CC BY
218
медицинским совет 2015 | № 5
А.Н. БОГОЛЕПОВА, д.м.н., профессор, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва
ПОСТИНСУЛЬТНЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ
И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ
Когнитивные нарушения являются частым и серьезным осложнением ишемического инсульта, требующим активной медикаментозной терапии. Одним из препаратов с доказанной эффективностью при ишемическом инсульте и сосудистых когнитивных расстройствах является цитиколин. В статье приводится обзор исследований, посвященных применению цитиколина у больных с когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией.
Ключевые слова:
ишемический инсульт когнитивные нарушения нейрональная протекция цитиколин
Проблема цереброваскулярной патологии, и особенно ишемического инсульта, остается весьма актуальной. Во всем мире в 2010 г. инсульт впервые развился у 16,9 млн человек, и почти 33 млн человек жили с последствиями перенесенного инсульта [1]. В Российской Федерации в 2010 г. заболеваемость инсультом составила 3,27 случая, смертность - 0,96 на 1 000 населения. Соотношение первичных и повторных случаев инсульта в течение 2009-2010 гг. у мужчин равнялось 3:1, у женщин - 3,5:1. Данные регистра 20092010 гг. показали, что в России основной вклад в распространенность этой патологии вносили ишемические инсульты, которые встречались в 5 раз чаще геморрагических [2].
Непрямые расходы на инсульт, оцениваемые по потере валового внутреннего продукта из-за преждевременной смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности населения, составляют в России около 304 млрд руб. в год. Около трети пациентов, перенесших ишемический инсульт, нуждаются в посторонней помощи в повседневной жизни. Лишь 20% выживших после инсульта способны вернуться к прежней работе [3]. К 2020 г., по данным ВОЗ, инсульт будет в числе пяти наиболее важных причин инвалидности во всем мире (WHO, 2004). Это приобретает особое значение с учетом тенденции к омоложению инсульта. В период с 1990 по 2010 г. отмечено увеличение количества инсультов у лиц молодого и среднего возраста на 25% [4]. То есть постинсультные нарушения будут охватывать наиболее трудоспособные слои населения.
Одной из серьезнейших причин инвалидизации постинсультных больных являются нарушения когнитивных функций. С одной стороны, они отмечаются у пода-
вляющего большинства пациентов, перенесших инсульт, с другой стороны, больше других расстройств нарушают восстановление бытовой, социальной и профессиональной активности.
Частота когнитивных нарушений у больных, перенесших инсульт, составляет около 70-80%. Метаанализ 30 исследований, опубликованных с 1950 по 2009 г., показал, что частота постинсультной деменции у больных с первым инсультом колеблется от 7,4% (4,8-10,0) в попу-ляционных исследованиях до 41,3% (29,6-53,1) в госпитальных. У 10% больных деменция обнаруживается до первого инсульта, у 10% - развивается сразу после первого инсульта и более чем у г/3 после повторного инсульта [5]. По нашим данным, частота развития постинсультной деменции в раннем восстановительном периоде после первого инсульта составляет 17,7% [6]. В то же время есть данные о развитии деменции в первые 3 месяца после инсульта у 25-30% больных [7].
Несмотря на возможность восстановления нарушенных функций, когнитивный дефицит у больного, перенесшего инсульт, неуклонно прогрессирует
Однако очень важным является то, что, несмотря на возможность восстановления нарушенных функций, когнитивный дефицит у больного, перенесшего инсульт, неуклонно прогрессирует. Это подтверждается результатами большого количества исследований. Если через 6 месяцев после перенесенного инсульта у 45-80% пациентов отмечается умеренное когнитивное снижение и у 10-18% - деменция [8,9], то через 5 лет после перенесенного инсульта частота деменции достигает уже 20-25%. По данным других наблюдений, частота постинсультной деменции достигает 30% у выживших больных, увеличиваясь на 7% через 1 год после инсульта, на 10% через 3 года и на 48% через 25 лет [10].
В рамках постинсультной симптоматики возможно наличие у больного фокальных (монофункциональных) когнитивных нарушений, как правило, связанных с очаго-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 5
вым поражением мозга и захватывающих только одну когнитивную функцию (афазия, амнезия, апраксия, агнозия). С другой стороны, в большинстве случаев когнитивные нарушения являются множественными, что связано с диффузным сосудистым поражением, затрагивающим различные мозговые структуры. Клинические проявления будут весьма разнообразны, однако объединяющим звеном будет дисфункция лобных долей, проявляющаяся нарушением внимания, нейродинамических характеристик и исполнительных функций.
Основными факторами, определяющими развитие сосудистой деменции, является общий объем поврежденной мозговой ткани, при этом число очагов повреждения имеет меньшее значение, локализация очагов в стратегически важных зонах, наличие поражения белого вещества и билатеральные очаги.
При наличии у больного повторных инсультов, которые привели к формированию тяжелого когнитивного дефицита, говорят о мультиинфарктной деменции. При этом возможно, что у больного отмечен единственный клинический эпизод инсульта, но, по данным нейровизу-ализации, выявляются множественные ишемические очаги, которые протекали бессимптомно. Когнитивные нарушения включают значимые очаговые корковые нарушения, соответствующие локализации ишемических очагов, часто отмечается снижение памяти и нарушение исполнительных функций. Для больных характерно также наличие грубых очаговых неврологических симптомов. Течение мультиинфарктной деменции, как правило, с острым началом и дальнейшим медленным ступенчатым прогрессированием, которое определяется развитием инсультов и формированием плато.
Деменция в результате единичного инфаркта в стратегически важной зоне развивается при поражении гиппокампа и медиальных отделов височной доли, медиального таламуса (особенно при билатеральных поражениях), хвостатого ядра и угловой извилины. Частота встречаемости инфарктов в стратегически важных зонах составляет примерно 5% от общего числа больных с инсультом, находящихся в сознании и не имеющих афатических расстройств. Для данного варианта деменции характерно внезапное начало у пациентов с сохранным когнитивным статусом до развития инсульта. В дальнейшем отмечается стабильное течение, когнитивный дефект не нарастает. В то же время регресса когнитивных расстройств также практически не отмечается. Структура нейропсихологического поражения весьма вариабельна и определяется локализацией очага поражения. Достаточно часто встречаются нарушения памяти, исполнительных функций, апатия, аспонтанность и персеверации, легкие афатические расстройства [6].
Среди факторов, определяющих постинсультные когнитивные нарушения, большое значение имеет возраст пациента. У больных в возрасте 60-69 лет деменция развивается в 15% случаев, в возрасте 70-79 лет - в 26% случаев, старше 80 лет - в 36% случаев [11]. Аналогичные результаты были получены нами. Частота развития демен-
ций среди больных моложе 60 лет составила 11,7%, среди больных старше 60 лет - 20,9% [12].
Более высокий уровень образования определяет менее выраженный уровень когнитивных симптомов независимо от других факторов [13]. Частота и тяжесть когнитивных нарушений увеличиваются при повторных инсультах, а также зависят от тяжести инсульта. Получены данные о том, что в группу повышенного риска развития деменции входят больные с поражением доминантного полушария. По нашим данным, у больных с нарушением мозгового кровообращения в левой каротидной системе значительное когнитивное снижение выявлялось статистически достоверно чаще (46%) по сравнению с больными с нарушением мозгового кровообращения в системе правой сонной артерии (15%) или в вертебробазилярной системе (8%) [12].
В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что цитиколин принимает участие в осуществлении пластичности мозга и нейрорепарации
Также большое значение имеют уровень функциональных нарушений и немые инфаркты [14]. Наличие у больных бессимптомных инфарктов коррелирует с ухудшением когнитивных функций [15]. При этом было показано, что наличие у больного немых инфарктов может иметь большее значение, чем выраженность лей-коареоза.
Развитие постинсультной деменции также зависит от уровня нарушения активности повседневной жизни, наличия депрессивной симптоматики, наличия одной или двух аллелей АроЕ £4, которые являются достоверными независимыми предикторами когнитивного снижения после инсульта [16].
И конечно, очень важно, существовал ли когнитивный дефицит до развития инсульта. Наличие значимых когнитивных расстройств до инсульта может свидетельствовать о худшем прогнозе для восстановления нарушенных функций. Даже в случаях постинсультной деменции инсульт может рассматриваться как непосредственная причина деменции лишь у 50% больных [17]. Результаты опроса родственников позволили предположить наличие доинсультной деменции у 26% пациентов, а доинсульт-ных когнитивных нарушений - у 75% [18]. Одной из основных причин когнитивного снижения в этом случае является декомпенсация или активация предшествующего нейродегенеративного процесса, чаще всего альц-геймеровского типа. Поэтому обнаружение по данным нейровизуализации атрофических изменений, особенно в гиппокампальной области, является значимым предиктором когнитивного снижения.
Постинсультное когнитивное снижение и деменция являются сильнейшими предикторами плохой выживаемости после инсульта [19]. Развитие постинсультной деменции оказывает крайне негативное влияние на тече-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 5
ние основного заболевания, увеличивая риск развития повторного инсульта и в значительной мере препятствуя восстановлению. Все выше перечисленное делает актуальным проведение терапии, направленной на коррекцию когнитивных нарушений.
Одним из важнейших направлений, позволяющих снизить риск прогрессирования когнитивного дефицита, является вторичная профилактика инсульта, включающая коррекцию сосудистых факторов риска и антитром-боцитарную терапию. Артериальная гипертензия является самым распространенным из всех изучавшихся факторов риска у больных с инсультом (более 90% случаев). Исследование PROGRESS продемонстрировало снижение риска развития когнитивных нарушений на 19% и деменции на 34% на фоне гипотензивной терапии. Не менее актуальной является коррекция кардиальных нарушений (аритмии, сердечная недостаточность, ише-мическая болезнь сердца), уровня глюкозы и липидов крови, аффективных нарушений, исключение алкоголя и отказ от курения, регулярная физическая и умственная активность.
Учитывая частоту, выраженность и высокий риск прогрессирования когнитивных нарушений после инсульта, целесообразным представляется использование препаратов с нейропротекторным действием. Одним из таких препаратов является цитиколин (Цераксон), представляющий собой природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в биосинтезе фосфатидилхолина - одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны - и состоит из двух основных молекул цитидина и холина.
Цитиколин усиливает ресинтез фосфолипидов клеточной мембраны (мембранотропное действие), способствуя репарации и стабилизации мембран нейронов и их органелл, прежде всего митохондрий, способствует повышению уровня глутатиона и активности глутатион-редуктазы, усиливая активность антиоксидантных систем, восстанавливает активность Nа+/К+-АТФазы и обладает антиапоптотическим эффектом. Нейропротек-торный эффект может быть связан также со снижением выброса глутамата. Цитиколин принимает прямое участие в синтезе ацетилхолина, являясь донором холина, что способствует восстановлению холинергической трансмиссии.
У больных с нарушением кровообращения в левой каротидной системе значительное когнитивное снижение выявлялось чаще, чем у больных с нарушением кровообращения в системе правой сонной артерии или в вертебробазилярной системе
В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что цитиколин принимает участие в осуществлении пластичности мозга и нейрорепарации [20]. На фоне применения цитиколина в значительной степени была отмечена повышенная интенсивность нейроге-
неза в области зубчатой извилины, субвентрикулярной и периинфарктной зонах [21]. На модели хронической церебральной гипоперфузии у крыс при проведении профилактической терапии цитиколином было показано отсутствие значительных изменений белого вещества и когнитивных функции [22].
Эффективность цитиколина подтверждена при острой церебральной ишемии, когда на фоне терапии отмечен не только опережающий регресс клинических проявлений, но и уменьшение объема инфарктной зоны [23].
Высокая клиническая эффективность цитиколина при ишемическом инсульте, подтвержденная многочисленными исследованиями, послужила основой для включения препарата в Европейские рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ише-мическими атаками (2008).
Учитывая частоту, выраженность и высокий риск прогрессирования когнитивных нарушений после инсульта, целесообразным представляется использование препаратов с нейропротекторным действием
Цераксон показал эффективность в отношении ряда когнитивных функций, в частности нормализации ориентации и речевых нарушений у больных с ишемическим инсультом [24].
Цитиколин предупреждал когнитивное снижение у больных после инсульта, а при исследовании пространственной ориентации, внимания и исполнительных функций было отмечено значительное улучшение [25]. Большое значение имеет раннее назначение препаратов при развитии мозговой катастрофы. Данные J. ALvarez-БаЬт и соавт. [26] показали, что применение цитиколина в течение 24 ч от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его приемом в течение 6 мес., эффективно в отношении профилактики развития постинсультного когнитивного снижения по сравнению с плацебо. Интересно, что применение цитиколина в течение 12 мес. приводило к дальнейшему улучшению когнитивного статуса пациентов.
Был проведен Кохрановский анализ 14 исследований эффективности применения цитиколина у больных с когнитивными нарушениями (1 051 пациент) с продолжительностью лечения от 1 до 3 мес. с оценкой внимания, памяти и поведения, глобального функционирования и переносимости [27]. Проведенный анализ подтвердил положительное влияние цитиколина на память и поведение у пациентов с когнитивными расстройствами.
Эффективность цитиколина при умеренных когнитивных нарушениях сосудистой этиологии исследовалась М.Со^опео и соавт. у 265 больных в возрасте 65 лет и старше с субъективными жалобами на снижение памяти и признаками сосудистых поражений при нейровизуали-зации (компьютерной или магнитно-резонансной томографии). По результатам исследования авторы исследова-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 5
ния пришли к выводу, что цитиколин позволяет задержать прогрессирование постинсультных когнитивных расстройств и отсрочить развитие деменции у этой категории пациентов [28].
Оценка профиля безопасности цитиколина у 2 817 больных, преимущественно у лиц старшего возраста с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией, на протяжении 2-9 нед. продемонстрировала наличие нежелательных явлений только у 5% пациентов; желудочно-кишечные расстройства были наиболее распространенной жалобой (3,6%), но ни у одного пациента не потребовалось прекращать терапию из-за побочных эффектов [29]. В наблюдении за 4 191 больным с острым инсультом побочные эффекты были зафиксированы только в 0,73% [30].
Таким образом, когнитивные нарушения являются частым и серьезным осложнением ишемического инсульта, требующим активной медикаментозной терапии.
Цитиколин позволяет задержать прогрессирование постинсультных когнитивных расстройств и отсрочить развитие деменции
Препаратом выбора для больных с ишемическим инсультом является цитиколин (Цераксон), который эффективен в отношении сосудистых когнитивных расстройств и отличается хорошей переносимостью.
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Naghavi M, Wang H, Lozano R et al. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet, 2015, 385 (9963): 117-171.
2. Стаховская Л.В., Клочихина О.А., Богатырева М.Д., Коваленко В.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009-2010). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Косакова, 2013, 5: 4-10.
3. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р. Ишемический инсульт. Современное состояние проблемы. Доктор.ру, 2013, 5(83): 2-7.
4. Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R et al. Global and regional burden of stroke in 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2013, 382: 1-12.
5. Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol., 2009, 8(11): 1006-1018.
6. Гусев Е.И., Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М., МЕДпрессинформ, 2013: 160.
7. Barba R, Martinez-Espinosa S, Rodriquez-Garcia E et al. Poststroke dementia: clinical features and risk factors. Stroke, 2000, 31: 1494-1501.
8. Pohjasvaara T, Erkinjuntti T, Vataja R, Kaste M. Dementia three months after stroke: baseline frequency and effect of different definitions for dementia in the Helsinki Aging Memory Study (SAM) cohort. Stroke, 1997, 28: 785-792.
9. Kase CS, Wolf PA, Kelly-Hayes M et al. Intellectual decline after stroke. The Framingham study. Stroke, 1998, 29: 805-812.
10. Leys D, Неnon H, Mackowiak-Cordoliani MA, Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol, 2005, 752-759.
11. Шахпаронова Н.В., Кадыков А.С. Нейропро-текторная терапия в реабилитации больных с
постинсультными когнитивными нарушениями и в профилактике деменции при хронических сосудистых заболеваниях мозга. Атмосфера. Нервные болезни, 2011, 1: 23-26.
12. Боголепова А.Н. Критерии диагностики и прогноза ишемического инсульта (клинико-ней-ропсихологическое исследование): Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2003.
13. Ojala-Oksala J, Jokinen H, Kopsi V et al. Educational History Is an Independent Predictor of Cognitive Deficits and Long-Term Survival in Postacute Patients With Mild to Moderate Ischemic Stroke. Stroke, 2012, 43: 2931-2935.
14. Jacquin A, Binquet C, Rouaud O, Graule-Petot A, Daubail B, Osseby GV, Bonithon-Kopp C, Giroud M, Bejot Y Post-stroke cognitive impairment: high prevalence and determining factors in a cohort of mild stroke. J Alzheimers Dis, 2014, 40(4): 1029-1038.
15. Blanco-Rojas L, Arboix A, Canovas D. Cognitive profile in patients with a first-ever lacunar infarct with and without silent lacunes: a comparative study. BMC Neurology, 2013, 13: 203.
16. Wagle J, Farner L, Flekkoy K et al. Association between ApoE s4 and cognitive impairment after stroke. Dementia Geriatr Cogn Disord, 2009, 27: 525-533.
17. Pasquier F, Leys D. Why are stroke patients prone to develop dementia? J Neurol, 1997, 244: 135-142.
18. Захаров В.В., Вахнина Н.В. Особенности ведения пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Атмосфера. Нервные болезни, 2011, 3: 14-20.
19. Melkas S, Oksala NK, Jokinen H, et al. Poststroke dementia predicts poor survival in long-term follow-up: influence of prestroke cognitive decline and previous stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009, 80: 865-870.
20. Hurtado O, Cardenas A, Pradillo JM, Morales JR, Ortego F, Sobrino T, Castillo J, Moro MA, Lizasoain I. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimental stroke. Neurobiol Dis, 2007, 26: 105-111.
21. Мунис М. Цитиколин улучшает нейрорегене-ративные процессы после экспериментального инсульта у крыс. Stroke, 2012, 3: 56-64.
22. Lee HJ, Kang JS, Kim YI. Citicoline protects against cognitive impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. J Clin Neurol.
2009, 5: 33-38.
23. Warach S, Pettigrew LC, Dashe JF, Pullicino P, Lefkowitz DM, Sabounjian L, Harnett K, Schwiderski U, Gammans R. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann Neuro, 2000, 48: 713-722.
24. Мартынов М.Ю., Бойко А.Н., Камчатнов П.Р. с соавт. Нейропротективная терапия цитиколи-ном (цераксон) у больных с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2012, 3, Вып. 2: 21-26.
25. Alvarez-Sabin J, Roman GC. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke. Stroke, 2011, 42: 40-43.
26. Alvarez-Sabin J, Ortega G, Jacas C, Quintana M, Ribo M, Santamarina E, Maisterra O, Molina C, Montaner J, Roman G. Citicoline treatment prevents neurocognitive decline after a first ischemic stroke (Poster 743). Cerebrovasc Dis,
2010, 29(2): 268.
27. Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphospho-choline (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2005;18:CD000269.
28. Cotroneo A.M., Castagna A., Putignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: the IDEALE study. Clin IntervAging, 2013, 8: 131-137.
29. García-Cobos R, Frank-García A, Gutiérrez-Fernández M, Díez-Tejedor E. Citicoline, use in cognitive decline: vascular and degenerative. Journal of the Neurological Sciences, 2010, 299: 188-192.
30. Cho H-J, Kim YJ. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance study in 4191 cases. Methods Find Exp Clin Pharmaco, 2009, 31(3): 171-176.
