CC BY
0Мировые новости
Пост-COVID-19: повреждение печени и желчевыводящих путей. Холангиопатия, как долгосрочный исход
И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Ю.А. Мошко, И.А. Иськова, В.В. Кривой
Post-COVID-19: liver and biliary tract damage. Cholangiopathy as a long-term outcome
I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi, E.V. Maksimova, Y.A. Moshko, I.A. Iskova, V.V. Krivy
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: пост-COVID-19, холангиопатия, патогенез, профилактика, лечение
Резюме
Пост-COVID-19: повреждение печени и желчевыводящих путей. Холангиопатия, как долгосрочный исход.
И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Ю.А. Мошко, И.А. Иськова, В.В. Кривой
С момента своего появления в 2019 году стало очевидным, что инфекция ШУШ-19 может привести к мультисистемному поражению. В дополнение к легочным симптомам широко сообщалось о поражении гепатобилиарной системы. Поражение печени при ШУШ-19 имеет комплексный, многофакторный характер. Степень поражения печени колеблется от незначительного повышения функциональных проб печени до значительного гепатоцеллюлярного или холестатического повреждения. В большинстве случаев после выздоровления пациентов от инфекции ШУШ-19 отмечается разрешение повреждения печени или улучшение показателей функциональных проб печени. Однако, в литературе сообщалось о тяжелых повреждениях желчевыводящих путей, прогрессирующих до печеночной недостаточности, у пациентов, нуждающихся в длительном пребывании в отделении интенсивной терапии или искусственной вентиляции легких. Из-за времени своего проявления эта форма прогрессирующего холестатического поражения была названа холангиопатией ШУШ-19
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. klira3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. aleandreeva1@gmail.com, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. HelenMaksimovatt@mail.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Мошко Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, доцент ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук E-mail:crimtj@mail.ru
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. lrinasimf@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: valeriy-kryvy@mail.ru
-Крымский терапевтический журнал-
или холангиопатией пост-COVID-19. ^ar-raVID-^ холангиопатия распознается по резкому повышению уровня щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, а также по рентгенологическим признакам повреждения желчных протоков. Холангиопатия COVID-19 возникает от нескольких недель до месяцев после первоначального заражения и во время выздоровления. Ключевые слова: пост-COVID-19, холангиопатия, патогенез, профилактика, лечение.
Abstract
Post-COVID-19: liver and biliary tract damage. Cholangiopathy as a long-term outcome
I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi E.V. Maksimova, Y.A. Moshko, IA. Iskova, V.V. Krivy
Since its emergence in 2019, it has become apparent that COVID-19 infection can lead to multisystem involvement. In addition to pulmonary symptoms, hepatobiliary involvement has been widely reported. Liver damage in COVID-19 is complex and multifactorial. The extent of liver damage ranges from mildly elevated liver function tests to significant hepatocellular or cholestatic damage. In most cases, after patients recover from COVID-19 infection, there is resolution of liver damage or improvement in liver function tests. However, severe biliary tract injury progressing to liver failure has been reported in the literature in patients requiring prolonged intensive care unit stays or mechanical ventilation. Because of its timing, this form of progressive cholestatic disease has been termed COVID-19 cholangiopathy or post-COVID-19 cholangiopathy. Post-COVID-19 cholangiopathy is recognized by a sharp increase in serum alkaline phosphatase and bilirubin levels, as well as radiological signs of bile duct damage. COVID-19 cholangiopathy occurs weeks to months after initial infection and during recovery. Key words: post-COVID-19, cholangiopathy, pathogenesis, prevention, treatment.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 г. присвоила официальное название SARS-CoV-2-инфекции, — COVID-19 «Corona Virus Disease 2019» — заболевание, вызванное новым коронавирусом 2019). Летальность от этой инфекции составляет 0,5-3% [1].
К настоящему времени известно, что вирус SARS-CoV-2 может поражать клетки желудочно-кишечного тракта, а также печень. У 2-10% пациентов с COVID-19 в образцах крови и кала уже на ранней стадии заболевания выявляется РНК SARS-CoV-2, при этом наблюдаются желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея, боль в животе, тошнота, рвота [1, 2]. Недавние работы показали, что нарушение функции печени обнаруживаются у 14-53% пациентов с COVID-19 [3]. Дисфункция печени при COVID-19 чаще развивается у мужчин, пожилых людей и лиц с более высоким индексом массы тела. Нарушения функции печени, по данным лабораторных исследований, затрагивают более одной трети стационарных пациентов, ухудшая их прогноз, увеличивая риск тяжелой инфекции SARS-CoV-2 и удлиняя продолжительность госпитализации [3].
Хроническое заболевание печени, осложненное COVID-19
Новое когортное исследование, проведенное Kim и соавт. [4] с участием 867 пациентов с хроническими заболеваниями печени и COVID-19 показало, что АБП, декомпенсированный цирроз и гепатоцеллю-лярная карцинома может быть предиктором более высокой общей смертности в ходе инфекции. Это наблюдение было недавно подтверждено в последующем крупном когортном исследовании 745 па-
циентов с хроническими заболеваниями печени и сопутствующей инфекцией SARS-CoV-2 (в том числе 386 пациентов с циррозом и 359 без цирроза). Смертность среди больных циррозом была значительно выше (32% против 8%, Р <0,001) и увеличивалась в зависимости от декомпенсации функции печени (класс Чайлда-Пью). Дыхательная недостаточность была указана как причина смерти (71%). Было обнаружено, что факторами риска являются возраст, тяжесть заболевания печени и АБП и ассоциированы со смертью у всех обследованных больных [5]. Еще один ретроспективный анализ пациентов с COVID-19 в Шанхае показали, что мужской пол, тяжесть COVID-19, вместе с наличием стеатоза печени на КТ были причинными факторами, тесно связанными с нарушением функции печени [6]. Другой метаанализ 11 исследований с участием 2043 пациентов с положительным результатом на COVID-19 показали, что распространенность хронических заболеваний печени колеблется от 3% до 11% [7].
Профилактика повреждения печени у пациентов с COVID-19
Поражение печени при COVID-19 имеет комплексный, многофакторный характер. В рамках повреждающего воздействия непосредственно со стороны SARS-CoV-2 необходимо учитывать такие факторы, как цитокиновый шторм, эндотелиопатию, гиперкоагуляцию, а также прямое поражение вирусом гепатоцитов и/или холангиоцитов, в совокупности способствующие развитию воспаления и гипоксии в печени с последующей индукцией фиброгенеза. Общими патогномоничными механизмами поражения печени при COVID-19 являются стеатоз, вос-
паление, холестаз и фиброз печени. Компенсация состояния предсуществующего ХЗП и тщательный подбор медикаментозной терапии с учетом патог-номоничных механизмов потенциальной гепато-токсичности лекарственных препаратов позволяют уменьшить риски неблагоприятных исходов.
У всех пациентов с COVID-19 для выявления повреждения печени должны контролироваться такие биохимические показатели, как АЛТ/АСТ, билирубин, альбумин и протромбиновое время. Если отмечается повышение уровней АСТ и ЛДГ в сыворотке, а уровень АЛТ остается нормальным, следует учитывать повреждение скелетных мышц или миокарда, а не повреждение печени. Учитывая, что хронические заболевания печени являются одними из самых распространенных фоновых заболеваний пациентов с COVID-19, клиницисты должны обращать внимание на степень активности ранее существовавшей болезни печени. При лечении хронического гепатита В следует избегать прекращения применения противовирусных препаратов, чтобы предотвратить реактивацию гепатита В, а также рассматривать необходимость их стартового назначения в случае, если для лечения инфекции COVID-19 у пациентов с вирусным гепатитом В используются системные глюкокортикостероиды. Пациенты с аутоиммунным гепатитом, находящиеся на длительной терапии глюкокортикостероидами и/или иммунодепрессантами, имеют высокий риск инфицирования вирусом SARS-CoV-2 и нуждаются в тщательном наблюдении с целью ранней диагностики коронавирусной инфекции. Наиболее интенсивный мониторинг частоты осложнений и вторичных инфекций необходим для пациентов с циррозом печени, у которых отмечается ослабление иммунитета. Индуцируемый вирусом SARS-CoV-2 «цитокиновый шторм» является основным механизмом прогресси-рования заболевания с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, септического шока и, в конечном итоге, полиорганной недостаточности и смерти. Поэтому своевременное лечение критических случаев имеет большое значение для профилактики вторичных повреждений печени. Кроме того, важно рационализировать лечение и избегать использования избыточных доз и продолжительности терапии, чтобы уменьшить вероятность лекарственного повреждения печени.
Лечение повреждений печени у пациентов с COVID-19
Терапия COVID-19 в тяжелых случаях - это комплекс витальных мероприятий, таких как интенсивная терапия, коррекция гипоксемии путем поддержки оксигенации или искусственной вентиляции легких, непрерывная терапия при синдроме ци-токинового шторма и поддержание эффективного кровообращения, необходимых для профилактики и лечения полиорганной недостаточности, включая повреждение печени [8]. Хотя некоторые клиници-
сты предположили, что использование НПВП в раннем периоде может оказать негативное влияние на исход COVID-19 [9]. Всемирная организация здравоохранения не исключает применение НПВП при наличии клинических показаний. Повреждения печени у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, часто являются преходящими и обратимыми без специального лечения, а о печеночной недостаточности сообщается редко. Тем не менее, при тяжелом или остром повреждении печени необходима тщательная диагностика любых основных заболеваний и оценка степени повреждения печени для прогнозирования начала развития печеночной недостаточности. Первоначальный скрининг включает тщательный анамнез ранее существовавшего заболевания печени, воздействия гепатотоксинов (алкоголь, лекарства, химические вещества и травы), оценку гипоксии и состояния кровообращения. Больным гипоксическим гепатитом рекомендуется усилить кровообращение и респираторную поддержку. У пациентов с подозрением на лекарственное повреждение печени следует рассмотреть возможность быстрой отмены или снижения доз гепатотоксич-ных препаратов. Терапия пациентов с НАЖБП в условиях пандемии COVID-19 должна включать использование гепатопротективных плейотропных препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) с высоким профилем безопасности и минимальным риском (отсутствием) лекарственных взаимодействий. Дополнительным преимуществом использования УДХК в комплексной терапии новой корона-вирусной инфекции является универсальная способность молекулы тормозить развитие фиброза и оказывать выраженное системное иммуномодули-рующее и противовоспалительное воздействие не только в печени, но и в других органах и системах, что может быть актуальным для профилактики фиброза легких (типичного осложнения инфекции С0^-19) [10].
С 2020 г. урсодезоксихолевая кислота (УДХК) рассматривается медицинским сообществом в качестве первого средства для снижения и профилактики цитокинового шторма, вызванного COVID-19 [11].
Кроме того, мексиканские ученые в своем эксперименте доказали, что УДХК способна препятствовать внедрению SARS-CoV2 в клетку человека за счет взаимодействия с S-протеином и мембранной моделью SARS-CoV-2, дестабилизируя взаимодействие вируса с его клетками-мишенями и препятствуя их инфицированию [12]. Введение УДХК в дозе 500 мг/сут защищает печень от повреждения, особенно если инфекция SARS-CoV-2 коррелирует с повышением уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке [13].
Способность УДХК достоверно снижать уровень АЛТ описана в систематическом обзоре и метаана-лизе 2020 г. [14]. Кроме того, УДХК оказывает ци-топротективный, антиапоптотический, антиокси-дантный и антифибротический эффект на клетки
печени
[15], что служит обоснованием ее назначения пациентам с COVID-19.
У больных с хронической алкогольной болезнью печени доказано эффективным оказывается адеме-тионин [16]. Кроме того, пребиотики и пробиотики могут рассматриваться для обеспечения кишечного микроэкологического баланса и предотвращения бактериальных инфекций. Однако эти лекарства являются только адъювантным лечением и их не следует переоценивать.
Жизнь после COVID 19
Коронавирус по-прежнему остается самым коварным заболеванием из всех известных в истории эпидемий. И коварство его заключается в непредсказуемости последствий в период восстановления. Даже, при легком течении, нет гарантии, что ваш организм не перенес серьезный удар и ему не нанесен серьезный ущерб. Однако, наибольшие риски развития отсроченных осложнений встречаются у пациентов, перенесших короновирус в средней и тяжелой формах.
Сейчас уже врачами накоплен достаточный опыт и понимание механизма пагубного воздействия на организм человека вируса COVID-19. Прежде всего, страдает легочная система, что неизбежно приводит к нарушением кислородного обмена в тканях организма. Это, в свою очередь, запускает цепную реакцию образования тромбозов и ведет к серьезной функциональной патологии внутренних органов.
Постковид в практике врача, печень как мишень
Вопрос ведения больных с постковидным синдромом касается врачей всех специальностей, но в первую очередь данной группой пациентов занимаются терапевты. При первичном обследовании такого больного, помимо прочих показателей, важно оценить функцию печени и при необходимости начать своевременное лечение. Среди лиц, перенесших COVID-19, по результатам гистологического исследования была отмечена высокая распространенность стеатоза, застоя в синусах печени, тромбоза сосудов и фиброза, а также портального и лобуляр-ного воспаления, пролиферации клеток Купфера. Другим актуальным вопросом является проведение ревакцинации. Помимо того, что сам SARS-CoV-2 может вызвать поражение печени, важно помнить, что наличие хронического заболевания печени любой этиологии является фактором риска тяжелого течения COVID-19.
Развитие инфекции COVID-19 в ряде случаев сопровождается симптомами гепатоцеллюларного или смешанного повреждения печени, которые коррелируют со степенью тяжести заболевания и часто имеют преходящий характер.
Необходимо уделять внимание лечению ранее существовавших хронических заболеваний печени, контролировать функцию печени пациентов с COVID-19. Своевременное лечение тяжелых случаев имеет большое значение для профилактики вторичных повреждений печени. Следует упорядочить лечение и предотвратить использование необоснованных лекарственных препаратов, оптимизировать режим дозирования рекомендованных средств, чтобы уменьшить вероятность повреждения печени, вызванного лекарственными средствами.
Пост-COVID-19 холангиопатия, как долгосрочный исход
Определение и диагностические критерии пост-COVID-19 холангиопатии
Хотя нет четкого консенсуса в отношении диагностических критериев холангиопатии после COVID-19, в большинстве исследований пациенты с тяжелой холангиопатией COVID-19 определялись как имеющие уровень ЩФ, превышающий норму более чем в 1,5 раза, уровень билирубина в сыворотке, превышающий норму более чем в 2 раза, или уровень ГГТ, превышающий норму более чем в 3 раза [17]. У этих пациентов часто не было сепсиса или основного хронического заболевания печени, которое может способствовать холестазу или повреждению печени. Аномалии желчных протоков отмечаются при дополнительных исследованиях. Результаты магнитно-резонансной холангиопан-креатографии (МРХПГ) включают, среди прочего, стриктуры желчных путей, бусинчатый внешний вид внутрипеченочных протоков, дилатацию желчных протоков и аномалии общего желчного протока. У некоторых пациентов может потребоваться биопсия печени для дальнейшего подтверждения диагноза. Результаты биопсии включают повреждение холангиоцитов, фиброз протоков, стриктуры, внутрисосудистые микротромбы и т. д. (Табл. 1). Эндоскопическая ретроградная холангиопан-креатография (ЭРХПГ) может быть показана в некоторых случаях для дальнейшей оценки желчных протоков и лечения желчных стриктур или лечения холедохолитиаза, который может способствовать холестазу.
Пост-COVID-19 холангиопатия распознается по резкому повышению уровня щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, а также по рентгенологическим признакам повреждения желчных протоков. Холангиопатия COVID-19 возникает от нескольких недель до месяцев после первоначального заражения и во время выздоровления.
Патофизиология связанного с COVID-19 повреждения желчных протоков
Механизмы, с помощью которых COVID-19 приводит к повреждению желчевыводящих путей, неясны; тем не менее, на основе обзора биопсий печени и аутопсий у пациентов с COVID-19 со значительным холестатическим повреждением было выдвинуто несколько гипотез (таблица 4). Одна из таких теорий подчеркивает возможность ишемии желчных протоков, приводящей к некрозу холан-гиоцитов [18]. Эпителий внутрипеченочных желчных протоков часто более восприимчив к ишемии из-за его единственного источника артериального кровоснабжения из печеночной артерии по сравнению с общим желчным протоком и гепатоцитами, снабжаемыми воротной веной и печеночной артерией. Серия вскрытий, проведенная Lagana et al. и Bütikofer et al., показала синусоидальные микротромбы с легким стеатозом печени у пациентов с COVID-19. В некоторых исследованиях отмечено наличие агрегации тромбоцитов в синусоидах без грубых внутрисосудистых тромбов [19]. Напротив, другие исследования не сообщали о каких-либо доказательствах тромботического повреждения [20].
Другие теории включают прямое вирусное повреждение билиарного эпителия и прямое воспаление в результате синдрома высвобождения цитокинов. Синдром высвобождения цитокинов был описан у пациентов в критическом состоянии от COVID-19. Высвобождение провоспали-тельных цитокинов и медиаторов приводит к прямому повреждению холангиоцитов и фиброзу. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), рецептор-хозяин для SARS-CoV-2, экспрессируется на респираторном эпителии, а также на холангиоци-тах. Предыдущие исследования по оценке экспрессии ACE2 пришли к выводу, что этот рецептор чаще экспрессируется в кластерах холангиоцитов (59,7%) по сравнению с гепатоцитами (2,6%) [21]. Это объясняет возможность прямого повреждения холан-гиоцитов в тяжелых случаях COVID-19. Критически больные пациенты часто получают анестетики, такие как кетамин, в дополнение к антибиотикам и противовирусной терапии. Холангиопатия, связанная с кетамином, была описана в нескольких сообщениях о клинических случаях [22]. Такие препараты, как ремдесивир и амоксициллина клавуланат, вызывают повреждение печени, хотя преимущественно гепатоцеллюлярное [23].
Случаи пост-COVID-19 холангиопатии и долгосрочные последствия
На сегодняшний день несколько авторов сообщили о случаях холангиопатии после COVID-19. В первоначально опубликованной серии случаев Roth NC и его коллеги сообщили о трех таких случаях [24]. У этих пациентов развился тяжелый холестаз после длительной госпитализации. У этих пациентов
были отмечены биохимические маркеры, соответствующие холестатическому повреждению, стойкой желтухе и результатам биопсии печени, свидетельствующим об умеренном перипортальном фиброзе, повреждении холангиоцитов с микрососудистыми изменениями. Эти нарушения сохранялись, несмотря на выздоровление от инфекции COVID-19 у всех пациентов. Цирроз печени не наблюдался, и ни у одного из пациентов не было хронического заболевания печени в анамнезе [24]. Ни в одном из этих случаев трансплантация печени не потребовалась. Эти пациенты получали гидроксихлорохин, тоцилизумаб в дополнение к профилактической антибиотикотерапии в течение стационарного курса. Точно так же Faruqui et al [24] сообщили о 12 случаях холангиопатии COVID-19. Среднее время до постановки диагноза холангиопатии в этих случаях составило более 100 дней. Сообщалось об уровнях билирубина до 13 мг/дл и ЩФ со средним значением около 1900 ЕД/л. Всем двенадцати пациентам потребовалась интубация, трем — экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО). Аномальные результаты МРХПГ были отмечены у всех пациентов. Эти находки включают бусинчатый вид вну-трипеченочных протоков и гиперконтрастирование общего желчного протока. Результаты биопсии печени у этих пациентов включают обструкцию протоков, а также умеренный перипортальный фиброз без определенной потери визуализации протоков. Большинство этих пациентов лечились ур-содиолом без каких-либо значительных улучшений. Трансплантация печени рассматривалась у пяти пациентов, однако только один пациент получил трансплантат от живого донора. У одного пациента из этой серии через год развился декомпенсиро-ванный цирроз с печеночной и почечной недостаточностью [23]. Исследовательская группа Keta-Cov [25] изучила 34 пациента, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) с пневмонией, вызванной COVID-19, в одном центре в Цюрихе. У четырех пациентов в этой когорте были постоянно повышенные маркеры холестаза и аномальные результаты МРХПГ. Находки МРХПГ в этой группе включают нерегулярные желчные протоки со стриктурами. Среднее время до постановки диагноза холангиопа-тии колебалось от двух недель до более девяти месяцев. Всем пациентам требовалась искусственная вентиляция легких и проводилась терапия гидрок-сихлорохином. В итоге двое из четырех пациентов скончались. Один пациент был внесен в список для трансплантации печени, и у одного пациента было стабильное, но персистирующее заболевание в течение одного года [24]. Linneweber et al. сообщили о двух пациентах в Германии, у которых развилось повреждение желчевыводящих путей во время выздоровления от инфекции COVID-19. У обоих пациентов развились стриктуры желчевыводящих путей и потребовалась ЭРХПГ и установка стента. Один пациент оставался стабильным, но ему потребовалось несколько ЭРХПГ, в то время как у другого пациента
Табл. 1.
Результаты биопсии печени и дополнительных методов визуализации по данным ранее зарегистрированных исследованийхолангиопатии при COVID-19.
Литература Патология МРХПГ
Faruqui et al, 2021 Острая и хроническая обструкция крупных протоков Перипортальный фиброз холестаз Бусинчатый внешний вид внутрипеченочных протоков Билиарное гиперусиление
Roth et al, 2021 Внутрипеченочное протоковое уплотнение Билиарные стриктуры и дилатация Перипортальный фиброз Регенерация холангиоцитов Эндотелиальный отек печеночных артерий Бусинчатый вид желчных протоков вместе с сегментами стриктур и дилатаций
Rojas et al, 2021 Холестаз Перипортальное воспаление Нет обструкции желчевыводящих путей
Daneshjoo et al, 2020 Расширение портальных трактов Эпителиальные изменения желчных протоков Холестаз, цитолиз гепатоцитов и билиарная метаплазия Очаговые билиарные инфаркты Уплотнение внутри- и внепеченочных желчных протоков
Tafreshi et al, 2021 Мостовой фиброз Перидуктальное выдающееся положение Холестаз и повреждение холангиоцитов Пролиферация желчных протоков Бусинчатый вид внутрипеченочных желчных протоков. Нормальная паренхима печени
Lee et al, 2021 Бугристый фиброз Бугристость желчных протоков и цитоплазматическая вакуолизация эпителия Холестаз Обтурация желчных протоков умеренное расширение внутрипеченочных протоков
Durazo et al, 2021 Дегенеративное повреждение холангиоцитов и цитоплазматическая вакуолизация Внутрипеченочная микроангиопатия Эндотелиальный отек печеночной артерии, флебит воротной вены, синусоидальная обструкция Бусинчатый внешний вид внутрипеченочных протоков с множественными сегментарными стриктурами
Cesar Machado et al, 2022 Повреждение холангиоцитов Нейтрофильный инфильтрат Тяжелый холестаз и фиброз Многоочаговые стриктуры и сегментарное расширение внутри- и внепеченочных желчных протоков
МРХПГ: магнитно-резонансная холангиопанкреатография.
Табл. 2.
Предполагаемые механизмы холангиопатии COVID-19
№ Предполагаемый патогенез холангиопатии COVID-19
1 Некроз холангиоцитов из-за ишемии желчных протоков
2 Воспаление, вызванное высвобождением цитокинов (синдром высвобождения цитокинов)
3 Медикаментозное поражение печени на фоне тяжелой инфекции COVID-19 (антибиотики, ремдесивир и др.)
4 Прямое вирусное повреждение
5 Микротромбоз печеночных синусоидов и ишемическое повреждение
6 Холангиопатия, связанная с кетамином, на фоне COVID-19
наблюдалось прогрессирующее почти полное разрушение внутрипеченочных желчных протоков, и он умер через 8 месяцев после первоначального диагноза [26]. Аналогичные результаты были получены в серии случаев Edwards et al, Bütikofer et al, Lee et al и Rojas et al.
Rojas et al описали случай холангиопатии COVID-19 у молодой женщины, прошедшей длительный госпитальный курс по поводу COVID-19. Через 3 нед. после госпитализации у пациентки развилась желтуха и расстройство функции печени. Пиковый билирубин был близок к 15 мг/дл, а ЩФ превышала
6000 ЕД/л. Интересно, что у этого пациента не было аномалий желчных протоков при МРХПГ или ЭРХПГ. Впоследствии пациенту была проведена биопсия печени, которая показала тяжелую обструктивную холестатическую картину с перипортальным воспалением. У этой пациентки в конечном итоге улучшилась функция печени, и трансплантация не потребовалась [24].
Durazo et а1 [20] сообщили о случае холангиопатии COVID-19 у 47-летнего мужчины с ожирением, которому потребовалась искусственная вентиляция легких и ЭКМО в условиях тяжелой инфекции
COVID-19. Через два с половиной месяца после первоначальной госпитализации у пациента развились заметное нарушение функции печени по результатам биохимического анализа крови. Был отмечен пиковый уровень билирубина, близкий к 20 мг/дл, и ЩФ, близкий к 2700 ЕД/л. На МРХПГ в этом случае были обнаружены диффузные внутрипеченочные желчные стриктуры и бусины. Этот пациент успешно перенес трансплантацию печени и имел неос-ложненное послеоперационное течение.
Подобные случаи успешной трансплантации печени при рефрактерном холангите были описаны Lee et а1, Тай^Ы et а1, Blondel et а1, а также Rela et а1 и другими авторами. Сообщалось, что аллотран-сплантаты у этих пациентов свободны от патологии. Несколько авторов сообщали о случаях стойких нарушений функции печени при стабильном заболевании [20, 21]. Скорость прогрессирования заболевания, по-видимому, варьируется в зависимости от случаев с неблагоприятными исходами, которые чаще отмечаются у мужчин, у пациентов с ожирением и метаболическими синдромом, а также у пациентов с более тяжелым течением COVID-19.
Холангиопатия после COVID-19 была описана в нескольких отчетах о случаях и сериях случаев. Это состояние характеризуется тяжелым прогрессирующим холестатическим поражением печени, которое может привести к печеночной недостаточности и потребовать трансплантацию. Прогрессирование и начало заболевания различаются у разных пациентов и недостаточно изучены. Лица с метаболическими факторами риска и сопутствующими заболеваниями, которым требуется длительное пребывание в отделении интенсивной терапии, искусственная вентиляция легких, подвергаются наибольшему риску развития холангиопатии при COVID-19. В опубликованной литературе чаще сообщается о данной патологии у мужчин. В настоящее время не существует эффективного лечения. В терапии этих пациентов использовались гидроксих-лорохин, азитромицин и урсодезоксихолевая кислота. Основываясь на наблюдениях, о которых сообщалось в опубликованных случаях, у большинства пациентов сохраняется функция печени, в то время как у некоторых прогрессирует печеночная недостаточность и требуется трансплантация печени. В метаанализе, опубликованном Daneshjoo et а1 [24], авторы пришли к выводу, что 16% из 30 пациентов, описанных в исследовании, нуждались в трансплантации печени. Хотя это редкое осложнение инфекции COVID-19, медицинский персонал должен знать об этом клиническом состоянии. Пациенты с высоким риском должны находиться под пристальным наблюдением в течение периода восстановления, особенно если они перенесли тяжелое клиническое течение и длительное выздоровление.
Со временем мы будем обладать большим объемом информации относительно отдаленных исходов у пациентов с диагностированной холангиопа-тией, включая выживаемость после транспланта-
ции и клиническое течение у пациентов без печеночной недостаточности, но с неполным выздоровлением.
Литература
I. Chen N., Zhou M, Dong X., Ou J., Gong F., Han Y.Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases f 2019 novel Coronavirus pneumonia in Wuhan, China:a descriptive study. The Lancet, 2020; 395(10223): 5072. Yeo C., Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses:is faecal-oral transmission of SARS-CoV-2 possible?Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr; 5(4):335-337
3. Zhang C, Shi L, Wang F.S Liver injury in COVID-19:management and challenges.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 May; 5(5):428-430.
4. Kim D, Adeniji N, Latt N, Kumar S, Bloom PP, Aby ES, Perumals-wami P, Roytman M, Li M, Vogel AS, Catana AM, Wegermann K, Carr RM, Aloman C, Chen V, Rabiee A, Sadowski B, Nguyen V,Dunn W, Chavin K, Zhou K, Lizaola-Mayo B, Moghe A, Debes J, Lee TH, Branch A, Viveiros K,Chan W, Chascsa D, Kwo P, Dhanasekaran R Predictors of Outcomes of COVID-19 in Patients with Chronic Liver Disease: US Multi-center Study. Clin GastroenterolHpatol 2020 [PMID: 32950749 DOI: 10.1016fj.cgh.2020.09.027].
5. Marjot T, Moon AM, Cook JA, Abd-Elsalam S, Aloman C, Armstrong Mj, Pose E, Brenner EJ,Cargill T, Catana MA, Dhanasekaran R, Eshraghian A, García-Juárez I, Gill US, Jones PD, KennedyJ, Marshall A, Matthews C, Mells G, Mercer C, Perumalswami PV, Avitabile E, Qi X, Su F, Ufere NN, Wong YJ, ZhengMH, Barnes E, Barntt AS 4th, Webb GJ. Outcomes following SARS-CoV-2 infection in patients with chronic liver disease: An international registry study. J Hepatol 2020 [PMID: 33035628 DOI: 10.1016fj.jhep.2020.09.024].
6. Guo H, Zhang Z, Zhang Y, Liu Y, Wang J, Qian Z, Zou Y, Lu H. Analysis of liver injury factors in 332patients with COVID-19 in Shanghai, China. Aging Albany NY) 2020; 12: 18844-18852
7. Kumar A, Arora A, Sharma P, Anikhindi SA, Bansal N, Singla V, Khare S, Srivastava A. Clinical Features of COVID-19 and Factors Associated with Severe Clinical Course: A Systematic Review and Meta-Analysis. SSRN 2020; 3566166
8. Ronco C., Navalesi P., Vincent J.L. Coronavirus epidemic: preparing for extracorporeal organ support in intensive care ff Lancet Respir Med. —2020. -No. 8. -Р. 240-241.
9. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists // BMJ. -2020. -No. 368. -Р. 1086.
10. Schultz F., Hasan A., Alvarez-Laviada A., et al. The protective effect of ursodeoxycholic acid in an in vitro model of the human fetal heart occurs via targeting cardiac fibroblasts // Prog Biophys Mol Biol. -2016. -No. 120 (13). -P. 149-163. g FJ
II. Abdulrab S., Al-Maweri S., Halboub E. Ursodeoxycholic acid as a candidate therapeutic to alleviate andfor prevent COVID-19-associated cytokine storm. Med. Hypotheses. 2020; 143: 109897.
12. Rodal Canales F.J., Perez-Campos Mayoral L., Hernandez-Huerta M.T., et al. Interaction of Spike protein and lipid membrane of SARS-CoV-2 with ursodeoxycholic acid, an in-silico analysis. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 22288.
13. Sivandzadeh G.R., Askari H., Safarpour A.R., et al. COVID-19 infection and liver injury: Clinical features, biomarkers, potential mechanisms, treatment, and management challenges. World J. Clin. Cases. 2021; 9 (22): 6178-6200.
14. Zhang W, Tang Y, Huang J., Hu H. Efficacy of ursodeoxycholic acid in nonalcoholic fatty liver disease: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2020; 29 (4): 696-705.
15. Saigal S., Kapoor D., Sen Roy DAdemetionine in patients with liver disease: a review // Int J Res Med Sci. -2019. -No. 7 (6). -P. 2482-2493.
16. Roth NC, Kim A, Vitkovski T, Xia J, Ramirez G, Bernstein D, Crawford JM. Post-COVID-19 Cholangiopathy: A Novel Entity. Am J Gastroenterol. 2021;116:1077-1082.
17. Leonhardt S, Veltzke-Schlieker W, Adler A, Schott E, Hetzer R, Schaf-fartzik W, Tryba M, Neuhaus P, Seehofer D. Trigger mechanisms of secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients. Crit Care. 2015;19:131.
18. Faruqui S, Okoli FC, Olsen SK, Feldman DM, Kalia HS, Park JS, Stanca CM, Figueroa Diaz V, Yuan S, Dagher NN, Sarkar SA, Theise ND, Kim S, Shanbhogue K, Jacobson IM. Cholangiopathy After Severe COVID-19: ClinicalFeatures and Prognostic Implications. Am J Gastroenterol 2021116:1414-1425.
19. Durazo FA, Nicholas AA, Mahaffey JJ, Sova S, Evans JJ, Trivella JP, Loy V, Kim J, Zimmerman MA, Hong JC. Post-Covid-19 Cholamiopa-thy-A New Indication for Liver Transplantation: A Case Report. Transplant Proc. 2021; 53:1132-1137.
20. Lagana SM, Kudose S, Iuga AC, Lee MJ, Fazlollahi L, Remotti HE,
DelPortillo A, De Michele S, de Gonzalez AK Saqi A, Khairallah P, Chong AM, Park H, Uhlemann AC, Lefkowitch JH, Verna EC. Hepatic pathology in patients dying of COVID-19: a series of 40 cases including clinical, histologic, and viro logic data. Mod Pathol. 2020; 33:2147-2155.
22. Edwards K, Allison M, Ghuman S. Secondary sclerosing cholangitis in critically illpatients: a rare disease precipitated by severe SARS-CoV-2 infection. BMJ Case Rep. 2020;13
24. Daneshjoo O, Ebrahimi P, Salehi LB, Pi^zuti A, Garshasbi M. Identification of a novel RUNX2 gene mutation and early diagnosis of CCD in a cleidocranial dysplasia suspected Iranian family. Clin Case Rep. 2020;8:2333-2340.
25. Ding Z.Y., Li G.X., Chen L., et al. Association of liver abnormalities with in-hospital mortality in patients with COVID-19.J. Hepatol. 2021; 74 (6): 1295-1302.
26. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395 (10223):
497-506.
