартан достоверно уменьшал риск наступления сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу ХСН (отношение
Рисунок 3
CHARM Alternative: конечные точки [Адаптировано из 32]
г и
50
40 -
30 -
20
10 -
.»»•""* Кандесартан
406 (40,0%) 334 (33,0%)
~~I-1-1-1-1-1-1—
1 2 3 3,5
Длительность наблюдения, лет
Сердечно-сосудистая смертность и госпитализация по поводу ХСН
Кандесартан Плацебо
ССЗ смерть Госп.ХСН
219 207
ССЗ смерть, госп.ХСН, 353 ИМ
ССЗ смерть, госп. ХСН, 369 ИМ, инсульт
ССЗ смерть, госп. ХСН, 369 ИМ инсульт, реваскуляр.
252 286 420
432
432
Значение р
0,072 < 0,0001 0,0007
0,001
0,002
--I—I—:—1—I——I—I—I—г~
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Кандесартан Отношение Плацебо лучик шансов лучше
Вторичные конечные точки
Рисунок 4
50 Н
S 30
е-
б 20
CHARM Added: конечные точки [Адаптировано из: McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K., et al. // Lancet. ■ 2003. - Vol.362. - P.767-771].
Плацебо
538 (42,3%) ,, 483 (37,9%)
Кандесартан
i I I I I I I
1 2 3 3,5
Длительность наблюдения, лет
Сердечно-сосудистая смертность и госпитализация по поводу ХСН
Кандесартан Плацебо
ССЗ смерть 302 347
Госп. ХСН 309 356
ССЗ смерть, 495 550
госп. ХСН, ИМ
ССЗ смерть, госп. ХСН, 512 559 ИМ, инсульт
ССЗ смерть, госп. ХСН, 548 596 ИМ инсульт, реваскуляр.
0,84 0,029
0,83
0,014
0,85
—0^ 0,010
0,87
0,87
Значение р
0,020 0,015
т—I—I—Г"
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Кандесартан Отношение Плацебо лучше шансов лучше
Вторичные конечные точки
шансов 0,85; 95% ДИ 0,75-0,96; р=0,011). На фоне приема кандесартана уменьшалось количество пациентов, перенесших инфаркт миокарда (р=0,012). Аналогичное благоприятное действие отмечалось в отношении всех вторичных точек (рис. 4) [31].
В исследовании CHARM Preserved отмечено снижение частоты госпитализаций по поводу ХСН и достоверное уменьшение числа новых случаев развития сахарного диабета на фоне использования кандесартана (отношение шансов 0,60; 95% ДИ 0,41-0,86; р=0,005) [33].
Результатом программы CHARM является доказанное для кандесартана снижение смертности у лиц с ХСН. Всего за период наблюдения от всех причин умерли 23,3% пациентов в группе кандесартана и 24,9% в группе плацебо (нескорректированное отношение шансов 0,91; 95% ДИ 0,83-1,00; р=0,055). Снижение смертности в группе кандесартана было обусловлено уменьшением частоты сердечно-сосудистой смертности (18,2% против 20,3% соответственно, отношение шансов 0,88; 95% ДИ 0,79-0,97; р=0,012). Число госпитализаций по поводу ХСН в группе кандесартана было меньше на 23%. В программе CHARM было также продемонстрировано: терапия кандесартаном приводит к уменьшению относительного риска развития фибрилляции предсердий на 19%, а у пациентов со сниженной фракцией выброса - на 22% [31, 34].
Связь между высоким АД и расстройствами когнитивных функций установлена в ряде эпидемиологиче-
ских исследований (Framingham, EVA Gothenburg, Honolulu-Asia Aging Study) [30, 35-37]. Длительно протекающая АГ часто сопровождается нарушениями высших психических функций; развиваются расстройства в интеллектуальной сфере (нарушения памяти, способность сконцентрироваться, дефицит внимания), в эмоциональной области (колебания настроения, отсутствие заинтересованности и дружелюбия), неуравновешенность и другие неврологические симптомы, такие как головокружение, головная боль, ухудшение слуха, бессонница, тремор. Когнитивные нарушения могут приводить к дезадаптации пациентов, имеют серьезные социальные последствия [2]. В связи с тем, что развитию деменции предшествует малосимптомное поражение головного мозга, в реальной клинической практике врач констатирует его уже на этапе развития выраженных когнитивных нарушений, в том числе деменции [38]. Наличие связи между инсультом, деменцией и АГ очевидно, но роль антигипертензивной терапии в профилактике деменции стала изучаться относительно недавно: доказано, что, независимо от этиологии, снижение АД сопровождается уменьшением риска развития инсульта и деменции [39-41].
Первым крупным исследованием для оценки когнитивных функций стало международное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives), проведенное в 527 центрах в 15 странах с участием 4 964 пациентов в возрасте старше
70 лет с уровнем АД 160-179/90-99 мм рт.ст. и индексом деменции по шкале MMSE (Mini Mental State Examination) 24 и более. Длительность наблюдения составила 2,5 года. Пациенты были рандомизированы на две группы. Первая получала кандесартан 8-16 мг вторая -плацебо. Сопутствующая антигипертен-зивная терапия не регламентировалась. Исследование показало снижение риска инсульта на 23,6% (р=0,056) и риска развития нефатального инсульта на 27,8%. В группе кандесартана, в подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ достигнуто снижение риска инсульта на 42%. Кроме того, лечение кандесартаном позволяло замедлить развитие интеллектуально-мнестических нарушений - снижение внимания, кратковременной памяти. Отмечалась тенденция к увеличению скорости запоминания [42, 43]. Положительное влияние БРА II на головной мозг связано не только с их гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на АТ1-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому, по некоторым данным, Бра II эффективны и у нормотензивных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [43].
В нескольких рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировано нефропротективное действие кандесартана у пациентов с АГ которое наиболее выражено при диабетической нефропатии [30, 44]. Способность уменьшать проявления протеинурии у лиц с СД впервые была показана в исследованиях CALM I и
CALM II [45]. Эффективность кандесар-тана у пациентов с пересаженной почкой была оценена в исследовании SECRET в группах кандесартана и плацебо одинаковой оказалась частота серьезных сердечно-сосудистых событий. Снижение АД и уменьшение протеинурии отмечено в группе кандесартана [46].
В Республике Беларусь зарегистрированы следующие представители группы БРА II: лозартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, эпросартан и кандесартан. Применение кандесартана в дозе 4-32 мг/сутки при оказании медицинской помощи в амбулаторных и стационарных условиях обосновано в соответствии с постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь №59 от 06.06.2017 г.: клинический протокол диагностики и лечения заболеваний, характеризующихся повышенным кровяным давлением; клинический протокол диагностики и лечения заболеваний, осложненных сердечной недостаточностью. Канде-сартан включен в Республиканский формуляр лекарственных средств на 2018 год (постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №33 от 03.04.2018 г.). Лекарственное средство «Канверс» (компания Sandoz) представлено таблетками 8 мг или 16 мг а также фиксированными дозами комбинаций с гидрохлортиазидом («Канверс плюс» таблетки 8 мг / 12,5 мг и 16 мг / 12,5 мг), что дает возможность индивидуализировать терапию в каждой конкретной клинической ситуации, способствует повышению комплаентности пациентов.
Заключение
Лекарственные средства группы блокаторов рецепторов ангиотензина II снижают активность ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы, являющейся единым патоморфологи-ческим звеном сердечно-сосудистой коморбидности; имеют достаточную доказательную базу их эффективности и безопасности в лечении кардиова-скулярных заболеваний. Фармакоки-нетические свойства кандесартана определяют его преимущества, к которым можно отнести большую продолжительность действия, способность предотвращать утренний подъем артериального давления и широкий спектр органопротективных эффектов,
а также снижение риска появления новых случаев сахарного диабета. Это определяет целесообразность его применения у коморбидных пациентов. Кандесартан эффективен в лечении лиц с хронической сердечной недостаточностью. Церебропротективные свойства кандесартана реализуются в снижении риска развития инсульта, инвалидизации после перенесенного нарушения мозгового кровообращения, деменции, а также улучшении когнитивных функций. Лекарственное средство «Канверс» представлено таблетками с дозировкой 8 мг или 16 мг а также фиксированными дозами комбинаций с гидрохлортиазидом («Канверс плюс» таблетки 8 мг / 12,5 мг и 16 мг / 12,5 мг), что дает возможность индивидуализировать терапию в каждой конкретной клинической ситуации.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Feinstein A.R. // Journal Chronic Diseases. -1970. - Vol.23, N7. - P.455-468.
2. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации. Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. - 2017. - Vol.16, N6. - P.5-56.
3. Estel С., Conti СЯ // Cardiovascular Innovations and Applications. - 2016. - Vol.1, N4. - P.369-377.
4. Митьковская Н.П. Кардиология и коморбид-ность. I Международный конгресс кардиологов и терапевтов: Сб. науч. тр. - 2016. - C.173-177.
5. Верткин А.Л., Скотников А.С. // Лечащий врач. - 2013. - №6. - С.66-69.
6. Dzau V., Braunwald E. // Am. Heart J. - 1991. -Vol.121, N4. - P.1244-1263.
7. Dzau VJ., Antman E.M., Black H.R., et al. // Circulation. - 2006. - Vol.114, N25. - P.2850-2870.
8. De Gasparo M. // Heart Fail Rev. - 2002. - Vol.7. -P.347-358.
9. Zhou M.S., Schulman I.H., Raij L. // Semin. Nephrol. - 2004. - Vol.24, N4. - P.366-378.
10. Burnier M. // Circulation. - 2001. - Vol.103, N6. -P.904-912.
11. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. // J. Hypertens. - 2007. - Vol.25, N5. -P.951-958.
12. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A., et al. // Ann. Intern Med. - 2008. - Vol.148, N1. - P.16-29.
13. Gleiter C.H., Morike K.E. // Clin. Pharmacokinet. -2002. - Vol.41, N1. - P.7-17.
14. Минушкина, Л.О. // Системные гипертензии. -2014. - 11 с.
15. Burgess E. // Blood Pressure. - 2000. - Vol.10. -P.117-120.
16. Shimizu M., Ishikawa J., Yano Y, et al. // J. Hypertens. - 2012. - Vol.30, N5. - P.1015-1021.
17. Kario K., Ishikawa J., Pickering TJ. // Hypertens Res. - 2006. - Vol.29, N8. - P.581-587.
18. Minatoguchi S., Aoyama T., Kawai N., et al. // Blood Press. - 2013. - Vol.22, Suppl.1. - P.29-37.
19. Hasegawa H., Takano H., Kameda Y, et al. // Clin. Exp. Hypertens. - 2012. - Vol.34, N2. - P.86-91.
20. Weisser B., Gerwe M., Braun M., Funken C. // Arzneimittelforschung. - 2005. - Vol.55, N9. -P.505-513.
21. Bakris G., Gradman A., Reif M., et al. // J. Clin. Hypertens. - 2001. - Vol.3. - P.16-21.
22. Vidt D.G., White W.B., Ridley E., et al. // J. Hum. Hypertens. - 2001. - Vol.15. - P.475-480.
23. Zheng Z., Shi H, Jia J., et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2011. - Vol.12, N3. -P.365-374.
24. Lin J.W., Chang C.H., Caffrey J.L., et al. // Hypertension. - 2014. - Vol.11, N4. - P.75-80.
25. Russell D., StMlhammar J., Bodegard J., et al. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2011. - Vol.13, N3. -P.189-197.
26. Nakao K., Hirata M., Oba K., et al. // Hypertens. Res. - 2010. - Vol.33, N6. - P.600-606.
27. Escobar C., Barrios V, Caldern A., et al. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2008. - Vol.10, N3. -P.208-214.
28. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L., et al. // J. Hypertens. - 2011. - Р.2293-2300.
29. De Rosa M.L., Chiariello M. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2009. - Vol.11, N4. -P.192-200.
30. Павлова Т.В. // Кардиология. Новости. Мнения. Обучение. - 2017. - Т.3, №14. - P.70-74.
31. Young J.B., Dunlap M.E., Pfeiffer M.A., et al. // Circulation. - 2004. - Vol.110, N17. - P.2618-2626.
32. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S., et al. // Lancet. - 2003. - Vol.362, N9386. - P.772-776.
33. Yusuf S., Pfeiffer M.A., Swedberg K., et al. // Lancet. - 2003. - Vol.362, N9386. - P.777-781.
34. Ducharme A., Swedberg K., Pfeiffer M.A., et al. // Am. Heart J. - Vol.152, N1. - P.86-92.
35. Knopman D.S., et al. // Neurology. - 2015. -Vol.85, N19. - P.1712-1721.
36. Petrovitch H., White L.R., Ross G.W., et al. // Neurology. - 2001. - Vol.57, N2. - P.226-234.
37. Jakobsson E., Gaston-Johansson F, Ohldn J., Bergh I. // Scand. J. Public Health. - 2008. - Vol.36, N2. - P.177-182.
38. Петрова M.M., Шнайдер О.В., Еремина Н.А. Когнитивные нарушения у больных артериальной гипертонией. - Красноярск, 2007. - 101 с.
39. PROGRESS Collaborative Group. // Lancet. -2001. - Vol.358. - P.1033-1041.
40. Снежицкий В.А. // Медицинские новости. -2007. - Vol.1. - P.15-20.
41. Ronnemaa E., Zethelius B., Lannfelt L., Kilander L. // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2011. -Vol.31, N6. - P.460-466.
42. Saxby B.K., Harrington IF, Wesnes K.A., et al. // Neurology. - 2008. - Vol.70, N19, Pt. 2. - P.1858-1866.
43. Lithell H., Hansson L., Elmfeldt D., et al. // J. Hypertens. - 2003. - Vol.21. - P.875-886.
44. Okura T., Kojima M., Machida H., et al. // J. Hum. Hypertens. - 2012. - Vol.26, N4. - P.214-219.
45. Andersen N.H., Poulsen P.L., Knudsen ST, et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol.28, N2. -P.273-277.
46. Philipp T, Martinez IF, Geiger H., et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol.25, N3. - P.967-976.
Поступила 01.03.2018 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
Статья подготовлена при поддержке компании Sandoz Pharmaceuticals d.d.
BY1805838178
