CC BY
18Лекции и обзоры
Пост-COVID-19: повреждение печени и желчевыводящих путей (часть 1)
И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Ю.А. Мошко, И.А. Иськова, В.В. Кривой
Post-COVID-19: liver and biliary tract damage. Cholangiopathy as a long-term outcome
I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi, E.V. Maksimova, Y.A. Moshko, I.A. Iskova, V.V. Krivy
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь
Ключевые слова: пост-COVID-19, холангиопатия, патогенез, профилактика, лечение.
Резюме
Пост-COVID-19: повреждение печени и желчевыводящих путей (часть 1)
И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, Ю.А. Мошко, И.А. Иськова, В.В. Кривой
Поражение печени при ШУШ-19 имеет комплексный, многофакторный характер. В рамках повреждающего воздействия непосредственно со стороны SARS-CoV-2 необходимо учитывать такие факторы, как цитокиновый шторм, эндотелиопатия, гиперкоагуляция, а также прямое поражение вирусом гепатоцитов и/или холангиоцитов, в совокупности способствующие развитию воспаления и гипоксии в печени с последующей индукцией фиброгенеза. Общими патогномоничными механизмами поражения печени при COVID-19 являются стеатоз, воспаление, холестаз и фиброз печени. Компенсация ранее существующего хронического заболевания печени и тщательный подбор медикаментозной терапии с учетом патогномоничных механизмов потенциальной гепатоток-сичности лекарственных препаратов позволяют уменьшить риски неблагоприятных исходов. С момента своего появления в 2019 году стало очевидным, что инфекция COVID-19 может привести к мультисистемному поражению. В дополнение к легочным симптомам широко сообщалось о поражении гепатобилиарной системы. Степень поражения печени колеблется от незначительного повышения функциональных проб печени до значительного гепатоцеллюлярного или холеста-тического повреждения. В большинстве случаев после выздоровления пациентов от инфекции COVID-19 отмечается разрешение повреждения печени или улучшение показателей функциональ-
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». khra3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». aleandreeva1@gmail. сот, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымскийфедеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». HelenMaksimovatt@mail.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского Мошко Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, доцент ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), доцент, кандидат медицинских наук E-mail:crimtj@mail.ru
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». lrinasimf@ yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: valeriy-kryvy@mail.ru
ных проб печени. Однако, в литературе сообщалось о тяжелых повреждениях желчевыводящих путей, прогрессирующих до печеночной недостаточности, у пациентов, нуждающихся в длительном пребывании в отделении интенсивной терапии или искусственной вентиляции легких. Из-за времени своего проявления эта форма прогрессирующего холестатического поражения была названа холангиопатией COVID-19 или холангиопатией пост-COVID-19. Данное состояние может привести к разрушительным последствиям для пациентов.
Ключевые слова: пост-COVID-19, холангиопатия, патогенез, профилактика, лечение Abstract
Post-COVID-19: liver and biliary tract damage. Cholangiopathy as a long-term outcome
I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi, E.V. Maksimova, Y.A. Moshko, IA. Iskova, V.V. Krivy
Liver damage in COVID-19 is complex, multifactorial. As part of the damaging effect directly from SARS-CoV-2, it is necessary to take into account such factors as a cytokine storm, endotheliopathy, hypercoagulability, as well as direct damage to hepatocytes and/or cholangiocytes by the virus, which together contribute to the development of inflammation and hypoxia in the liver, followed by the induction of fibrogenesis. Common pathognomonic mechanisms of liver injury in COVID-19 are steatosis, inflammation, cholestasis, and hepatic fibrosis. Compensation for pre-existing chronic liver disease and careful selection of drug therapy, taking into account the pathognomonic mechanisms of potential hepatotoxicity of drugs, can reduce the risks of adverse outcomes. Since its introduction in 2019, it has become clear that COVID-19 infection can lead to multisystem involvement. In addition to pulmonary symptoms, involvement of the hepatobiliary system has been widely reported. The degree of liver damage ranges from a slight increase in liver function tests to significant hepatocellular or cholestatic damage. In most cases, patients recover from COVID-19 infection with resolution of liver injury or improvement in liver function tests. However, severe biliary injury progressing to liver failure has been reported in the literature in patients requiring prolonged intensive care or mechanical ventilation. Because of the timing of its onset, this form of progressive cholestatic lesion has been termed COVID-19 cholangiopathy or post-COVID-19 cholangiopathy. This condition can lead to devastating consequences for patients. Key words: post-COVID-19, cholangiopathy, pathogenesis, prevention, treatment.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 г. присвоила официальное название SARS-CoV-2-инфекции, — COVID-19 («Corona Virus Disease 2019» -заболевание, вызванное новым короновирусом 2019). Летальность от этой инфекции составляет 0,5-3% [1].
К настоящему времени известно, что вирус SARS-CoV-2 может поражать клетки желудочно-кишечного тракта, а также печень. У 2-10% пациентов с COVID-19 в образцах крови и кала уже на ранней стадии заболевания выявляется РНК SARS-CoV-2, при этом наблюдаются желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея, боль в животе, тошнота, рвота [1, 2]. Недавние работы показали, что нарушение функции печени обнаруживаются у 14-53% пациентов с COVID-19 [3].
Эпидемиология поражения печени при COVID-19
Нарушении функции печени при COVID-19 чаще развивается у мужчин, пожилых людей и лиц с более высоким индексом массы тела. Нарушения функции печени, по данным лабораторных исследований, затрагивают более одной трети стационарных пациентов, ухудшая их прогноз, увеличивая
риск тяжелой инфекции SARS-CoV-2 и удлиняя продолжительность госпитализации [4].
В японском когортном исследовании, посвященном COVID-19, пациентов разделили на группы легкой, средней и тяжелой степени на основании тяжести пневмонии и желудочно-кишечных симптомов. По итогам подсчетов пиковые уровни аминотранс-фе-
раз были стратифицированы в соответствии с тяжестью состояния. Так, у пациентов с легким течением COVID-19 медиана аспартатаминотранс-феразы (АСТ) составила 28 МЕ/л, медиана алани-наминотрансферазы (АЛТ) - 33 МЕ/л, у пациентов со средней степенью тяжести - 48 и 47,5 МЕ/л, соответственно, у пациентов с тяжелым течением COVID-19-109 и 106 МЕ/л, соответственно [5].
В исследовании N. Chen и соавт. с участием 99 пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 повышение уровней АЛТ, АСТ и билирубина наблюдалось в 28, 35 и 18% случаев соответственно. В то же время гипоальбуминемия зарегистрирована у 98% больных [1].
Согласно обзорным данным Y. Cai и соавт., для оценки функции печени у пациентов с COVID-19 чаще используют уровни печеночных трансаминаз, билирубина и альбумина. Аномальные уровни АЛТ
выявляются у 11,0-56,3% пациентов с COVID-19, АСТ - у 15,0-86,8%, общего билирубина - у 2,7-30,6%. При этом предшествующее заболевание печени имеют всего 2-11% таких пациентов [6].
В большом многоцентровом исследовании аномально повышенные уровни АЛТ выявлены у 28,1% пациентов в критическом состоянии и 19,8% - в некритическом, АСТ - у 39,4 и 18,2% больных, соответственно [7].
В работе J. Wang и соавт. среди 228 пациентов с COVID-19 без предшествующего хронического заболевания печени (ХЗП) нарушения функции органа отмечались у 129 (56,3%) пациентов, в том числе повышение уровней АЛТ - у 36,8% больных, АСТ - у 25,4%, общего билирубина - у 25,9%, гамма-глута-милтранспептидазы (ГГТП) - у 29,5% пациентов [8]. При этом степень отклонения печеночных показателей от нормальных значений, согласно ряду исследований, коррелирует с тяжестью заболевания новой коронавирусной инфекции (НКИ). Например, в публикации С. Huang и соавт. сообщается, что среди пациентов, получавших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), высокие уровни аминотрансфераз имели место у 62% больных, а среди пациентов, находившихся не в ОРИТ, - у 25% [9].
По данным A. Gupta и соавт., картина гепатоцел-люлярного повреждения может наблюдаться у 1453% госпитализированных пациентов в критическом состоянии. При этом уровень аминотрансфе-раз повышается, как правило, не более чем в пять раз относительно верхней границы нормы [10].
Другой систематический обзор и метаанализ 24 исследований, включавший суммарно 12 882 пациентов с COVID-19, выявил повышение уровней АСТ в 41,1% и АЛТ в 29,1% случаев, соответственно. Средняя распространенность сопутствующих ХЗП составила 2,6%.
Острое поражение печени, связанное с COVID-19, было диагностировано у 26,5% больных (в разных исследованиях, вошедших в данный метаанализ, критерии острого поражения печени варьировали: оценивалось наличие желтухи и повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин). При этом наличие исходной коморбидной патологии печени, по результатам данного метаанализа, существенно не влияло на прогноз. В то же время прочие состояния были значимо связаны с более высокими шансами неблагоприятных исходов. В частности, острое поражение печени увеличивало риски таких исходов на 68%, повышение уровня АЛТ - на 85%, а повышение уровня АСТ - практически в три раза [11].
В метаанализ K. Wijarnpreecha и соавт. было включено 64 исследования с участием 11 245 пациентов с COVID-19. Глобальная распространенность повышенного уровня АСТ составила 23,2%, АЛТ -21,2%,общего билирубина - 9,7%, ГГТП - 15,0%, щелочной фосфатазы (ЩФ) - 4,0%. Среди пациентов с тяжелым течением НКИ повышение уровня АСТ на-
блюдалось значительно чаще - около 45,5% случаев, при нетяжелом течении - 15,0%. Сопутствующее ХЗП при этом регистрировалось у 37,6% пациентов с COVID-19 [12].
В исследовании с участием 2073 пациентов также установлено, что повышенные уровни АСТ и прямого билирубина служат независимыми предикторами смертности, связанной с COVID-19 [13].
A.M. Moon и соавт. определили исходный класс цирроза печени по шкале Чайлда - Пью как значимый предиктор смертности у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [14].
В крупной международной когорте из 745 пациентов с ХЗП и циррозом печени из 29 стран с использованием регистров SECURE-Cirrosis и COVID-Hep показано, что исходное алкогольное поражение печени - единственная этиология, достоверно повышающая риск смерти на 79% у пациентов с COVID-19. Наличие цирроза печени, а также его тяжесть значимо влияли на прогноз таких больных [15].
COVID-19: общие звенья патогенеза поражения печени
Патогенез новой коронавирусной инфекции изучен недостаточно. В ответ на распространение коронавируса наблюдается развитие гипериммунной реакции — так называемый «цитокиновый шторм», характеризующийся синтезом значительного (аномального) количества провоспалитель-ных интерлейкинов (ИЛ-10, ИЛ-6,фактора некроза опухоли и др.) и хемокинов при одновременном снижении содержания Т-лимфоцитов в крови [16].
SARS-CoV-2, инфицируя эндотелий кровеносных сосудов, взаимодействует с расположенными там Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) и приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, гиперпроницаемости, нарушению микроциркуляции, развитию сосудистой тромбофилии и тромбообра-зованию [17].
Ключевым фактором вирулентности является взаимодействие рецептор-связывающего домена (receptor-binding domain —RBD) белка S, расположенного на внешней мембране SARS-CoV-2, с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (angiotensin-converting enzyme 2 receptors — ACE2), активируемого трансмембранными сериновыми протеазами (TMPRSS2-Transmembrane protease, serine 2) человека [18].
Высказано предположение, что неструктурные белки SARS-CoV способны видоизменять структуру гемоглобина в эритроците, что приводит к нарушению транспорта кислорода, вызывает диссоциацию железа, образование порфирина, повышение ферритина. Такое воздействие может привести к усилению воспалительных процессов в легких, ок-сидативному стрессу, гипоксемии, гипоксии, развитию симптомов острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной кислородной не-
достаточности [19]. Однако основанием для данной гипотезы явилось создание биотрансформационной модели без проведения экспериментальных и клинических исследований, согласно которой БАЯБ-тропен к бокаловидным клеткам, содержащимся в слизистой оболочке дыхательных путей, кишки, конъюнктиве глаз, протоках поджелудочной и околоушных слюнных желёз. Активная репликация вируса, значительно снижает защитные функции бокаловидных клеток (слизеобразование), что также способствует проникновение вируса в организм человека.
Экспрессия ACE2 защищает от повреждения легкие, однако она снижается вследствие его связывания со спайковым белком БАЯБ^^ что увеличивает риск инфицирования. Вместе с этим, в эксперименте было показано, что усиление экспрессии ACE2 не исключает вероятности увеличения связывания с SARS-CoV. К одной мишени может прикрепиться до трех вирусов. ACE2 и ТМРЯББ2 неравномерно распределены среди пациентов европейского и азиатского происхождения, что также может влиять на интенсивность заражения.
В многоцентровом исследовании, проведенном в провинции Хубэй с участием 204 пациентов с COVID-19, исследователи показали, что процент людей с желудочно-кишечными симптомы составил 50,5%. За исключением группы с потерей аппетита в качестве доминирующей жалобы (относительно низкая специфичность этого симптома), желудочно-кишечные расстройства присутствовали у 18,6% включенных в исследование. Интересно, что у больных с заболеваниями пищеварительного тракта, период времени от начала проявлений COVID-19 до госпитализации было значительно больше времени по сравнению с типичными респираторными инфекциями (9 и 7,3 дня, соответственно; Р = 0,013). Другое наблюдение в этом исследовании заключалось в том, что более тяжелое течение COVID-19 было связаны с более выраженными желудочно-кишечными симптомами [20].
Недавние исследования доказали, что желудочно-кишечные проявления инфекции БАЯБ^о^ могут иметь место у 39,6% - 50% пациентов и обычно включают тошноту, диарею, анорексию, абдоминальную боль, отрыжку и рвота [21]. Сложная картина инфекции БАЯБ^о^, включая кожные заболевания, нарушение вкуса и обоняния, дисфункцию почек, острую сердечную недостаточность и даже синдром полиорганной недостаточности, доказывает, что COVID-19 является системным заболеванием.
Ранние отчеты из Уханя показали, что только примерно 2% - 10% пациентов жаловались на диарею как на первый симптом инфекции и в таких случаях геном вируса можно было выделить из образцов стула и крови. Однако недавний анализ клинических проявлений инфекции БАЯБ^о^ у 992 пациентов показал, что 53% имели, по крайней мере, один желудочно-кишечный симптом в любое
время в течение их болезни, что обычно сопровождалось диареей (34%), тошнотой (27%), рвотой (16%) и болью в животе (11%) [1, 22].
Широкий спектр изменений может быть обнаружен в лабораторных исследованиях, включая лим-фопению, моноцитопению, удлинение протромби-нового времени, гипоцитопению, протеинемию и повышение трансаминаз. В настоящее время накопленные данные свидетельствуют о вредном влиянии БАЯБ^о^ на печень; однако количество доступных отчетов все еще ограничено [23].
COVID-19 и печень: повреждение гепатоцитов при «цитокиновом шторме»
Одним из путей повреждения печени может быть «цитокиновый шторм», в виде избыточного иммунного ответа, вызванного вирусом [24].
«Цитокиновый шторм» - причина тяжелого им-муноопосредованного повреждения и полиорганной недостаточности. Сопутствующие гематологическим изменениям макроскопические изменения в виде некроза лимфатических узлов и повреждения селезенки свидетельствуют о тяжелом иммунном повреждении систем органов, включая печень.
У большинства пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдается аномальное повышение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови: высокие уровни интерлейкина (ИЛ) -1, ИЛ-2, ИЛ-6,ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17. У пациентов с COVID-19 часто
наблюдались лимфоцитопения и высокие показатели С-реактивного белка, которые коррелировали между собой вне зависимости от степени повреждения печени [24].
Развитие тромбоцитопении полигенно и основывается на нескольких возможных механизмах: первый - через прямое повреждение, активацию комплемента, второй - через косвенное повреждение гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Кроме того, воспаление и гипоксия, возникающие при пневмонии, являются причинами агрегации тромбоцитов и тромбоза с повышенным потреблением тромбоцитов. Все эти факторы способствуют запуску состояния гиперкоагуляции с генерализованным нарушениям микроциркуляции, способствуя развитию полиорганной недостаточности [25].
Чрезмерная активация иммунной системы вызывает повреждение микрососудистого русла, активируя механизмы свертывания крови и подавляя фи-бринолиз [26]. Повышение уровня D-димера и фибриногена при COVID-19 отмечается даже в легких случаях заболевания. Прогрессирование тяжести COVID-19 связано с нарастанием явлений коагуло-патии. Механизм данного синдрома полностью не раскрыт, однако есть несколько теорий, объясняющих патогенез этого явления при инфицировании БАКБ^о^. ИЛ-6, среди других интерлейкинов, играет важную роль в сети медиаторов воспале-
ния и может вызывать нарушения свертывания крови различными путями. Один из них - стимуляция синтеза в печени тромбопоэтина и фибриногена, повышенная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов, тканевых факторов моноцитов и активация внешней системы свертывания крови. Образующийся тромбин, в свою очередь, является активатором синтеза эндотелием сосудов провос-палительных цитокинов [27].
В настоящее время в литературе активно обсуждается ещё одна гипотеза, возможно объясняющая ишемический генез повреждения органов. Исследователи из Китая, изучая механизмы снижения гемоглобина у больных COVID-19, пришли к заключению, что вирус SARS-CoV-2 не взаимодействует непосредственно с эритроцитами. За это отвечают неструктурные белки вируса (Open reading frames) ORF1ab, 0RF10 и ORF3a, которые могут координировать атаку вируса на гем 1-бета цепи гемоглобина и вытеснять из него железо с формированием порфирина. В крови уменьшается количество гемоглобина способного переносить кислород и углекислый газ, что приводит к тяжелой гипоксе-мии и может стать причинной воспалительного и ишемического повреждения органов [28].
Тяжелая гипоксия может привести к развитию выраженного гепатоцитолиза, проявляющегося быстро нарастающим повышением АСТ (до 50007000 МЕ/мл) и в меньшей мере АЛТ при отсутствии признаков печеночной недостаточности. В основе этих патологических изменений лежат ишемиче-ские повреждения печени, связанные с метаболическим ацидозом, перегрузкой кальцием и нарушением проницаемости мембран
митохондрий. Вызванная гипоксией активация клеток Купфера способствует образованию активных форм кислорода. Эти процессы усиливают воспалительные и иммунные реакции, которые вовлекают множество клеток и сигнальных молекул и ведут к некрозу гепатоцитов [29].
COVID-19 и печень: прямое повреждающее действие на гепатоциты
Исследование периферической крови показало значительно уменьшенные, но гиперреактивные клетки CD4 и CD8 в провоспалительном состоянии, с увеличением CCR6 + Th 17 CD4 T-клеток и цитоток-сическими грануляциями в клетках CD8 [30].
Биопсия печени пациентов с SARS демонстрирует значительное увеличение митотических клеток, эо-зинофилов и баллонных клеток печени [31]. Данные аутопсии выявили умеренный микровезикулярный стеатоз и воспалительные инфильтраты в паренхиме печени и воротном тракте [30]. Проникновение вируса SARS-CoV-2 в ткани, вероятно, осуществляется через функциональные клеточные рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2, структурный белок которого кодируется геном ACE2. Ген
ACE2 экспрессируется во многих органах и тканях. Самый высокий уровень экспрессии мембранного белка ACE2 выявлен в альвеолах, тонкой кишке, те-стикулах, почках, сердце, щитовидной железе, жировой ткани, а также толстой кишке, печени.
Уровень экспрессии ACE2 очень низок в гепато-цитах, составляя 2,6% от общего числа клеток, но высокоспецифичен к клеткам желчных протоков (59,7%), что близко к уровню экспрессии в основных клетках-мишенях (альвеолярные клетки типа II) [32].
Доказано, что этот вирус вырабатывает специфический белок 7a, приводящий к апоптозу клеток через каспазозависимый путь в различных органах (включая легкие, почки и печень). Это дополнительно подтверждает возможность SARS-CoV напрямую вызывать повреждение печени. Индекс пролиферации Ki указывает на высокую репликативную активность гепатоцитов и связан с остановкой клеточного цикла после заражения SARS-CoV [33].
Распределение ACE2 в печени своеобразно - наиболее выражено в эндотелиальном слое мелких кровеносных сосудов, в меньшей мере в синусоидальных пространствах [32].
Таким образом, повреждение печени в определенной степени вызвано прямым повреждением клеток желчных протоков, что обусловлено высо-коспецифичностью SARS-CoV-2 к клеткам данного типа.
Повреждение печени с учетом клинической формы COVID-19
С учетом течения COVID-19 было выделено несколько клинических форм в зависимости от тяжести (табл. 1).
У больных с легкой степенью COVID-19 повреждение печени сопровождается 2-3 кратным повышением уровня трансаминаз и билирубина и часто носит транзиторный характер, восстановление показателей до нормальных значений происходит без какого-либо специального лечения [35]. У пациентов с тяжелыми вариантами течения COVID-19 вероятность высокого уровня С-реактивного белка (СРБ) в 5,54 раз, АЛТ в 4,22, АСТ в 4,96, лактатдеги-дрогеназы (ЛДГ) в 4,13 и D-димера в 4,34 раза выше, по сравнению с пациентами с нетяжелым течением [36]. По мере ухудшения течения заболевания прогрессировала полиорганная, в том числе печёночная недостаточность [35].
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 значения аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатами-нотрансферазы (АСТ), билирубина и другие показателей функции печени могут быть многократно увеличены по сравнению с показателями больных легкой формой этого заболевания и требуют терапевтических вмешательств, постепенно возвращаясь к норме в процессе лечения [36].
Обсуждается несколько механизмов повреждения печени при COVID-19. Повреждение печени
Табл. 1
Клинические формы COVID-19 [34]
№ Клиническая форма Характеристики
1 легкая с поражением только верхних дыхательных путей
2 среднетяжелая пневмония без дыхательной недостаточности
3 тяжелая пневмония с развитием дыхательной недостаточности, или появлением инфильтратов в легких в виде «матового стекла», занимающих более 50% легких в течение 24-48 ч
4 очень тяжелая/критическая форма пневмония, ОРДС, сепсис, септический шок, полиорганная недостаточность
Табл. 2
Биохимические показатели печени у пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией, Cholankeril G.et al, 2020[40]
Показатели Пациенты, которым исследовали биохимические показатели (N=65) Пациенты с измененными биохимическими показателями (N=26)
АСТ, Е/л 35 (22-58) 64 (24-76)
АЛТ, Е/л 32 (22-48) 59 (22-76)
ЩФ, Е/л 67 (53-85) 75 (53-89)
Общий билирубин, мг/дл 0,4 (0,3-0,7) 0,5 (0,3-0,7)
может быть связано с прямым цитопатическим эффектом вируса, неконтролируемой иммунной реакцией, сепсисом, тяжелой гипоксией, тромбоваску-литом, лекарственным поражением органа.
В ранее проведенных исследованиях было установлено, что SARS-CoV и MERS-CoV вызывают повреждение печени у инфицированных пациентов [37]. Было показано, что экспрессия АСЕ2 в хо-лангиоцитах намного выше, чем в гепатоцитах и сопоставима с уровнем экспрессии АСЕ2 в альвеоло-цитах 2 типа [38]. Не исключается, что при COVID-19 повреждение печени определяется, прежде всего, повреждением холангиоцитов. При COVID-19 также были обнаружены отклонения в функциональном состоянии печени, которые ассоциировались с про-грессированием и тяжестью инфекционного процесса [37, 39].
Механизмы повреждения печени при COVID-2019 мало изучены. Среди возможных факторов повреждения рассматривается вирус-индуцированное влияние, системное воспаление («цитокиновый шторм»), гипоксия, гиповолемия, гипотония при шоке, лекарственная гепатотоксичность и др.
В опубликованных статьях, анализирующих состояние печени у китайских пациентов с COVID-19 из Уханя (Китайская народная республика), было показано, что у 14-53% из них регистрировались изменения биохимических показателей [37, 38], в 2-11% случаев инфекция развивалась на фоне ХЗП [37]. Повышение активности АЛТ/АСТ, как правило, не превышало 1,5-2 норм от верхней границы нормы и сопровождалось незначительным увеличением содержания общего билирубина.
Сходные данные получены в исследовании С^1апкеп1 G. с соавторами [40], выполненными в Калифорнии. Анализируемую группу составили 116 пациентов с COVID-19; преобладали мужчины
(53,4%) среднего возраста (50 лет), половина из которых — европеоиды (50,9%). В 2 случаях ранее диагностированы ХЗП. Наиболее распространенными признаками инфекции были кашель (94,8%), лихорадка (76,7%), одышка (58%), миалгии (52,2%). Средняя продолжительность симптомов составила 5 дней. В 40% случаях выявлены изменения биохимических показателей, которые не потребовали лекарственной коррекции (табл. 2). У 31,9% пациентов в дебюте заболевания наблюдались нетипичные для COVID-19 гастроинтестинальные симптомы: потери аппетита (22,3%), тошнота/рвота (12%) и диарея (12%).
Доля повреждения печени у пациентов с тяжелой формой COVID-19 была значительно выше, чем у пациентов с легкой степенью тяжести. Однако фатальная печеночная недостаточность не наблюдалась даже при критических состояниях и летальных исходах заболевания [37, 38]. Но в ряде случаев было отмечено нарушение белково-синтетической функции — уровень альбумина снижался до 30,926,3 г/л [36].
При аутопсии пациентов с COVID-19 печень темно-красная, увеличена; желчный пузырь больших размеров. При микроскопическом исследовании выявляются микровезикулярный стеатоз, очаговый некроз гепатоцитов, преобладание нейтро-филов в лобулярных и портальных инфильтратах, микротромбы в синусоидах. Между тем описанные гистологические изменения в большей степени могут быть обусловлены лекарственным повреждением печени, а не БАЯБ-Со^2 [37].
С помощью молекулярно-генетических методов исследования геном SARS-CoV был обнаружен не только в ткани легких, но и в паренхиматозных клетках, эндотелии сосудов других органов, в том числе и в гепатоцитах [38]. РНК SARS-CoV выявля-
ли в фекалиях, что объясняет появление гастроин-тестинальных симптомов при передаче вируса фе-кально-оральным путем [37]. Однако, его длительное обнаружение в фекалиях после клинического выздоровления (до 11 дней) [38] не исключает возможный рецидив заболевания [41]. Остаются неясными причины, а также возможная роль вирулентности и изменчивости вируса в случаях продолжающейся репликации SARS-CoV.
Метаболический синдром и воспаление как факторы риска печеночной недостаточности у пациентов с covid-19
Wang et al. [42] пришли к выводу после изучения 657 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в Ухань, что не только мужской пол, но и концентрация высокочувствительного СРБ в сыворотке > 10 мг/л и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам > 5 предрасполагают к поражению печени при COVID-19. Таким образом, воспалительный фон может быть тесно связан с нарушением функции печени как осложнением заболевания [43]. Метаболический синдром и изолированный стеа-тоз печени также оценивались как потенциальные факторы риска. Ji et al. [44] ретроспективно оценили у 202 пациентов с диагнозом COVID-19; у 76 из этих пациентов (37,6%) НАЖБП была сопутствующим заболеванием. Половина участников исследования имели выраженные биохимические признаки печеночной недостаточности в день поступления в стационар и 75,2% всех больных при госпитализации. В большинстве случаев был обнаружен паренхиматозный тип поражения печени; только у 2,6% имел место холестатический или смешанный тип. У 33,2% больных нарушение функции печени наблюдалось в период пребывания в стационаре. У подавляющего большинства пациентов (80,7%) течение COVID-19 было стабильным; только у 19,3% больных наблюдалось тяжелое течение заболевания. Группа с тяжелой инфекцией SARS-CoV-2 была представлена пациентами пожилого возраста, с более высоким ИМТ и наличием других сопутствующих заболеваний (вместе с НАЖБП). Риск прогрес-сирования заболевания был в 3 раза выше у мужчин и почти в 5 раз выше у пациентов в возрасте 60 лет лет и старше. Более того, повышенный ИМТ в 1,3 раза чаще приводит к развитию осложнений и в 6 раз - к сопутствующим заболеваниям при НАЖБП. Для пациентов с COVID-19 и сопутствующей НАЖБП было показано, что у них значительно выше риск осложнений во время инфекции (44,7% против 6,6%, P <0,0001). Стоит отметить, что наличие НАЖБП была напрямую связана с длительной элиминацией SARS-CoV-2 (17,5±5,2 дня против 12,1±4,4 дня; P < 0,0001, соответственно) [44]. Элементы метаболического синдрома, такие как артериальная гипертензия, ожирение и сахарный диабет 2 типа связаны с тяжелым течением COVID-19 и являются
независимыми маркерами плохого прогноза [43]. Другое когортное исследование 342 пациентов с COVID-19 выявило взаимосвязь между стеатозом печени и увеличением трансаминаз. Однако стеатоз не предрасполагал к развитию печеночной недостаточности во время инфекции [43]. Кроме того, пациенты с метаболическим синдромом и стеатозом печени более склонны к развитию медикаментозного поражения печени после заражения SARS-CoV-2[42]. Продолжение в следующем номере
Литература
I. Chen N., Zhou M, Dong X., Ou J., Gong F., Han Y.Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China:a descriptive study. The Lancet, 2020; 395(10223): 5072. Yeo C., Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses:is faecal-oral transmission of SARS-CoV-2 possible?Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr; 5(4):335-337
3. Zhang C, Shi L, Wang F.S Liver injury in COVID-19:management and challenges.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 May; 5(5):428-430.
4. Cichoz-Lach H., Michalak A. Liver injury in the era of COVID-19. World J. Gastroenterol. 2021; 27 (5): 377-390.
5. Kaneko S, Kurosaki M, Nagata K., et al. Liver injury with COVID-19 based on gastrointestinal symptoms and pneumonia severity. PLoS One. 2020; 15 (11): e0241663.
6. Cai Y., Ye L.P., Song Y.Q., et al. Liver injury in COVID-19: detection, pathogenesis, and treatment. World J. Gastroenterol. 2021; 27(22): 30223036.
7. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (18): 1708-1720.
8. Wang J., Zhu L., Xue L., et al. Risk factors of liver injury in patients with coronavirus disease 2019 in Jiangsu, China: a retrospective, multi-center study. J. Med. Virol. 2021; 93 (6): 3305-3311.
9. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395 (10223): 497-506.
10. Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K., et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat. Med. 2020; 26 (7)): 1017-1032.
II. Sharmaa A., Jaiswalb P., Kerakhanc Y, et al. Liver disease and outcomes among COVID-19 hospitalized patients — a systematic review and meta-anal-ysis. Ann. Hepatol. 2021; 21: 100273.
12. Wijarnpreecha K., Ungprasert P., Panjawatanan P., et al. COVID-19 and liver injury: a meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.2021; 33 (7): 990-995.
13. Ding Z.Y., Li G.X., Chen L., et al. Association of liver abnormalities with in-hospital mortality in patients with COVID-19.J. Hepatol. 2021; 74 (6): 1295-1302.
14. Moon AM.., Webb G.J., Aloman C., et al. High mortality rates for SARS-CoV-2 infection in patients with pre-existing chronic liver disease and cirrhosis: Preliminary results from an international registry. J. Hepatol. 2020; 73 (3): 705-708.
15. Marjot T., Webb G.J., Barritt A.S., et al. COVID-19 and liver disease: mechanistic and clinical perspectives. Nat. Rev. Gastroenterol.Hepatol. 2021; 18 (5): 348-364.
16. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression.Lancet. 2020; 395(10229):1033-
17. Arachchillage D.R. J., Laffan M. Abnormal Coagulation parameters are associated with poorprognosis in patients with novel coronavirus pneumonia J. Thromb. Haemost.2020;18(5):1233-4.
18. Tai W., He L., Zhang X. et al. Characterization of the receptorbinding-domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: impucation for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cell. Mol. Immunol. 2020; doi: 10.1038/s41423-020-0400-4.
19. Liu W., Li H. COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism. 2020. [Electronic resource]. URL: https://pan.baidu. com/s/1v8kP0zAy-vnACXm-vJHWJuQ
20. Pan L, Mu M, Yang P, Sun Y, WangR, Yan J, Li P, Hu B, Wang J, Hu C, Jin Y, Niu X, Ping R, Du Y, LiT, Xu G, Hu Q, Tu L. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study. Am J Gastroenter-ol 2020; 115: 766-773
21. Dahiya DS, Kichloo A, Albosta M, Pagad S, Wani F. Gastrointestinal
implications in COVID-19. J Investing Med 2020; 68: 1397-1401
22. Kotfis K, Skunieczna-Zydecka K. COVID-19: gastrointestinal symptoms and potential sources of SARS-CoV-2 transmission. Anaesthesiol Intensive Ther 2020; 52: 171-172
23. 15.Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Man-son JJ; HLH Across Speciality Collaboration; UK COVID-19: consider cytokine storm syndromes ana immunosuppression. Lancet 2020; 395: 103324. Zhang W, Du R H, Li B., Zheng X. S., Yang X. L, Hu B.Molecu-lar and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):386-389.
25. Yin S, Huang M., Li D. Diff erence of coagulation features between severe pneumonia induced by SARS-CoV2 and non- SARS-CoV2. J Th romb Th rombolysis [Internet]. 2020 doi: 10.1007/s11239-020-02105-8
26. Xiao F., Tang M., Zheng X., Liu Y., Li X., Shan H.Evi-dence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2.Gastroenterology. 2020;158(6):1831-1833.e3.
27. Cohen J. Th e immunopathogenesis of sepsis. Nature.2002;420:885-891.
28. Li J., Li R. J., Lv G. Y., Liu H. Q. Th e mechanisms and strategies to protectfrom hepatic ischemia- reperfusion injury. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Si. 2015. Vol. 19, no.11, pp. 2036-2047.
29. Han H., Yang L., Liu R., Liu F., Wu K.-L., Li J. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARSCoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020;58:1116-1120.
30. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J. Clinical characteristics of 138 hospitalised patients with 2019 novel coronavirus- infected pneumonia in Wuhan, China.JAMA. 2020;323:1061-1069.
31. Xu Z., Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al.Patholigical fi ndings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med, 2020,vol. 8,pp. 420-22.
32. Tan YJ, Fielding BC, Goh PY, Shen S, Tan TH, Lim SG,Hong W. Overexpression of 7a, a protein specifi cally encoded by the severe acute respiratory syndrome coronavirus,induces apoptosis via a caspase- dependentpathway.] Virol. 2004 Dec; 78(24):14043-7.
33. Chen T., Wu D., Chen H., Yan W., Yang D., Chen G.Clinicalcharacteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. bMj.2020;368: 1091.
34. Отчет о совместной технической миссии ВОЗ и Китайской Народной Республики (КНР) по проблеме новой коронавирусной инфекции COVID-2019.[Электронныйресурс]. URL: https://www.rosminzdrav. ru/news/2020f03/03/13469-predstavlen-otchet-o-rabotemezhdunarodnoy-missii-voz-po-probleme-covid-19
35. Zhang C, Shi L, Wang F.S Liver injury in COVID-19:management and challenges.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 May; 5(5):428-430.
36. Zahedi, M., et al., Liver Function in Novel CoronavirusDisease (COVID-19): A Systematic Review and MetaAnalysis. medRxiv, 2020: 2020.05.20.20108357.
37. Xu L., Liu J., Lu M. et al. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int. 2020;40(5):998-1004.doi: 10.1111/ liv.14435.
38. Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19:management and challenges. Lancet Gastroenterol. Hepatol.2020. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30057-1.
39. Guan W-J., Ni Z-Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. N Engl J Med.2020;382:1708-20.
40. Cholankeril G., Podboy A., Aivaliotis V.I. et al. High Prevalence of Concurrent Gastrointestinal Manifestations in Patients with SARS-CoV-2: Early Experience from California. Gastroenterology. 2020.doi: 10.1053/j. gastro.2020.04.008.
41. Gu J., Han B., Wang J. COVID-19: Gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission. Gastroenterology. 2020; 158(6): 15189. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.054.
42. Wang M, Yan W Qi W, Wu D, Zhu L, Li W, WanA X, Ma K, Ni M, Xu D, Wang H, Chen G, Yu H, Ding H, Xing M, Han M, Luo X, Chen T, Guo W, Xi D, Ning Q. ClinicaTcharactenstics and risk factors of liver injury in COVID-19: a retrospective cohort study from Wuhan, China. Hepatol Int 2020; 14: 723-732
43. Zhang H, Liao YS, Gong J, Liu J, Zhang H. Clinical characteristics and risk factors for liver injury in COVID-19 patients in Wuhan. World] Gastroenterol2020; 26: 4694-4702
44. Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, Lau G. Non-alcoholic fatty liver diseases in patients with COVID-19: A retrospective study. ] Hepa-tol2020; 73:451-453
45. Kim D, Adeniji N, Latt N, Kumar S, Bloom PP, Aby ES, Perumals-wami P, Roytman M, Li M, Vogel AS, Catana AM, Wegermann K, Carr RM, Aloman C, Chen V, Rabiee A, Sadowski B, Nguyen V,Dunn W, Chavin K, Zhou K, Lizaola-Mayo B, Moghe A, Debes J, Lee TH, Branch A, Viveiros KChan W, Chascsa D, Kwo P, Dhanasekaran R. Predictors of Outcomes of COVID-19 in Patients with Chronic Liver Disease: US Multi-center Study. Clin Gastroenterol Hepatol2020 [PMID: 32950749 DOI: 10.1016fj.cgh.2020.09.027].
46. Marjot T, Moon AM, Cook JA, Abd-Elsalam S, Aloman C, Armstrong MJ, Pose E, Brenner EJ,Cargill T, Catana MA, Dhanasekaran R, Eshraghian A, García-Juárez I, Gill US, Jones PD, KennedyJ, Marshall A, Matthews C, Mells G, Mercer C, Perumalswami PV, Avitabile E, Qi X, Su F, Ufere NN, Wong YJ, ZhengMH, Barnes E, Barritt AS 4th, Webb GJ. Outcomes following SARS-CoV-2 infection in patients with chronic liver disease: An international registry study. J Hepatol 2020 [PMID: 33035628 DOI: 10.1016lj.jhep.2020.09.024].
47. Guo H, Zhang Z, Zhang Y, Liu Y, Wang J, Qian Z, Zou Y, Lu H. Analysis of liver injury factors in 332patients with COVID-19 in Shanghai, China. Aging (Albany NY) 2020; l2: 18844-18852
48. Kumar A, Arora A, Sharma P, Anikhindi SA, Bansal N, Singla V, Khare S, Srivastava A. Clinical Features of COVID-19 and Factors Associated with Severe Clinical Course: A Systematic Review and Meta-Analysis. SSRN 2020; 3566166
49. Ronco C., Navalesi P., Vincent J.L. Coronavirus epidemic: preparing for extracorporeal organ support in intensive care || Lancet Respir Med. —2020. -No. 8. -P. 240-241.
50. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists // BMJ. -2020. -No. 368. -P. 1086.
51. Schultz F., Hasan A., Alvarez-Laviada A., et al. The protective effect of ursodeoxycholic acid in an in vitro model of the human fetal heart occurs via targeting cardiac fibroblasts // Prog Biophys Mol Biol. -2016. -No. 120 (1.3). -P. 149-163. g FJ
52. Abdulrab S., Al-Maweri S., Halboub E. Ursodeoxycholic acid as a candidate therapeutic to alleviate and/or prevent COVID-19-associated cytokine storm. Med. Hypotheses. 2020; 143: 109897.
53. Rodal Canales F.J., Perez-Campos Mayoral L., Hernandez-Huerta M.T., et al. Interaction of Spikeprotein and lipid membrane of SARS-CoV-2 with ursodeoxycholic acid, an in-silico analysis. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 22288.
54. Sivandzadeh G.R., Askari H., Safarpour A.R., et al. COVID-19 infection and liver injury: Clinical features, biomarkers, potential mechanisms, treatment, and management challenges. World J. Clin. Cases. 2021; 9 (22): 6178-6200.
55. Zhang W., Tang Y., Huang J., Hu H. Efficacy of ursodeoxycholic acid in nonalcoholic fatty liver disease: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2020; 29 (4): 696-705.
56. Saigal S., Kapoor D., Sen Roy DAdemetionine in patients with liver disease: a review // Int J Res Med Sci. -2019. -No. 7 (6). -P. 2482-2493.
57. Roth NC, Kim A, Vitkovski T, Xia J, Ramirez G, Bernstein D, Crawford JM. Post-COVID-19 Cholangiopathy: A Novel Entity. Am J Gastroenterol. 2021;116:1077-1082.
58. Leonhardt S, Veltzke-Schlieker W, Adler A, Schott E, Hetzer R, Schaf-fartzik W Tryba M, Neuhaus P, Seehofer D. Trigger mechanisms of secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients. Crit Care. 2015;19:131.
59. Faruqui S, Okoli FC, Olsen SK, Feldman DM, Kalia HS, Park JS, Stanca CM, Figueroa Diaz V, Yuan S, Dagher NN, Sarkar SA, Theise ND, Kim S, Shanbhogue K, Jacobson IM. Cholangiopathy After Severe COVID-19: ClinicalFeatures and Prognostic Implications. Am J Gastroenterol 2021116:1414-1425.
60. Durazo FA, Nicholas AA, Mahaffey JJ, Sova S, Evans JJ, Trivella JP, Loy V, Kim J, Zimmerman MA, Hong JC. Post-Covid-19 Cholangiopa-thy-A New Indication for Liver Transplantation: A Case Report. Transplant Proc. 2021;53:1132-1137.
61. Lagana SM, Kudose S, Iuga AC, Lee MJ, Fazlollahi L, Remotti HE, Del Portillo A, De Michele S, de Gonzalez AK, Saqi A, Khairallah P, Chong AM, Park H, Uhlemann AC, Lefkowitch JH, Verna EC. Hepatic
62. Olry A, Meunier L, Délire B, Larrey D, Horsmans Y, Le Louët H. Drug-Induced Liver Injury and COVID-19 Infection: The Rules Remain the Same. Drug Saf. 2020;43:615-617.
63. Edwards K, Allison M, Ghuman S. Secondary sclerosing cholangitis in critically illpatients: a rare disease precipitated by severe SARS-CoV-2 infection. BMJ Case Rep. 2020;13
64. Rojas M, Rodríguez Y, Zapata E, Hernández JC, Anaya JM. Cholangiopathy as part of post-COVID syndrome. J Transl Autoimmun. 2021,4:100116.
65. Daneshjoo O, Ebrahimi P, Salehi LB, Pizzuti A, Garshasbi M. Identification of a novel RUNX2 gene mutation and early diagnosis of CCD in a cleidocranial dysplasia suspected Iranian family. Clin Case Rep. 2020,8:23332340.
