CC BY
0Scholarly Publisher RS Global Sp. z O.O.
ISNI: 0000 0004 8495 2390
Dolna 17, Warsaw, Poland 00-773 Tel: +48 226 0 227 03 Email: editorial_office@rsglobal.pl
JOURNAL World Science
p-ISSN 2413-1032
e-ISSN 2414-6404
PUBLISHER RS Global Sp. z O.O., Poland
ARTICLE TITLE AUTHOR(S)
ARTICLE INFO
DOI
RECEIVED ACCEPTED PUBLISHED
POST-COVIDED SYNDROME: INSIGHTS OF DII ON THE CARDIAC-SUDINAL SYSTEM
Vovk K.V., Sherstuk L.L., Vlasenko O.O.
Vovk K.V., Sherstuk L.L., Vlasenko O.O. (2022) Post-Covided Syndrome: Insights of DII on the Cardiac-Sudinal System. World Science. 6(78). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30122022/7881
https://doi .org/ 10.31435/rsglobal_ws/30122022/7881 16 October 2022 24 November 2022 29 November 2022
LICENSE
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
© The author(s) 2022. This publication is an open access article.
POST-COVIDED SYNDROME: INSIGHTS OF DII ON THE CARDIAC-SUDINAL SYSTEM
к.мед.н. Вовк К.В., к.мед.н. ШерстюкЛ.Л., к.мед.н. Власенко О.О.
Украг'на, м. Харюв, Хартвський нащональний университет 1мен1 В.Н.Караз1на медичний факультет, кафедра загальног практики-амейног медицини
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30122022/7881
ARTICLE INFO
ABSTRACT
Received: 16 October 2022 Accepted: 24 November 2022 Published: 29 November 2022
KEYWORDS
SARS-Cov-2, Post-COVID Syndrome, Cardiovascular Diseases, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin Receptor Antagonists.
Outbreak of a new coronavirus infection (COVID-19) has spread rapidly around the world, causing enormous economic and social hardship. Severe acute respiratory syndrome caused by SARS-CoV-2 coronavirus (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), caused millions of cases and death all over the world. The relevance of this problem is supported by the continuing risk of outbreaks disease, the emergence of new strains of the virus, as well as the presence of long-term consequences of the transferred COVID-19. The results of numerous randomized clinical trials indicate a mutually aggravating effect of COVID-19 and cardiovascular pathology. On the one hand, patients with chronic forms of cardiovascular diseases (CVD) are at risk of severe course and unfavorable outcome, on the other hand, COVID-19 may contribute to the onset of cardiovascular disease or exacerbate already available CVD. Timely diagnosis of post-COVID syndrome and the correct treatment tactics will reduce complications and mortality.
Citation: Vovk K.V., Sherstuk L.L., Vlasenko O.O. (2022) Post-Covided Syndrome: Insights of DII on the Cardiac-Sudinal System. World Science. 6(78). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30122022/7881
Copyright: © 2022 Vovk K.V., Sherstuk L.L., Vlasenko O.O. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Актуальшсть.
Тривалий СОУГО, або постковщний синдром (ПКС) - мультисистемне захворювання оиб, як перенесли СОУГО-19, у яких симптоми виявляються через 12 тижшв i бшьше тсля постановки дiагнозу. Розвиваеться ПКС незалежно вщ початково! тяжкост хвороби та вшу та тривае вщ кшькох тижшв до мюящв. ПКС супроводжуеться широким спектром рецидивуючих симптомiв, яю рiзняться за штенсившстю та тривалютю i необов'язково проявляються паралельно або послщовно [1-2]. ПКС включае стшю симптоми, як можуть
бути пов'язаш iз залишковим запаленням (фаза реконвалесценцп), пошкодженням оргашв, неспецифiчними ефектами госштатзаци або тривало! штучно! вентиляци, а також iз сощальною iзоляцiею [3]. Доступш даш про частоту (зустрiчаеться у 2% — не менше шж 50% випадюв) та еволюци ПКС нечисленш та рiзнорiднi [4]. У Великш Британи кожен десятий пацiент мае симптоми, що тривають 12 тижшв та бшьше [5]. Серед шфшованих SARS-CoУ-2 80% мають один або кшька довгострокових симптомiв.
Встановлено, що через 10-14 тижшв тсля початку захворювання ПКС дiагностовано у 50,9% хворих. Особи з легким перебк-ом СОУГО-19, як не були госштатзоваш, мали стшю або тривалi симптоми. Аналiз спектру та тяжкостi цих наслщюв показав: стiйка стомлюванiсть спостершалася у 39-73% обстежених, задишка - у 39-74%, зниження якост життя - у 44-69%, порушення функци легенiв, аномальнi результати комп'ютерно! томографи, включаючи фiброз легень - у 39-83%, ознаки пери/мюкардиту - у 3-26%, змши мiкроструктури та функщонально!
цшсносп мозку зi стшкими неврологiчними симптомами - у 55%, шдвищена частота псж!атричних дiагнозiв - у5,8%; аносмiя-дисгевзiя — у 33-36% [6]. Виразшсть невролопчних та респiраторних симптомiв загалом зменшувалася через 16-18 тижнiв пiсля початку захворювання. ПКС частiше спостерiгаeться у ошб середнього вiку та не залежить вiд тяжкостi перебiгу СОУГО-19. Виявлено статистично значущий зв'язок вшу та ПКС з наявшстю таких проявiв, як задишка (р=0,007), постшний кашель (р<0,001), бiль у суглобах (р<0,001) та бiль у грудях (р<0,001) [7]. Обгрунтування ПКС та досконале вивчення механiзмiв розвитку е найважливiшим завданням сьогодення.
Патофiзiологiчнi мехашзми розвитку ПКС.
Запропоновано кiлька патофiзiологiчних шляхiв формування ПКС, включаючи вiрусну iнфiльтрацiю, утворення мiкротромбiв, а також пригшчення рецепторiв АПФ2 (ангiотензинперетворюючий фермент 2) [8-9]. Як один з можливих механiзмiв розвиткiв ПКС розглядають тривалий запальний процес та повторне шфшування SARS-CoV-2 [10]. Пацiенти, що зумiли «витримати» початкову гiперзапальну вщповщь, у тому числi «цитокшовий шторм», можуть перейти в стадда тривало! iмуносупреси. Крiм того, стiйка запальна вiдповiдь, так само як iмуносупресiя та постсептичний катаболiчний процес можуть бути гшотетичними причинами розвитку ПКС. Щцтвердженням ща гiпотези е те, що постсептичш пацiенти схильнi до латентно! реактивацп вiрусу [11-12], а численш науковi джерела повiдомляють про рецидиви або реактивацiю SARS-CoV-2 у пащеш!в, що одужали [13-14]. Так само, як i при сепсис^ пацiенти з COVID-19 схильнi до ризику розвитку вторинних бактерiальних та грибкових шфекцш [15], що тдкреслюе наявнiсть iмуносупресil та дисрегуляци. Тривале вплив SARS-CoV-2 може бути одним iз основних механiзмiв ПКС. Ймовiрно, стiйка веремiя робить свiй внесок у розвиток ПКС через слабку або вщсутню гуморальну вiдповiдь, рецидив або повторне шфшування.
1ншою причиною ПКС вважають стiйку дисфункцiю стовбура мозку (СтМ) [16]. СтМ мае вщносно високу експресiю АПФ2 порiвняно з iншими областями мозку, та SARS-CoV-2 мае до нього тротзм. Крiм того, при COVID -19 СтМ схильний ушкодження внаслiдок патолопчно! активацп iмунноl системи. 1снують докази того, що нейропшн-1, корецептор SARS-CoV-2, може експресуватися у СтМ.
Хрошчна ендотелiальна дисфункцiя.
Ендотелiальна дисфункцiя (ЕД) е одним з центральних ланок у патофiзiологil серцево-судинних захворювань (ССЗ). II роль в шщдаванш каскаду подiй, що ведуть до атеросклерозу i атеротромбозу, що дозволяе розглядати ендотелш як iнтегратор серцево-судинного ризику: мехашзми, за допомогою яких епiдемiологiчно пiдтвердженi фактори ризику (ФР) ССЗ призводять до атеросклерозу, найкраще можна дослiджувати на рiвнi ендотелда [17].
Було висловлено припущення про те, що ЕД забезпечуе зв'язок мiж такими захворюваннями, як артерiальна гiпертонiя (АГ), хронiчна хвороба нирок (ХХН), цукровий дiабет (ЦД), а також високим ризиком серцево-судинних подш, яю виявляються у пацiентiв iз цими станами. ФР ССЗ, таю як АГ, можуть викликати ЕД i навт руйнування ендотелiю, що в результат призводить до запустшню судин мiкроциркуляторного русла та, як наслщок, до шеми тканин з подальшим розвитком дистрофiчних станiв в органах. У пащенив з ХХН пошкодження ендотелiю, що тривае в кашлярнш системи мозково! речовини нирок та супутне розрiдження судин вважаються центральними процесами, що ведуть до прогресуючого пошкодження нирок [18]. Хрошчне пошкодження системно! функцп ендотелiю у пащенпв iз серцево-судинними та метаболiчними порушеннями, що посилюеться впливом SARS-CoV-2, може пояснити несприятливi результати COVID-19.
Хронiчна ЕД та/або прямий цитотоксичний вплив на клггини ендотелiю можуть сприяти патогенезу пневмони, а також викликати порушення в мшроциркуляторному ру^ мiокарда, що призводить до його ушкодження. Лiмфопенiя та гiпоальбумiнемiя, що спостер^аеться у пацiентiв з тяжкою формою COVID 19, частково можна пояснити порушенням цшсносп ендотелiального бар'еру в судинних або лiмфатичних капшярах. Пошкодження ендотелiю також може викликати активащю каскаду коагуляцiI, на що вказуе наявнють високих рiвнiв у плазмi D-димер у пацiентiв з тяжким переб^ом COVID-19. Нарештi, COVID-19 може
провокувати ЕД судин, присутшх у легенях, серщ, а також нирках та печшки, сприяючи тим самим iндукцiï ушкодження тканин цих piB^x [19]. Таким чином, визнання ролi ЕД у патофiзiологiï COVID-19 у пацieнтiв з каpдiометаболiчними порушеннями е актуальним i може запропонувати потенцiйно нову мету для терапевтичного впливу, спрямованого на мiнiмiзацiю тяжкосн iнфекцiï у популяцн комоpбiдниx пацiентiв [20].
Схильнiсть до тромбоутворення.
Супутня комоpбiднiсть у пащенпв з COVID-19 характеризуеться пiдвищеною схильшстю до протромботичних станiв в результат дисpегуляцiï в системi як первинно].', так i втоpинноï ланки гемостазу. Так, мехашзми, що регулюють реактивнють тpомбоцитiв, з вiком стають багато факторними (наприклад, генетика, неспроможний контроль глюкози, дислiпiдемiя та окислювальний стрес). Точш шляхи, що пов'язують запалення з функцiею тpомбоцитiв, ще повнютю не визначенi. Незважаючи на це, запальш цитокiни, такi як TNF-a (фактор некрозу пухлини-a), IL-1, IL-8 та IL 6 можуть змшювати функщю тpомбоцитiв. Наприклад, IL-6 бере участь у змш осi мегакарюцинв/тромбоцинв, потенцiйно призводячи до полiплоïдизацiï та подальшому тромбопоезу зi зсувом убш для тромботичного фенотипу i вищого середнього обсягу тpомбоцитiв. Кpiм того, експресоваш тромбоцитами рецептори gp130 можуть зв'язуватися з IL-6 i розчинним рецептором IL-6 a (sIL-6Ra), активуючи внутршньоклггинну передачу сигналу, в результат чого вiдбуваеться пiдвищення ix реактивносн [21].
Пщвищений р1вень ангiотензину II.
З часом було накопичено багато даних, яю свщчать про те, що ангютензин И(АТИ) бере участь у патогенезi атеросклерозу, ремоделювання судин та мюкарда, а також застiйноï СН. Одним з найважливiшиx ефекнв активацп АТ1- pецептоpiв, особливо у серцево-судиннш системi (ССС), е вироблення та вивiльнення активних форм кисню (АФК). Надлишкова пpодукцiя АФК залучена до багатьох патофiзiологiчниx станiв ССС, включаючи гшерхолестеринемда, ЦД, АГ та СН [42]. ATII сприяе зниженню бюдоступносн оксиду азоту. Таким чином, фармаколопчний вплив на pенiн-ангiотензин-альдостеpонову систему (РААС) може бути вщповщним засобом управлшня ЕД [22]. Рiвень ATII у плазмi пацiентiв з COVID 19 був помiтно пiдвищений та корелював з вipусною навантаженням та пошкодженням легень. Зокрема вiдомо, що ATII сприяе збшьшенню пpоникностi мшросудин, що iндукуе тpанскpипцiю тканинного фактора в ендотелiальниx клiтинаx i активуе тромбоцити. Кpiм того, ATII може запускати вивiльнення компонентiв системи комплементу з ендотелiальниx клiтин, що ще раз шдтверджуе ключову роль ендотелда в патогенезi венозного та аpтеpiального тромбозу у пацiентiв з COVID-19 [23].
Клтчш симптоми ПКС.
Мехашзми, що визначають серцево-судинш ускладнення при ПКС, включають пряму вipусну швазда, дисpегуляцiю в системi АПФ/АПФ2, хрошчна запальна вiдповiдь, що впливае на структурну цшсшсть мiокаpда, перикарда та пpовiдноï системи серця. У одужалих пащенпв може пiдвищуватись каpдiометаболiчна потреба, як це вщзначалося при довгостроковому спостереженш тих, хто вижив шсля SARS. Це може бути пов'язано зi зниженням енергетичного резерву кардюмюцинв, застосуванням коpтикостеpоïдiв та порушенням регуляцп РААС. Фiбpоз або рубцювання мюкарда, а також кардюмюпаня, спричинена вipусною iнфекцiею, можуть призвести до рецидивуючих аpитмiй. COVID-19
може також провокувати розвиток аритмш через пiдвищений катехоламшерпчний стан, а також пiдвищеного piвня в кpовi прозапальних цитокiнiв, таких як IL-6, IL-1 i TNF- a, яю можуть змшювати потенщали дн каpдiомiоцитiв, модулюючи експpесiю юнних каналiв каpдiомiоцитiв. У пеpеxвоpiлиx висока ймовipнiсть розвитку пошкодження мiокаpда, пов'язаного з кардютоксичнютю застосовуваних лiкаpськиx засобiв пpепаpатiв, таких як: азитpомiцин, хлорох^пдроксихлорохш (порушення сеpцевоï пpовiдностi, проявляються в тому чи^ подовженням iнтеpвалу QT); тоцилiзумаб (пiдвищення piвня холестерину); лопiнавip/pитонавip (збiльшення iнтеpвалу PR та QT, шпбування активностi CYP3A4) [24].
До OTMrnoMiB, що довго зберкаються 3i сторони ССС вщносяться прискорене серцебиття, задишка та бiль у грудях. Опитування, проведене серед пацieнтiв i3 COVID-19 через 60 днiв пiсля виписки з лшарш показав, що 43,4% з них, як i рашше подавали скарги на задишку, 21,7% - на болi у груднш клiтцi [25]. Висловлюються побоювання, що дисфункщя лiвого шлуночка, що виявлясться пiсля одужання вiд вiрусно! шфекцп SARS-CoV-2, може стати природним продовженням течи COVID-19 [26]. Вочевидь, що лшування пацieнтiв iз COVID-19 не закшчуеться пiд час виписки iз лiкарнi. Добре вiдомо, що традицшна первинна медично-санiтарна допомога мае ушкальш характеристики цiлiсного i комплексного шдходу, орieнтованiстю на людину, безперервнiстю та скоординовашстю медично! допомоги, що дозволяе ефективно покращити якiсть життя пащента та знизити загальнi витрати на охорону здоров'я. З урахуванням цього первинна медико-саштарна допомога е щеальним мiсцем для ведення бiльшостi випадюв ПКС, координуючи i залучаючи в необхщних складних випадках спецiалiзовану медичну допомогу [27-28]. До факторiв ризику ПКС вщносяться: тяжкий перебт COVID-19, на ходшня у вiддiленнi штенсивно! терапп, анамнез хронiчних захворювань CCC i легень, з побутова маса тша та ожирiння, лiтнiй вш та приналежнiсть до групи BAME (Black, Asian, and minority ethnic, чорношюр^ азiати та етнiчнi меншини) [29]. Тривале перебування у вщдшенш штенсивно! терапп суттево знижуе яюсть життя, значно обмежуе продуктивнiсть i працездатнiсть людини на тривалий перюд, приводячи до суттевих прямих i непрямих фiнансових витрат як для самого пащента, так i для системи охорони здоров'я [30]. Метааналiз, проведений Kamdar BB, et al, показав, що пацiенти, якi отримали лiкування у вiддiленнi штенсивно! терапп, в подальшому залишаються непрацездатними до 3, 6, 12 i 60 мю. пiсля виписки iз лшарш [31]. Ключовим питанням роботи наукового колективу Sudre CH, et al. стала розробка простого та ефективного методу виявлення пащенпв з високим ризиком розвитку ПКС з метою своечасно! реалiзацi! профiлактичних та терапевтичних заходiв. Була сформована модель прогнозування тривалого переб^у COVID-19 на пiдставi вiку, статi та оцiнки кшькосп симптомiв протягом першого тижня хвороби [32], яка вимагае свого шдтвердження в подальших дослiдженнях.
Висновоки.
Сучасний стан проблеми характеризуеться зiткненням двох глобальних пандемш,
COVID-19 та серцево-судинно! патологи, кожна з яких попршуе перебiг та прогноз iнший.
В даний час ощнити довгостроковi ефекти COVID-19 неможливо. Кластер взаемоддачих дезадаптивних факторiв ризику ССЗ у поеднанш з впливом вiрусу SARS-CoV-2 призводить до пiдвищення ризику смертельного ССЗ вщ високого до екстремального, проте неясно, чи зберiгаеться ризик серцево-судинних ускладнень у вщдаленому перiодi. Необхщне тривале диспансерне спостереження за пащентами, якi перенесли COVID-19, особливо за особами з ПКС. Бшьше того, необхщна установка частого та систематичного контролю над пащентами з декомпенсащею хрошчних ССЗ з метою зменшення передчасно! смертi вiд хвороб системи кровооб^у.
Таким чином, зниження смертносп вiд ССЗ в ерi пост-COVID е стратегiчною метою. Пошук нових пiдходiв до еволюцil системи диспансерного спостереження складаеться в ряд завдань: по-перше, це необхщнють освiти пащеш!в про модифiкованi фактори ризику несприятливого прогнозу з метою !х корекци; по-друге, встановлення систематичного контролю над пацiентами з декомпенсацiею хронiчних ССЗ, яю перенесли нову коронавiрусну шфекщю та мають тривале збереження симптомiв COVID-19; третiм найважливiшим завданням е розробка ушфшованих протоколiв ведення пащеш!в з ПКС впродовж всього перюду захворювання та надання своечасного квалiфiкованого лiкування на всiх етапах медично! допомоги.
REFERENCES
1. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute Covid-19. JAMA. 2020;324(6):603-605. PMID: 32644129 https://doi.org/10.1001/ jama.2020.12603
2. Mendelson M, Nel J, Blumberg L, Madhi SA, Dryden M, Stevens W, et al. Long-COVID: An evolving problem with an extensive impact. S Afr Med J. 2020;111(1):10-12. PMID: 33403997 https://doi.org/10.7196/ SAMJ.2020. v111i11.15433
3. Garg P, Arora U, Kumar A, Wig N. The "post-COVID" syndrome: how deep is the damage? J Med Virol. 2021;93(2):673-674. PMID: 32852801 https://doi.org/10.1002/jmv.26465
4. Moreno-Pérez O, Merino E, Leon-Ramirez JM, Andres M, Ramos JM, Arenas-Jiménez J, et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Incidence and risk factors: A Mediterranean cohort study. J Infect. 2021;82(3):378-383. PMID: 33450302 https://doi.org/10.1016/jjinf.2021.01.004
5. Greenhalgh T, Knight M, A'Court C, Buxton M, Husain L. Management of post-acute Covid-19 in primary care. BMJ. 2020;370:m3026. PMID: 32784198 https://doi.org/10.1136/bmj.m3026
6. Willi S, Lüthold R, Hunt A, Hänggi NV, Sejdiu D, Scaff C, et al. COVID19 Sequelae in adults aged less than 50 years: A Systematic Review. Travel Med Infect Dis. 2021;40:101995. PMID: 33631340 https://doi. org/10.1016/j.tmaid.2021.101995
7. Iqbal A, Iqbal K, Arshad Ali S, Azim D, Farid E, Baig MD, et al. The COVID-19 Sequelae: A Cross-Sectional Evaluation of Post-recovery Symptoms and the Need for Rehabilitation of COVID-19 Survivors. Cureus. 2021;13(2):e13080. PMID: 33680620 https://doi.org/10.7759/ cureus.13080
8. Seeherman S, Suzuki YJ. Suzuki Viral Infection and Cardiovascular Disease: Implications for the Molecular Basis of COVID-19 Pathogenesis. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1659. PMID: 33562193 https://doi.org/10.3390/ ijms22041659
9. Simmonds P, Williams S, Harvala H. Understanding the outcomes of COVID-19-does the current model of an acute respiratory infection really fit? J Gen Virol. 2021;102(3). PMID: 33331810 https://doi. org/10.1099/jgv.0.001545
10. Biradar V, Moran JL. SIRS, Sepsis and Multiorgan Failure. In: Fitridge R, Thompson M, (eds). Mechanisms of vascular disease: a reference book for vascular specialists. Adelaide (AU): Barr Smith Press; 2011. p. 315-330.
11. Walton AH, Muenzer JT, Rasche D, Boomer JS, Sato B, Brownstein BH, et al Reactivation of multiple viruses in patients with sepsis. PLoS One. 2014;9(2):e98819. PMID: 24919177 https://doi.org/ 10.1371/journal. pone.0098819 eCollection 2014.
12. Liu W-D, Chang S-Y, Wang J-T, Tsai M-J, Hung C-C, Hsu CL, et al. Prolonged virus shedding even after seroconversion in a patient with COVID-19. J Infect. 2020;81(2):318-356.PMID: 32283147 https://doi. org/10.1016/j.jinf.2020.03.063
13. Zhang L, Li C, Zhou Y, Wang B, Zhang J. Persistent viral shedding lasting over 60 days in a mild COVID-19 patient with ongoing positive SARS-CoV-2. Quant Imaging Med Surg. 2020;10(5):1141-1144. PMID: 32489935 https://doi.org/10.21037/qims.2020.04.08
14. Molina LP, Chow SK, Nickel A, Love JE. Prolonged detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) RNA in an obstetric patient with antibody seroconversion. Obstet Gynecol. 2020;136(4):838-841. PMID: 32701763 https://doi.org/10.1097/ AOG.0000000000004086
15. Xu K, Cai H, Shen Y, Ni Q, Chen Y, Hu S, et al. Management of COVID-19: the Zhejiang experience. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020;49(2):147-157. PMID: 32391658 https://doi.org/10.3785/ j.issn.1008-9292.2020.02.02
16. Yong SJ. Persistent Brainstem Dysfunction in Long-COVID: A Hypothesis. ACS Chem Neurosci. 2021;12(4):573-580. PMID: 33538586 https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00793
17. Steyers CM 3rd, Miller FJ Jr. Endothelial dysfunction in chronic inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 2014; 15(7):11324-11349. PMID: 24968272 https://doi.org/10.3390/ijms150711324
18. Malyszko J. Mechanism of endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Clin Chim Acta. 2010;411(19-20):1412-1420. PMID: 20598675 https://doi.org/10.1016/jxca.2010.06.019
19. Bermejo-Martin JF, Almansa R, Torres A, González-Rivera M, Kelvin DJ. COVID-19 as a cardiovascular disease: the potential role of chronic endothelial dysfunction. Cardiovasc Res. 2020;116(10):e132-e133. PMID: 32420587 https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa140
20. Poredos P, Jezovnik MK. Endothelial dysfunction and venous thrombosis. Angiology. 2018;69(7):564-567. PMID: 28954526 https://doi.org/10.117 7/0003319717732238
21. Price J, Lord JM, Harrison P. Inflammaging and platelet hyperreactivity: a new therapeutic target. J Thromb Haemost. 2020;18(1):3-5. PMID: 31894663 https://doi.org/10.1111/jth.14670
22. Schmieder RE. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum? J Hypertens Suppl. 2006;24(2):S31-35. PMID: 16601559 https://doi.org/10.1097/01. hjh.0000220101.57896.cd
23. Sardu C, Gambardella J, Morelli MB, Wang X, Marfella R, Santulli G. Hypertension, thrombosis, kidney failure, and diabetes: is COVID-19 an endothelial disease? A comprehensive evaluation of clinical and basic evidence. J Clin Med. 2020;9(5):1417. PMID: 32403217 https://doi. org/10.3390/jcm9051417
24. Woolley I. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): not one epidemic but four. Intern Med J. 2020;50(6):657-8. doi:10.1111/imj. 14866
25. Carfi A, Bernabei R, Landi F. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA. 2020;324(6):603. doi:10.1001/ jama.2020.12603.
26. Yancy CW, Fonarow GC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and the Heart — Is Heart Failure the Next Chapter? JAMA Cardiol. 2020;5(11):1216. doi:10.1001/jamacardio.2020.3575.
27. Starfield B, Shi L, Macinko J. Contribution of Primary Care to Health Systems and Health. Milbank Q. 2005;83(3):457-502. doi: 10.1111/j.1468-0009.2005.00409.x.
28. Greenhalgh T, Knight M, A'Court C, et al. Management of postacute COVID-19 in primary care. BMJ. 2020:m3026. doi: 10.1136/ bmj.m3026.
29. Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, et al. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation. J Med Virol. 2021;93(2):1013-22. doi: 10.1002/jmv.26368
30. Needham DM, Davidson J, Cohen H, et al. Improving long-term outcomes after discharge from intensive care unit. Crit Care Med. 2012;40(2):502-9. doi:10.1097/CCM.0b013e318232da75.
31. Kamdar BB, Suri R, Suchyta MR, et al. Return to work after critical illness: a systematic review and metaanalysis. Thorax. 2020;75(1):17-27. doi:10.1136/thoraxjnl-2019-213803.
32. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat Med. 2021;27(4):626-31. doi:10.1038/s41591- 021-01292-y. 45. Carfi A, Bernabe
