Посттравматический болевой синдром, обусловленный повреждением периферических нервов: особенности патогенеза, клиники и лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

И.В. БОРОДУЛИНА, А.П. РАЧИН, д.м.н., профессор

Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии Минздрава России, Москва

Посттравматический болевой синдром, обусловленный повреждением периферических нервов: особенности патогенеза, клиники и лечения

Боль является симптомом большинства острых и хронических заболеваний. Влияя на различные аспекты деятельности человека, она создает серьезные проблемы медицинского, социального и экономического характера. Особое место в структуре патологий, сопровождающихся болью, занимает посттравматический болевой синдром (ПТБС), обусловленный травмой периферических нервов. Ему присущи особенности патогенетического и клинического течения. Несмотря на достигнутые на современном этапе значительные успехи в понимании механизмов развития патологического состояния и в разработке новых терапевтических методов, лечение ПТБС остается сложной задачей, требующей комплексного подхода. Неизменным эффективным компонентом медикаментозного лечения ПТБС являются нестероидные противовоспалительные препараты, а препаратом выбора может быть кеторолак как представитель группы с выраженным анальгетическим действием.

Ключевые слова: посттравматический болевой синдром, травма периферических нервов, нестероидные противовоспалительные препараты

Боль представляет собой эволюционно выработанный процесс, являясь сигнальным ощущением, которое информирует нас об изменении функции отдельного органа или системы организма и тем самым выполняет защитную роль [1]. Боль по своей природе делится на соматическую (поверхностную или глубокую) и висцеральную. В настоящее время механизм болевого синдрома до конца остается неясным. Однако имеется несколько представлений о механизме боли, которая возникает в центральной нервной системе (ЦНС) как реакция на различные виды раздражений: ноцицептивное, термическое, растяжения, ишемии и др. [2]. В 1965 г. R. Melzack, R. Wall опубликовали гипотезу о механизме боли, названную «теорией входных ворот» [3]. Далее работы в этом направлении были продолжены. Авторы считали, что болевые сигналы, идущие с периферии, по-

давляют тоническое пресинапти-ческое торможение в нейронах в IV, VI и VII слоях спинного мозга, выполняющих роль «входных ворот». В этом случае «ворота» остаются открытыми, и импульсы, вызванные различными болевыми раздражениями, передаются в высшие отделы ЦНС, где и формируется болевое ощущение. Однако эта теория не объясняла боль центрального происхождения. В дальнейшем в экспериментах не удалось подтвердить основные постулаты этой теории, поэтому она не получила широкого признания при объяснении болевого синдрома. Однако именно эта работа явилась толчком к широким научным исследованиям проблемы боли. Теория боли, выдвинутая Г.Н. Крыжа-новским в 1976 г., обозначена как гипотеза «генераторных механизмов» [4]. Она основана на предположении о существовании генераторных центров в нервной системе. Генераторный механизм этих

центров запускается и поддерживается ноцицептивными раздражителями как с периферии,так и из других источников. Теория была разработана на основании экспериментальных исследований. Было показано, что введение в спинной мозг или супраспиналь-ные структуры столбнячного токсина (или других химических веществ) вызывали развитие болевой реакции у животных даже без ноцицептивных раздражений. Более основательной оказалась теория специфичности болевого синдрома, которую разработали U.D. Willis et al. в 1978 г. [5]. Эта теория основана на существовании специальных болевых рецепторов (ноцицепторов), которые отвечают на ноцицептивные раздражения, вызывающие непосредственное ощущение боли в соответствующих участках организма. Основные положения теории специфичности были подтверждены экспериментальными исследованиями.

В то же время благодаря работе различных авторов сформировалось представление и об «антино-цицептивной системе», которая вырабатывает эндогенные опиод-ные пептиды, осуществляющие контроль над болевой чувствительностью [6, 7]. Эта система имеет свою морфологическую структуру и физиологические механизмы, в основе которых лежат биохимические процессы. Таким образом, современные представления о боли базируются на предположении о взаимодействии ноцицептивной и антиноцице-птивной систем, т. е. как о состоянии, возникающем при воздействии на организм ноцицептивных факторов или вследствие недостаточной активности/угнетения ан-тиноцицептивной системы, характеризующемся интеграцией дис-криминантно-сенситивного, моти-вационно-аффективного, нейроэн-докринного и когнитивного компонентов адаптационного ответа [8]. На первом этапе формирования боли происходит активация болевых (ноцицептивных) рецепторов. Это вызывает проведение болевых импульсов к задним рогам спинного мозга. На сегментарном спи-нальном уровне происходит модуляция ноцицептивной афферента-ции, которая осуществляется влиянием нисходящих антиноцицеп-тивных систем на различные опи-атные, адренергические, глютамат-ные, пуриновые и другие рецепторы, расположенные на нейронах заднего рога. Этот болевой импульс затем передается в вышележащие отделы ЦНС (таламус, кора головного мозга), где происходят обработка и интерпретация информации о характере и локализации боли. Однако степень активности антиноцицептивной системы играет ключевую роль в формировании боли и изменении реакции на боль. В головном мозге многообразно представлены структуры противоболевой системы, которые

включены в различные нейротран-смиттерные механизмы (норадре-налин, серотонин, опиоиды, дофамин), работая при этом не изолированно, а взаимодействуя между собой и с другими системами. Они регулируют не только болевую чувствительность, но и сопряженные с болью вегетативные, моторные, нейроэндокринные, эмоциональные и поведенческие проявления боли [9]. Это обстоятельство позволяет рассматривать их как важнейшую систему, определяющую не только характеристики болевого ощущения, но и его многообразные психофизиологические и поведенческие корреляты [10]. В зависимости от активности антиноцицептивной системы боль может усиливаться или уменьшаться [11].

По типу и проявлениям боль может быть разделена на [12]:

Ноцицептивную (активация болевых рецепторов):

— отраженные боли;

— артралгии;

— миалгии;

— миофасциальный синдром (триггерные точки).

Нейропатическую:

— альгонейродистрофия;

— алкогольная нейропатия;

— постгерпетическая невралгия;

— посттравматическая нейропа-тия;

— туннельный синдром;

— диабетическая нейропатия. Дисфункциональную (ранее обозначалась как психогенная):

— несоответствие жалоб и объективных признаков;

— нелокализованный характер боли, ее миграция;

— неэффективность лечения;

— многочисленные «кризы».

В большинстве случаев в клинической практике встречается смешанный тип боли. Характерным примером может служить болевой синдром вследствие травмы периферических нервов, когда имеет место сочетание ноцицептивного и

нейропатического типов боли. Поражения периферических нервов, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), составляют от 8 до 10% от общей заболеваемости и до 50% всех заболеваний нервной системы [13]. В большинстве случаев страдают лица трудоспособного возраста. Значительная распространенность травм периферической нервной системы, длительность сроков нетрудоспособности придают данной патологии социальную значимость [14].

В клинической картине данной патологии выделяют [15]:

— расстройства чувствительности,

— двигательные нарушения,

— вегетативные нарушения,

— гипотрофии мышц,

— болевой синдром. Лечение боли у пациентов с повреждением периферических нервов представляет собой непростую комплексную задачу в связи с особенностями патогенеза и клинического течения. По данным разных авторов, болевой синдром разной степени выраженности диагностируют у 6-30% пострадавших при травме периферических нервов [16].

Посттравматический болевой синдром (ПТБС) определяется как осложнение травм мягких тканей и переломов костей конечностей, при котором в результате нейроди-строфических нарушений в них возникают стойкие интенсивные боли, вегетативные, сосудистые и трофические расстройства, а также остеопороз [9]. ПТБС, развивающийся вследствие повреждения периферических нервов, и входит в структуру так называемого комплексного регионарного болевого синдрома (КРБС) II типа. Патогенез болевого синдрома складывается из изменения активности симпатической нервной системы, раздражения периферических но-цицепторов (ноцицептивный компонент) и поражения нервных

БОЛЕВОЙ СИНДРОМ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ ПОВРЕЖДЕНИЕМ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ О

проводников, что ведет к возникновению нейропатического компонента.

Вегетативная дисфункция является причиной стойких нарушений местного кровообращения, которые на ранней стадии заболевания выражаются в нейрогенной вазоконстрикции сосудов и дила-тации прекапиллярных сфинктеров. На следующей стадии, характеризующейся функциональным истощением симпатической нервной системы, происходит нейро-генное ослабление тонуса микрососудов, в особенности венул. Развивающаяся сосудистая дис-тония ведет к нарушению проницаемости стенок капилляров. В пораженном сегменте развиваются микроциркуляторные нарушения, тканевая гипоксия и ацидоз [17]. Наличие местной воспалительной реакции не отражается в анализе периферической крови больных (нет лейкоцитоза, повышенной скорости оседания эритроцитов) [9]. Отмечено также, что характер предшествующей травмы не определяет степени развития ПТБС [18]. Ноцицептивная боль обусловлена активацией ноцицепторов в ответ на повреждение, соответствует степени деструкции тканей и длительности заживления. Для ней-ропатической боли, возникающей вследствие повреждения структур периферической нервной системы, характерен ряд особенностей [19]:

— боль интенсивная, спонтанная, постоянная;

— устранение патогенного фактора, как правило, не обеспечивает полного прекращения или уменьшения интенсивности боли;

— болевые ощущения могут усиливаться под действием различных факторов (сильные эмоции, двигательная активность, изменение погоды и т. д.);

— у большинства пациентов при нейропатическом болевом синдро-

ме отмечают психоэмоциональные изменения личности (тревожность, депрессия).

Диагностика ПТБС при повреждении периферических нервов складывается из анамнестического компонента, данных клинико-неврологического осмотра с использованием оценочных шкал и опросников для определения интенсивности и типа боли, например, визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), теста Мак-Гилла, DN4, PainDetect. Кроме того, в алгоритм диагностики как инструментальный метод обследования включаются методики электро-нейромиографии для оценки нервной проводимости и верификации повреждения периферического нерва.

Лечение ПТБС остается сложной клинической задачей, несмотря на достигнутые на современном этапе значительные успехи в понимании механизмов развития патологического состояния и в разработке новых терапевтических подходов.

Основными методиками, применяемыми в лечении ПТБС вследствие повреждения периферических нервов, являются [20, 21]: Нейрохирургические:

— ревизия — невролиз;

— шов нерва;

— невротизация;

— медикаментозные блокады и др.

Физиотерапевтические:

— противоболевая электростимуляция;

— магнитотерапия;

— низкоинтенсивная лазеротерапия и др.

Медикаментозные:

— анальгетики (неопиодные и опиодные);

— нестероидные противовоспалительные препараты;

— трициклические антидепрессанты;

— селективные ингибиторы захвата серотонина и норадреналина;

— противосудорожные препараты и др.

Данные научных публикаций свидетельствуют о неэффективности общепринятых нейрохирургических методов лечения у 15—20% больных [22]. Хирургическое вмешательство сопровождается техническими трудностями, частыми осложнениями, и, кроме того, восстановление нерва может быть неполным. Внутриканальные блокады не всегда приводят к ожидаемому результату, кроме того, может возникать ряд осложнений, поэтому более предпочтительными методами лечения посттравматических невропатий и сопряженного с ними болевого синдрома, особенно на ранних этапах, остаются консервативные [18]. Неизменным компонентом медикаментозного лечения ПТБС, обусловленного травмой периферических нервов, являются НПВП благодаря своей способности влиять на болевую импульсацию на всех уровнях афферентной передачи — от периферических ноцицепторов до чувствительных центров головного мозга. Механизм действия НПВП заключается в торможении синтеза простагландинов вследствие ингибирования ключевого фермента — циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к замедлению продукции простагландина Е2, тром-боксана А2, а также снижению уровня лейкотриенов, кининов, ги-стамина, серотонина и других медиаторов воспаления [23]. Существуют две изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2: первая в различном количестве постоянно присутствует в большинстве тканей и участвует в регуляции гомеостаза, вторая, наоборот, не обнаруживается в норме, однако ее уровень существенно увеличивается при развитии тканевого повреждения и воспаления. При приеме неселективных НПВП, ингибирующих как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, особенно в течение длительного времени, существует

риск развития осложнений со стороны ЖКТ. Для предупреждения гастроинтестинальных побочных эффектов и риска поражения слизистой оболочки желудка рекомендуется одновременное назначение препаратов, обладающих гастропротективным действием, например ингибиторов протонной помпы или блокаторов гистамино-вых Н2-рецепторов [24]. Всем НПВП присущи одинаковые свойства: жаропонижающее, обезболивающее, противовоспалительное. Тем не менее в зависимости от химической структуры и метаболизма в организме препараты данной группы обладают различными клиническими эффектами. Одним из представителей группы НПВП с выраженным анальгетиче-ским действием является препарат кеторолак (Кеторол®) — производное арилуксусной кислоты, неселективный ингибитор ЦОГ. Он обладает мощным анальгезирую-щим действием, по степени которого превосходит другие НПВП [25]. Препарат быстро всасывается, обладает высокой биодоступностью (80—100%). Кеторолак связывается с белками плазмы на 90—99%, подвергается печеночному метаболизму, выводится почками (90%) и кишечником (6%). Продолжительность действия препарата — 6—10 ч. Выпускается в трех формах: таблетки для приема внутрь по 10 мг, раствор для парентерального введения в ампулах 30 мг/1 мл и гель для наружного применения 2%-ный 30 г. Противовоспалительные эффекты, обусловленные подавлением ЦОГ-2 и снижением количества простаг-ландинов, с точки зрения фармакологии, реализуются кеторолаком в разной степени. Так, в клинически допустимых дозах кеторолак оказывает больше обезболивающее, нежели противовоспалительное действие [26]. По результатам исследования анальгетической эффективности

кеторолака на животных установлено, что он эффективнее ацетилсалициловой кислоты в 800 раз [27]. Исследованием С. Brown C. et al. доказано, что внутримышечное введение 30 мг кеторолака оказывает действие, сопоставимое с эффектом 10—12 мг морфина или 50 мг меперидина[28]. Кеторолак не взаимодействует с опиатными рецепторами и не обладает центральным анальгетиче-ским эффектом. Преимуществом кеторолака по сравнению с наркотическими анальгетиками является отсутствие влияния на функцию дыхания, седативного и психомоторного действия. Так, в эксперименте кеторолак не вызывал таких побочных эффектов, как тошнота и рвота [29]. При внутримышечном введении данный препарат по эффективности сравним с кодеином, но реже вызывает явления диспепсии. Аналогичные результаты получены и в ряде других исследований. По данным М.А. Тамкаевой с соавт., после инъекции диклофенака пациенты отмечали заметное уменьшение боли через 20,6 ± 0,9 мин, по скорости наступления отчетливого обезболивающего эффекта дикло-фенак достоверно уступал (p < 0,01) кеторолаку — заметное уменьшение боли наступало в среднем через 13,1 ± 0,6 мин. Таким образом, согласно оценке динамики боли с помощью ВАШ и шкалы облегчения боли, по силе обезболивающего действия исследуемые препараты можно расположить следующим образом: кеторолак > диклофенак [30]. Национальным научно-практическим обществом скорой медицинской помощи было проведено исследование «Эффективность и безопасность Кеторола® при болевом синдроме на догоспитальном этапе» [31]. Его целью было определить сравнительную обезболивающую эффективность и безопасность кеторолака и метамизола на-

трия при болевом синдроме на догоспитальном этапе. В исследование включались больные с:

— острым болевым синдромом или обострением хронического болевого синдрома при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях (деформирующий остеоартроз, остеохондроз), при люмбаго, ишиасе, невралгии, миалгии и с посттравматическими болевыми синдромами;

— плевральной болью при пневмонии;

— почечной коликой;

— хроническим болевым синдромом при онкологических заболеваниях.

В исследование были включены 445 пациентов: 220 — в группу Кеторола® и 225 — в группу метамизола натрия. При сравнении анальгетической эффективности кеторолака и метамизола натрия с использованием ВАШ эффективность кеторолака оказалась в 2,6 раза выше, чем метамизола натрия. У пациентов, получивших кеторолак, боль полностью исчезла в 12,7% случаев, получивших мета-мизол натрия — только в 2%. Не было эффекта от приема препарата в 5,3% случаев в группе больных, получавших метамизол натрия, а в группе больных, получавших кеторолак, его введение было эффективным во всех случаях. С учетом сильного анальгетическо-го эффекта кеторолака, часто сравниваемого с опиоидными анальгетиками, его применяют при выраженном болевом синдроме внутримышечно в стандартной суточной дозе 60 мг или перорально по 10 мг 2—3 р/сут не более 5 дней [32].

Основными показаниями к применению кеторолака являются:

— болевые посттравматические состояния;

— послеоперационная боль;

— болевые и воспалительные состояния в гинекологии (дисмено-рея, аднексит);

ANTI PAIN

DR. REDDY S

ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ

Dr.Reddy's

КЕТОРОЛАК

КЕТОРОЛ

®

Купирование

боли любой интенсивности

V Стартовая терапия боли

< Скорость наступления эффекта

V Безопасность при коротких курсах терапии2

Разнообразие форм выпуска:

• раствор для внутривенного и внутримышечного введения

• таблетки №20

• гель для наружного применения 2%

Dr.Reddys

КЕТОРОЛ

кеторолака трометамин 30 мг/мл

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения Отпускается по рецепту врача.

Произведено фирмой

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.

г. Хайдерабад, Андхра Прадеш, Индия.

MIIIIIIIUI

V ilDO,

Кеторол® для в/в и в/м введения. РУЛП-001365 от 19.12.2016. Кеторол® таблетки. РУ П N015823/02 от 27.04.2016. Кеторол® гель для наружного применения, 2%. РУЛП-001080 от 02.11.2011.

1. Инструкции по медицинскому применению препарата Кеторол.

2. Ketorolak, diclofenac and ketoprofen are equally safe for pain retief major surgery. J.B. Forrest et all. British Journal of Anaesthesia 88 (2): 227-33 (2002). * Сильной и умеренной выраженности.

РЕКЛАМА. Информация для медицинских работников. Подробнее см. инструкцию по медицинскому применению препарата.

— болевой синдром в спине;

— болевой синдром при ревматических заболеваниях. Вышеописанные данные позволяют отнести препарат кеторолак к числу эффективных средств, применяемых в терапии болевых синдромов различной этиологии, что достигается благодаря быстрому наступлению анальгетического эффекта.

ПТБС, развивающийся при травме периферических нервов, включает в себя как ноцицептивный компонент, обусловленный непосредственным повреждением тканей, так и нейропатический, являющийся следствием поражения невраль-ных структур. Тенденция к хрони-зации ПТБС ставит перед клиницистом задачу своевременной диаг-

ностики и рационального подбора терапии. Оптимизация курса медикаментозного лечения с выбором препаратов, имеющих адекватное обезболивающее действие, в частности, кеторолака, способствует устранению активной алгической симптоматики и улучшению качества жизни пациентов.

ИСТОЧНИКИ

1. Каменев Ю.Ф. Природа хронической боли: критерии разграничения, классификация, механизмы возникновения, диагностика. М.: Триада-Х, 2003. 96 с.

2. Решетняк В.К., Кукушкин М.Л. Механизмы патологической боли. Медицина неотложных состояний, 2009, 2: 34-39.

3. MeLzac R, Wall RD. Pain mechanisms: a new theory. Science, 1965, 150: 971-977.

4. Крыжановский Г.Н. К патогенезу центральных синдромов боли и зуда. Ж. невропат. психиатр., 1976, 67: 1090-1100.

5. Willis WD, CoggeshaLL RE. Sensor mechanisms of the spinal cord. New York — London. Plenum Press. 1978.

6. Weisenberg M. Pain and pain control. Psychological Bull, 1977, 84: 1008-1044.

7. Terenius L. Biochemical mediatorsion pain. Trange, 1981, 20: 156-163.

8. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004. 144 с.

9. Тулупов А.Н., Бесаев Г.М., Синенченко Г.И., Озеров В.Ф. с со-авт. Посттравматический болевой синдром (синдром Зуде-ка): учебно-методическое пособие. СПбНИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, СПб.: Фирма «Стикс», 2015. 33 с.

10.Вейн А.М. (ред.) Болевые синдромы в неврологической практике. М.: МЕДпресс-информ, 2001. 72 с.

11. Аверченкова А.А., Рачин А.П. Хроническая боль — механизмы формирования болевой памяти: материалы к дискуссии. Материалы Российской научно-практической конференции «Головная боль — актуальная междисциплинарная проблема» / под ред. Г.Р. Табеевой, Л.Л. Корсунской, М.Ю. Герасименко. Крым, Евпатория, 2015. С. 9-17.

12. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г. Боль как междисциплинарная проблема. Клиницист, 2012, 2: 5-9.

13. Аванесова О.В., Катунина Е.А., Казаков А.Ю., Лазарева В.В. с соавт. Клинико-нейрофизиологическая оценка комплексной терапии у больных с посттравматическими невропатиями. Вестник Российского государственного медицинского университета, 2011, 1: 31-35.

14. Азимова Ю.Э., Нувахова М.Б., Рачин А.П. Боль в спине при фасеточном синдроме: контроверсии или консенсус? РМЖ, 2015, 24: 1446-1448.

15. Чеботарева Л.Л., Сапон Н.А., Нелепин С.Н., Третьякова А.И. Клинико-нейрофизиологический анализ хронического невропатического болевого синдрома при травматическом повреждении нервов конечностей. Укра!нський ней-рох!'рург!'чний журнал, 2011, 2: 60-64.

16. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Данилов А.Б. с соавт. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характери-

стик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу. Боль, 2008, 3: 24-32.

17. Данилов А.Б. Ноцицептивная и нейропатическая боль. Болевые синдромы в неврологической практике / под ред. Го-лубева В.Л. М.: МЕДпресс-информ, 2010. С. 33-43.

18.Новиков А.В., Яхно Н.Н., Алексеев В.В. Комплексный регионарный болевой синдром при поражении периферических нервов. Клинические,патогенетические и терапевтические аспекты. Неврологический журнал, 1999, 4(5): 7-11.

19.Рачин А.П., Азимова Ю.Э., Нувахова М.Б., Выговская М.Б., Воропаев А.А. Боль в спине: алгоритм диагностики и тактика в терапии. РМЖ, 2015, 26: 1532-1533.

20.Yamamoto T. Mechanisms of the development of neuropatic pain and it's treatment. Nihon Hansenbyo GakkaiZasshi, 2008, 77: 215-218.

21.Шабалов В.А. Что делать с «трудной» болью? Электростимуляция спинного и головного мозга в лечении хронической неонкологической боли. М.: Изд-во ХХ, 2008. 96 с.

22. Древаль О.Н., Рябыкин М.А. Патогенетическое обоснование нейропротективной профилактики нейрогенного болевого синдрома. Боль, 2005, 1: 54-57.

23.Бородулина И.В., Супонева Н.А., Бадалов Н.Г. Неспецифическая боль в спине: клинико-патогенетические особенности и возможности терапии. РМЖ, 2016, 25: 1699-1704.

24. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: add an anti-ulcer drug for patients at high risk only. Always limit the dose and duration of treatment with NSAIDs. Prescrire Int, 2011, 20(119): 216-219.

25. Рябоконь И.В., Акарачкова Е.С., Вершинина С.В., Котова О.В. Кеторол® в лечении болевых синдромов (обзор). РМЖ, 2013, 30: 1600.

26. Rooks WH, Maloney PJ, Shott LD et al. The analgesic and antiinflammatory profile of ketorolac and its tromethamine salt. Drugs Exp. Clin. Res., 1985, 11: 479-492.

27. Rooks WH, Tomolonis AJ, Maloney PJ et al. The analgesic and anti-inflammatory profile of RS-37619. Agents Actions, 1982, 12: 684-690.

28. Brown CR et al. Comparison of intravenous ketorolac tromethamine and morphine sulfate in the treatment of postoperative pain. Pharmacother., 1990, 10: 116S-21SC.

29. Torabinejad M, Cymerman JJ, Frankson M et al. Effectiveness of various medications on postoperative pain following complete instrumentation. J. Endod., 1994, 20(7): 345-354.

30. Тамкаева М.А., Коцелапова Э.Ю., Сугаипов А.А., Шамуилова М.М. Эффективность кеторолака для купирования острых болевых синдромов. Неотложная помощь. М.: МГМСУ.

31. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Вовк Е.И. и др. Место кеторолака в терапии острых болевых синдромов на догоспитальном этапе. Врач скорой помощи, 2006, 6: 1-6.

32. Кеторол: инструкция по применению; http://www.ketorol.ru.