CC BY
27Постгеморрагическая гидроцефалия у новорожденных детей: патогенез и влияние на развитие нервной системы
Сизова Ольга Александровна,
к.м.н., Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: sizoa0782@gmail.com
Чотчаев Роберт Муратович,
студент, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: ekotur@internet.ru
Добычина Мария Валериевна,
студент, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: mashulyavalerievna@mail.ru
Григорян Рита Гариковна,
студент, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» E-mail: rita.grigoryan.1999@inbox.ru
В статье исследованы патогенез и влияние на развитие нервной системы постгеморрагической гидроцефалии у новорождённых детей. Автор указывает, что постгеморрагическая гидроцефалия (ПГГ) у новорожденных - это состояние, при котором происходит накопление спинномозговой жидкости (ликвора) в головном мозге из-за кровотечения в желудочках, что приводит к повышению внутричерепного давления и отеку мозга. Для популяции ПГГ улучшение долгосрочных исходов развития нервной системы и когнитивных функций очень важно и должно быть в центре внимания клинических испытаний. Понимание того, как продукты крови, разрушение эпендималь-ного слоя и воспалительные процессы влияют на созревание головного мозга, будет иметь важное значение для разработки стратегий реабилитации. Ранняя диагностика и лечение необходимы для предотвращения неблагоприятных исходов и улучшения прогноза для пострадавших младенцев. В дополнение к хирургическим вмешательствам, тщательный мониторинг неврологического статуса и развития ребенка, а также физиотерапия и трудотерапия могут помочь улучшить результаты.
Ключевые слова: постгеморрагическая гидроцефалия, новорожденные дети, патогенез, развитие нервной системы.
Достижения в неонатологии улучшили показатели выживаемости недоношенных новорожденных в последние десятилетия [4]. В начале 1980-х годов частота ВЖК снизилась с 40-50 до 20% у недоношенных новорожденных с массой тела < 1500 г [7]. Однако у недоношенных новорожденных с массой тела 500-750 г частота ВЖК оставалась высокой на уровне 40-50% [9], а тенденция последних лет показывает относительный рост частоты ВЖК [11].
Постгеморрагическая гидроцефалия (ПГГ) недоношенных является распространенной формой детской гидроцефалии и наиболее коварной ее формой.У новорожденных, рожденных в срок, редко развивается ВЖК или ПГГ [12]. У недоношенных новорожденных риск ВЖК, а затем и ПГГ увеличивается с уменьшением гестационного возраста и массы тела [6]. Кроме того, развитие ПГГ напрямую связано со степенью ВЖК: более 75% пациентов с ПГГ имеют ВЖК Ш/М степени [12]. Прена-тальная инфекция, особенно хориоамнионит, может увеличить риск ВЖК и связана с гестационным возрастом.
Недоношенные новорожденные особенно уязвимы к ВЖК внутри субэпендимального зародышевого матрикса, области с высокой васкуляриза-цией, состоящей из нервных и глиальных клеток-предшественников [14]. Во время раннего развития зародышевый матрикс подвергается быстрой клеточной пролиферации и ангиогенезу, но толщина зародышевого матрикса достигает пика и впоследствии снижается после 24 недель беременности и почти отсутствует к 36-37 неделям беременности [5]. Это соответствует зависящему от времени риску развития ВЖК и последующей ПГГ. В моменты времени развития, когда преждевременные роды являются выживаемыми, зародышевый матрикс располагается вдоль стенок боковых желудочков, прежде всего в пределах ганглиозного возвышения и над развивающимся хвостатым ядром.
У недоношенных новорожденных зародышевый матрикс подвержен кровоизлияниям из-за незрелости сосудистой системы [9] и внезапных колебаний мозгового кровотока из-за дыхательной и гемоди-намической нестабильности [13]. Сочетание незрелой сосудистой сети и быстрых изменений мозгового кровотока может привести к разрыву герминативной матриксной сосудистой сети и ВЖК [14].
Гидроцефалия представляет собой изменение баланса жидкости в головном мозге и полости черепа. Традиционно считается, что в нормальных условиях спинномозговая жидкость (ЦСЖ) в основном секретируется в желудочки головного мозга сосудистыми сплетениями (участком гемато-
сз о
о Л о
о сз о в
ликворного барьера) и перемещается объемным потоком через желудочковую систему и субарах-ноидальное пространство, прежде чем абсорбироваться в паутинные ворсинки/грануляции, хотя следует отметить, что они развиваются примерно на 35 и 39 неделе соответственно [12]. Кроме того, некоторая секреция жидкости в паренхиму головного мозга происходит через микроциркуляторное русло головного мозга (участок гематоэнцефали-ческого барьера) и через пространства Вирхова-Робинса (также недавно названные «глимфатиче-ской» системой) на поверхности коры головного мозга в моделях на животных. Паренхиматозная интерстициальная жидкость также попадает в желудочки головного мозга через эпендимальную выстилку. ЦСЖ также может всасываться через лимфатические сосуды черепных нервов [12] и может ретроградно проходить в микрососуды головного мозга [14]. Увеличение продукции ЦСЖ или снижение абсорбции ЦСЖ может привести к вентрикуло-мегалии, если система не может компенсировать эти изменения.
Вторичные механизмы повреждения возникают после вентрикуломегалии. Вторичные механизмы включают отек головного мозга (в основном пе-ривентрикулярный), демиелинизацию, дегенерацию аксонов и нарушение аксоплазматического транспорта в перивентрикулярном белом веществе, церебральную гипоксию и ишемию, снижение уровня метаболитов, изменение крови. мозговой и ге-матоэнцефалический барьеры, потерю ресничек и соединительных комплексов на клетках эпендимы, оголение эпендимы, изменения в аквапорино-вых каналах и измененные трофические факторы развития нервной системы. Эти цитопатологии обнаруживаются при большинстве форм врожденной и приобретенной гидроцефалии и, скорее всего, пересекаются с патогенетическими механизмами, участвующими в ПГГ.
Патофизиология гидроцефалии носит многофакторный характер, и точные механизмы, лежащие в основе ПГГ недоношенных, остаются неясными [4]. Традиционно считается, что ПГГ возникает из-за препятствий в пути оттока или всасывания спинномозговой жидкости. Острая обструктив-ная гидроцефалия может развиться вскоре после ВЖК и может быть связана с физической блокадой кровью наиболее узких участков ликворных пространств, то есть водопровода головного мозга, отверстий Монро, выходных отверстий четвертого желудочка или субарахноидальных пространств.
Было предложено несколько теорий для объяснения развития «сообщающейся» гидроцефалии после ВЖК, включая закупорку ворсинок паутинной оболочки и грануляции паутинной оболочки из-за микротромбов или рубцевания. Другие теории включают гипотезу объемного потока спинномоз-е говой жидкости и гидродинамическую теорию. Эти ц теории основаны на постулированных изменениях Я градиентов давления в спинномозговой жидкости ° или спинномозговой жидкости и сосудистой системе соответственно [12].
Имеется много доказательств того, что ВЖК повреждает эпендимальные клетки, выстилающие желудочки головного мозга. Изменения в этом интерфейсе ЦСЖ-мозг могут влиять на объемный поток жидкости через цилиопатию и нарушать развитие нервной системы, подвергая субвентрику-лярную зону воздействию ЦСЖ. Появляющийся механизм, по-видимому, включает нарушенные соединительные белки, такие как ^кадгерин и кон-нексин, которые не только обеспечивают структуру эпендимальной выстилки желудочков, но также влияют на пролиферацию, миграцию и дифферен-цировку клеток-предшественников [8].
Лечение ПГГ недоношенных относится к одной из трех категорий: временное нехирургическое, временное хирургическое и постоянное хирургическое. К временным хирургическим методам лечения относятся устройства желудочкового доступа (VAD), наружные вентрикулярные дренажи (EVD), вентрикулосубгалеальные (VSG) шунты и люмбаль-ные пункции. Все четыре временных хирургических вмешательства являются вариантами лечения ПГГ; однако люмбальная пункция рекомендуется только для немедленного кратковременного удаления спинномозговой жидкости [5]. Серийные люмбаль-ные пункции не рекомендуются.
Новые методы лечения включают эндоскопический лаваж с ранним удалением ВЖК. В одном исследовании было сообщено о снижении частоты гидроцефалии и потребности в постоянном шунтировании [7]. Тем не менее, это лечение остается на стадии изучения, и долгосрочные результаты остаются неясными.
Если гидроцефалия сохраняется, несмотря на временное отведение спинномозговой жидкости, методом выбора является размещение вентри-кулоперитонеального (ВП) шунта. Шунтирование ВП было основой долгосрочного хирургического лечения гидроцефалии на протяжении более шести десятилетий. Однако шунты ВП часто выходят из строя. У детей примерно 30-50% шунтов несостоятельны в течение первых 2 лет и 80% шунтов несостоятельны в течение 4 лет [6], что требует пересмотра, экстернализации или удаления, все из которых связаны с затратами и осложнениями. Эндоскопическая третья вентрикулостомия (Е^) с прижиганием сосудистых сплетений или без него (Е^-СРС) является альтернативным вариантом лечения и может устранить необходимость в шунтировании. Однако для лечения ПГГ показатель успеха у детей в возрасте до 1 года составляет примерно 50% [13]. Оценка долгосрочных неврологических результатов в данном направлении продолжается.
Развитие ПГГ недоношенных включает в себя ряд событий, приводящих к множественным одновременным травмирующим процессам. Правильное прогнозирование того, кто находится в группе риска, определение ключевых моментов времени и целей для ранних вмешательств, а также понимание долгосрочных последствий ПГГ необходимы для предотвращения, минимизации или обращения
вспять развития гидроцефалии и улучшения долгосрочных результатов.
Для оптимизации клинического ведения важно выявить недоношенных новорожденных, которые подвергаются наибольшему риску развития ВЖК и впоследствии ПГГ. Многие демографические и физиологические факторы связаны с ВЖК и ПГГ, но в настоящее время нет устоявшихся прогностических моделей ПГГ. Прогнозирование ВЖК и ПГГ с высокой степенью чувствительности и специфичности улучшит клиническое ведение и прогнозирование новорожденных с высоким риском и может стать важным компонентом в разработке и тестировании новых методов лечения. Выявленные биомаркеры могут дать представление о патофизиологии РГГ и обеспечить новые терапевтические цели для предотвращения или минимизации состояния. Эти инструменты также можно использовать в качестве критериев отбора для клинических испытаний, проверяющих эффективность новых методов лечения.
Недоношенные новорожденные однозначно восприимчивы к кровоизлиянию в зародышевый матрикс (ГМК), и сосудистая сеть зародышевого матрикса является основным объектом исследований. Определение толерантности зародышевого матрикса к колебаниям мозгового кровотока и взаимодействие между дыхательной и сердечной нестабильностью и мозговым кровотоком поможет направить клиническое ведение недоношенных новорожденных для снижения риска ГМК. Кроме того, более глубокое понимание развития и физиологии зародышевого матрикса предоставит новые цели для профилактической терапии, направленной на укрепление или иное изменение зародышевого матрикса, чтобы сделать его менее восприимчивым к кровотечению. Определение того, как эти методы лечения влияют на кортикогенез, является критическим компонентом и потенциальным препятствием на пути к успеху.
Недоношенные новорожденные с ВЖК III или IV степени подвержены более высокому риску негативного развития нервной системы и когнитивных функций, чем недоношенные новорожденные без ВЖК или с ВЖК I или II степени [10]. Для популяции ПГГ улучшение долгосрочных исходов развития нервной системы и когнитивных функций очень важно и должно быть в центре внимания клинических испытаний. Понимание того, как продукты крови, разрушение эпендимального слоя и воспалительные процессы влияют на созревание головного мозга, будет иметь важное значение для разработки стратегий реабилитации. Нормализованное развитие и функция головного мозга после терапевтических вмешательств могут служить дополнительными маркерами эффективности помимо основного критерия конечного результата установки постоянного шунта.
В ближайшем будущем дренирование и ирригация желудочков могут свести к минимуму вторичные повреждения, возникающие вскоре после и в течение нескольких месяцев после кровоизли-
яния в мозг, сводя к минимуму потребность в дополнительной терапии.
Таким образом, внутрижелудочковое кровоизлияние и постгеморрагическая гидроцефалия являются потенциально разрушительными состояниями у недоношенных новорожденных при отсутствии эффективных нехирургических методов лечения. Соответственно, основное направление деятельности медицинских специалистов в данной области - снижение частоты возникновения и последствий ПГГ.
Литература
1. Жетписбаев Г.А. и др. Пери - и интравентрику-лярные кровоизлияния у новорожденных: факторы риска и современные методы диагностики // Вестник КазНМУ. 2014. № 1.
2. Иова А. С., Гармашов Ю.А., Крюков Е.Ю., Иова Д.А. Вентрикулосубгалеальное шунтирование в лечении прогрессирующей постгеморрагической гидроцефалии у глубоко недоношенных новорожденных часть 1 // Вестник СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2010. № 4.
3. Суфианов А.А., Суфианова Г.З., Якимов Ю.А., Рустамов Р.Р., Суфианов Р.А. Малоинвазив-ная техника эндоскопической вентрикулоци-стерностомии дна III желудочка у детей с ок-клюзионной гидроцефалией // Вестник Авиценны. 2019. № 3.
4. Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, Walsh MC, Carlo WA, Shankaran S, Laptook AR, Sanchez PJ, Van Meurs KP, Wyckoff M, et al. Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely preterm neonates, 1993-2012. JAMA. 2015;314:1039-51
5. Philip AG, Allan WC, Tito AM, Wheeler LR. Intraventricular hemorrhage in preterm infants: declining incidence in the 1980s. Pediatrics. 1989;84:797-801.
6. Ballabh P. Pathogenesis and prevention of intraventricular hemorrhage. Clin Perinatol. 2014;41:47-67.
7. Szpecht D, Frydryszak D, Miszczyk N, Szymank-iewicz M, Gadzinowski J. The incidence of severe intraventricular hemorrhage based on retrospective analysis of 35939 full-term newborns-report of two cases and review of literature. Childs Nerv Syst. 2016;32:2447-51.
8. Ballabh P, Braun A, Nedergaard M. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol Dis. 2004;16:1-13.
9. Ratner V, Gao Y, Lee H, Elkin R, Nedergaard M, Benveniste H, Tannenbaum A. Cerebrospinal and interstitial fluid transport via the glymphatic pathway modeled by optimal mass transport. Neuroimage. 2017;152:530-7.
10. Intraventricular hemorrhage in a full-term neonate associated with sinus venous thrombosis and homozygosity for the plasminogen activator inhibi-tor-1 4G/4G polymorphism. Heineking B, Riebel T,
C3
о
о Л о
о сз о в
Scheer I, Kulozik A, Hoehn T, Buhrer C. Pediatr Int. 2003;45:93-96.
11. Intraventricular haemorrhage and obstructive hydrocephalus in a term neonate: an uncommon presentation of haemophilia B. Bhattacha-rya D, Sharawat IK, Saini L. BMJ Case Rep. 2018;2018:0-225341
12. Premature labor and neonatal septicemia caused by Capnocytophaga ochracea. Alhifany AA, Almangour TA, Tabb DE, Levine DH. Am J Case Rep. 2017;18:674-676
13. Neurodevelopmental outcomes of extremely low-gestational-age neonates with low-grade periventricular-intraventricular hemorrhage. Payne AH, Hintz SR, Hibbs AM, Walsh MC, Vohr BR, Bann CM, Wilson-Costello DE. JAMA Pediatr. 2013;167:451-459
14. Xiang J, Routhe LJ, Wilkinson DA, Hua Y, Moos T, Xi G, Keep RF. The choroid plexus as a site of damage in hemorrhagic and ischemic stroke and its role in responding to injury. Fluids Barriers CNS. 2017;14:8.
POSTHEMORRHAGIC HYDROCEPHALUS IN NEWBORNS: PATHOGENESIS AND INFLUENCE ON THE DEVELOPMENT OF THE NERVOUS SYSTEM
Sizova O.A., Chotchaev R.M., Dobychina M.V., Grigoryan R.G.
FSAOU VO "V.I. Vernadsky KFU"
The article investigates the pathogenesis and influence on the development of the nervous system of posthemorrhagic hydrocephalus in newborn children. The author points out that posthemorrhagic hydrocephalus (PGG) in newborns is a condition in which cerebrospinal fluid (CSF) accumulates in the brain due to bleeding in the ventricles, which leads to increased intracranial pressure and brain edema. For the PGG population, improving long-term outcomes of nervous system development and cognitive functions is very important and should be the focus of clinical trials. Understanding how blood products, ependymal layer destruction and inflammatory processes affect brain maturation will be important for developing rehabilitation strategies. Early diagnosis and treatment are necessary to prevent adverse outcomes and improve the prognosis for affected infants. In addition to surgical interventions, careful monitoring of the neurological status and development of the child, as well as physical therapy and occupational therapy can help improve results.
Keywords: posthemorrhagic hydrocephalus, newborn children, pathogenesis, development of the nervous system.
References
1. Zhetpisbaev G.A. et al. Peri - and intraventricular hemorrhages in newborns: risk factors and modern diagnostic methods // Bulletin of KazNMU. 2014. № 1.
2. Iova A. S., Garmashov Yu. A., Kryukov E. Yu., Iova D.A. Ven-triculosubgaleal bypass surgery in the treatment of progressive posthemorrhagic hydrocephalus in deeply premature newborns part 1 // Bulletin of the I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University. 2010. № 4.
3. Sufianov A.A., Sufianova G.Z., Yakimov Yu.A., Rustamov R.R., Sufianov R.A. Minimally invasive technique of endoscopic ven-triculocysternostomy of the fundus and III ventricle in children with occlusive hydrocephalus // Avicenna's Bulletin. 2019. № 3.
4. Stoll B.J., Hansen N.I., Bell E.F., Walsh M.K., Carlo V.A., Shan-karan S., Laptuk A.R., Sanchez P.J., Van Meers K.P., Wykoff M. et al. Trends in the practice of nursing, morbidity and mortality of extremely premature newborns, 1993-2012. JAMA. 2015;314:1039-51
5. Philip A.G., Allan W.K., Tito A.M., Wheeler L.R. Intraventricular hemorrhage in premature infants: a decrease in morbidity in the 1980s. Pediatrics. 1989;84:797-801.
6. Ballabh P. Pathogenesis and prevention of intraventricular hemorrhage. Clinical perinatol. 2014;41:47-67.
7. Specht D., Friedrishak D., Mishchik N., Shimankevich M., Gadz-inowski J. The frequency of severe intraventricular hemorrhages is based on a retrospective analysis of 35939 full-term new-borns - a report on two cases and a literature review. Children's nervous system. 2016;32:2447-51.
8. Ballabh P., Brown A., Nedergaard M. Blood-brain barrier: review: structure, regulation and clinical consequences. Neurobi-ological dis. 2004;16:1-13.
9. Ratner V., Gao U, Li H., Elkin R., Nedergaard M., Benveniste H., Tannenbaum A. Transport of cerebrospinal and interstitial fluid along the glymphatic pathway modeled by optimal mass transfer. Neuroimaging. 2017;152:530-7.
10. Intraventricular hemorrhage in a full-term newborn, associated with sinus venous thrombosis and homozygosity by plasmino-gen activator inhibitor-1 4G/4G polymorphism. Heineking B, Ri-bel T, Scheer I, Kulozik A, Hen T, Buhrer S. Pediatrician Int. 2003;45:93-96.
11. Intraventricular hemorrhage and obstructive hydrocephalus in a full-term newborn: an unusual manifestation of hemophilia V. Bhattacharya D., Sharavat I.K., Saini L. BMJ representative on the case 2018;2018:0-225341
12. Premature birth and neonatal septicemia caused by Capno-cytophaga ochracea. Alkhifani A.A., Almangur T.A., Tabb DE, Levin D.H. Representative Am J on the case 2017;18:674-676
13. Outcomes of the development of the nervous system in infants of extremely low gestational age with low-severity periventricular intraventricular hemorrhage. Payne A., Hinz Sr., Hibbs A.M., Walsh M.K., Vor B.R., Bunn K.M., Wilson-Costello D. JAMA pediatrician. 2013;167:451-459
14. Xiang J., Ruth L.J., Wilkinson D.A., Hua Wu, Moos T, C.J., Continue in the same spirit. Vascular plexus as a site of injury in hemorrhagic and ischemic stroke and its role in responding to trauma. Fluids that interfere with the central nervous system. 2017;14:8.
e
u
CM CM
