CC BY
18
Раздел - обзоры, лекции
Последние достижения в лечении метастатического рака предстательной железы
Солодкий В.А., Павлов Р.А., Дзидзария А.Г., Мирзаханов Р.И., Гафанов Р.А. ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, 117997 Москва, ул. Профсоюзная, 86 Сведения об авторах
Солодкий Владимир Алексеевич - д.м.н., профессор, академик РАН, директор, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452
Павлов Андрей Юрьевич - д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-лечебной работе, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Дзидзария Александр Гудисович - к.м.н., заведующий урологическим отделением, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Мирзаханов Рамиль Ирекович - клинический аспирант по специальности «Онкология», ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9739-4744
Гафанов Рустем Айратович - к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392 Контактное лицо
Гафанов Рустем Айратович, e-mail: docgra@mail.ru Резюме
C появлением новых препаратов за последнее десятилетие произошла революция в лечении метастатического рака предстательной железы (РПЖ). В нескольких клинических исследованиях сообщалось об улучшении отдалённых результатов лечения у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (мКРРПЖ) за счет проведения химиотерапии доцетакселом или новых гормональных препаратов (абиратерон, энзалутамид или апалутамид) на фоне продолжающейся андрогенной депривации. Релуголикс был
недавно одобрен в качестве первого перорального антагониста ЛГРГ у пациентов, имеющих серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе. Релуголикс отличается более выраженным подавлением сывороточного тестостерона по сравнению с агонистом ЛГРГ -лейпролидом. Ингибиторы поли-АДФ-рибозы (олапариб и рукапариб), получившие одобрение FDA (Food and Drug Administration), продемонстрировали значительную клиническую эффективность для пациентов с патогенными мутациями в генах гомологичной рекомбинации. Недавно было показано, что лютеций-177-ПСМА-617 при стандартном лечении улучшает общую выживаемость у мужчин с поздней стадией ПСМА-положительного мКРРПЖ. Ожидается, что эти недавние достижения и продолжающиеся исследования множества новых препаратов будут способствовать улучшению результатов выживаемости мужчин с мКРРПЖ в ближайшие годы.
Ключевые слова: метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, андроген-депривационная терапия, доцетаксел, абиратерон, энзалутамид, апалутамид
Recent advances in the management of metastatic prostate cancer
Solodky V.A., Pavlov A.Yu., Dzidzaria A.G., Mirzakhanov R.I., Gafanov R.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the
Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86
Authors
Solodky V.A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452
Pavlov A.Yu. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Deputy Director for Scientific and Medical Work, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Dzidzaria A.G. - PhD, Head of the Department of Oncourology, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Mirzakhanov R.I. - postgraduate student; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9739-4744 Gafanov R.A. - PhD, Senior Researcher of the Department of Oncourology, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392^SPIN-KOfl: 2663-3760, AuthorID: 96769 Address for correspondence
Gafanov Rustem Ayratovich, e-mail: docgra@mail.ru Summary
Management of metastatic prostate cancer has undergone a revolution over the past decade with the introduction of several novel agents and repurposing of others. Several clinical trials reported improved outcomes with the intensification of androgen deprivation therapy by the addition of docetaxel chemotherapy or novel hormonal agents (abiraterone, enzalutamide, or apalutamide) in the metastatic castration-sensitive state. Relugolix has been recently approved as the first oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist agent with a superior cardiovascular side-effect profile, and serum testosterone suppression compared with a gonadotropin-releasing hormone agonist, leuprolide. Poly-ADP ribose polymerase inhibitors (olaparib and rucaparib) have demonstrated significant clinical benefit for patients harboring deleterious mutations in genes belonging to the homologous recombination repair pathway and have received Food and Drug Administration approval. Recently, lutetium-177-prostate-specific membrane antigen-617 with standard of care treatment has been shown to improve overall survival in men with advanced-stage prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. These recent achievements, and the ongoing investigations of multiple novel agents are expected to continue to improve survival outcomes of men with metastatic prostate cancer in the coming years. Key words: metastatic hormone-sensitive prostate cancer, metastatic hormone-resistant prostate cancer, androgen-deprivation therapy, docetaxel, abiraterone, enzalutamide, apalutamide
Введение
Прирост заболеваемости рака предстательной железы (РПЖ) с 2009 по 2019 гг. составил 49,6% [1]. Появление метастазов неуклонно приводит к летальному исходу, а 5-летняя выживаемость составляет всего 30%. Кроме того, за последнее десятилетие частота развития метастатического РПЖ, по-видимому, увеличилась у всех рас и возрастных групп [2]. В данной статье мы обсудим самые последние достижения в лечении метастатического РПЖ, выделим недавно одобренные препараты и текущие клинические исследования. Будут также рассмотрены механизмы действия недавно одобренных препаратов и представлены принципы выбора оптимальной терапии, основанные на клинических и молекулярных критериях. Последний раздел обзора посвящен разрабатываемым в настоящее время перспективным методам лечения.
1. Метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы
(мКЧРПЖ)
Андроген-депривационная терапия (АДТ), хирургическая или медикаментозная, является основополагающим методом лечения РПЖ. Однако при использовании АДТ у пациента могут возникнуть различные побочные реакции: сексуальная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, когнитивные дисфункци, снижение минеральной плотности костной ткани. Несмотря на то, что использование интермиттирующей гормональной терапии было связано с меньшим количеством побочных эффектов и снижения качества жизни по сравнению с непрерывной АДТ, обычно она не рекомендуется при метастатическом РПЖ [2, 3].
В двух открытых рандомизированных клинических исследованиях, CHAARTED и STAMPEDE сообщалось о клинической пользе добавления доцетаксела к АДТ у пациентов с мКЧРПЖ. Было показано, что предварительное применение доцетаксела улучшает общую выживаемость (ОВ) у пациентов с мКЧРПЖ, особенно у мужчин с большой опухолевой нагрузкой (наличие висцеральных метастазов (МТС) и / или > 4 МТС в кости с > 1 МТС, не
затрагивающими скелет или таз). В обновленном анализе исследования CHAARTED медиана ОВ, как основная конечная точка, была значительно улучшена у 513 пациентов с МТС (отношение рисков [ОР] = 0,63; 95% ДИ 0,50-0,79), но не у 277 пациентов без МТС (ОР = 1,04; 95% ДИ 0,70-1,55). [4]. Исследование STAMPEDE показало пользу как для первичных конечных точек ОВ (ОР = 0,78; 95% ДИ 0,66-0,93), так и для выживаемости без прогрессирования (ВБП; ОР = 0,61; 95% ДИ 0,53-0,70); однако в данное исследование не были включены пациенты как с метастатическим, так и с местнораспространенным заболеванием [5]. Третье рандомизированное исследование GETUG-AFU 15 продемонстрировало значительное улучшение вторичных конечных точек биохимической ВБП (ОР = 0,67; 95% ДИ 0,54-0,84) и выживаемости без рентгенографического прогрессирования (рВБП; ОР = 0,69; 95% ДИ 0,55-0,87), но не ОВ, которая была первичной конечной точкой (ОР = 0,88; 95% ДИ 0,68-1,14). Это, возможно, было связано с небольшим размером выборки (385 пациентов с мКЧРПЖ) [6]. Согласно результатам мета-анализа этих трех исследований, добавление доцетаксела к АДТ уменьшает вероятность смертности от всех причин по сравнению с одной только АДТ в общей популяции (ОР = 0,77; 95% ДИ 0,68-0,87). Это приводит к снижению смертности: 94 человека на 1000 (95% ДИ на 51-137 смертей меньше) [7]. Во всех исследованиях комбинация доцетаксела и АДТ была достоверно связана с большей частотой нежелательных явлений 3 степени и выше, состоящих в основном из нейтропении и нейропатии.
1.1. Недавно одобренные препараты
В исследовании LATITUDE было показано, что добавление абиратерона к АДТ у пациентов с впервые диагностированным мКЧРПЖ высокого риска (определяемым как наличие > 2 из следующих показателей: балл по шкале Глисона > 8, > 3 поражений костей, или наличие измеримых висцеральных метастазов) улучшает ОВ (ОР = 0,66; 95% ДИ 0,560,78), а также качество жизни (QoL) [8, 9]. Результаты, сообщаемые пациентами, показали, что добавление абиратерона позитивно отразилось в отношении снижения прогрессирования
боли, усталости, улучшения работоспособности и общего качества жизни. Это привело к тому, что FDA одобрило абиратерон в феврале 2018 года для мКЧРПЖ высокого риска [10]. Аналогичным образом, в исследовании STAMPEDE добавление абиратерона к АДТ показало улучшение общей выживаемости по сравнению с одним АДТ (ОР = 0,63; 95% ДИ 0,52-0,76, с ОР=0,61 у пациентов с метастатическим заболеванием и ОР = 0,75 у мужчин с местнораспространённым заболеванием) [11]. Апостериорный анализ результатов исследования STAMPEDE обосновал использование абиратерона у мужчин с мКЧРПЖ, независимо от стратификации риска (ОВ: ОР = 0,54; 95% ДИ 0,41-0,70; 3-летняя выживаемость без неудач: ОР = 0,31; 95% ДИ 0,25-0,39) [12].
В сентябре 2019 года апалутамид получил одобрение FDA для пациентов с мКЧРПЖ на основании результатов, представленных в исследовании III фазы TITAN. В этом исследовании приняли участие 1052 пациента с мКЧРПЖ, которым ранее разрешался доцетаксел. При среднем периоде наблюдения в 23 месяца, улучшение было отмечено для двух основных параметров: ОВ (ОР = 0,67; 95% ДИ 0,51-0,89) и рВБП (ОР = 0,48; 95% ДИ 0,39-0,60). Двухлетняя ОВ составила 82,4% в группе апалутамида по сравнению с 73,5% в группе только АДТ (P = 0,005) [13]. Качество жизни (QoL) не показывало никаких существенных различий между двумя группами (ОР = 0,89; 95% ДИ 0,75-1,06) [14]. В обновленном анализе после среднего периода наблюдения 44 месяца преимущество в ОВ при применении апалутамида по сравнению с плацебо сохранялось (ОР = 0,65; 95% ДИ 0,530,79). Примечательно, что после корректировки перехода 40% пациентов из группы плацебо в группу апалутамида наблюдалось снижение риска летального исхода на 48% при приеме апалутамида (ОР = 0,52; 95% ДИ 0,42-0,64) [15].
Комбинация энзалутамида и АДТ при мКЧРПЖ была изучена в двух исследованиях фазы III: ENZAMET и ARCHES. В исследовании ENZAMET, в котором разрешалось одновременное использование доцетаксела и энзалутамида, при среднем периоде наблюдения 34 месяца, наблюдалось улучшение как ВБП (ОР = 0,40; 95% ДИ 0,33-0,49), так
и ОВ (ОР = 0,67; 95% ДИ 0,52-0,86) по сравнению с АДТ в виде антиандрогенов (бикалутамидом). Комбинация доцетаксела и энзалутамида увеличила токсичность и снизила вероятность завершения шести запланированных циклов доцетаксела (65% в группе энзалутамида против 76% в группе стандартной терапии) без какого-либо значительного улучшения ОВ (ОР = 0,90; 95% ДИ 0,62-1,31, значимость взаимодействия P = 0,04, скорректированное P = 0.14). Побочные эффекты, связанные с приёмом энзалутамида, проявлялись в основном утомляемостью и судорогами [16]. Второе исследование ARCHES, в котором ранее был разрешен доцетаксел, также достигло своей основной конечной точки рВБП (ОР = 0,39; 95% ДИ 0,30-0,50) у пациентов как с низкой, так и с высокой группой риска прогрессирования основного заболевания. [17]. Эти результаты привели к утверждению энзалутамида для мКЧРПЖ по FDA в декабре 2019 года [10].
Последним препаратом, одобренным для лечения мКЧРПЖ, является релуголикс. Это высокоселективный пероральный антагонист рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона. Несомненное преимущество релуголикса (120 мг перорально в день) над лейпролидом (инъекции каждые 3 месяца) было продемонстрировано в исследовании III фазы HERO, в котором 96,7% пациентов сохраняли кастрацию через 48 недель по сравнению с 88,8% пациентов, получавших лейпролид (P < 0,001). Кроме того, в группе релуголикса было достигнуто более быстрое подавление и восстановление тестостерона, а также значительно более низкая частота серьезных сердечно-сосудистых осложнений (особенно у мужчин с отягощённым сердечно-сосудистым анамнезом) [18].
1.2. Текущие исследования
Даролутамид в настоящее время оценивается в комбинации с доцетакселом и АДТ по сравнению с одиночным приёмом доцетаксела и АДТ (исследование ARASENS; NCT02799602) по сравнению с одним АДТ у мужчин с мКЧРПЖ (исследование ARANOTE; NCT04736199). Капивасертиб, новый ингибитор сериновой протеинкиназы B, кодируемой генами AKT, исследуется в сочетании с абиратероном у
мужчин с мКЧРПЖ с дефицитом PTEN гомолога фосфатазы и тензина (исследование CAPItello-281, NCT04493853). Нирапариб, ингибитор поли-АОР-рибозной полимеразы (PARP), исследуется в комбинации с абиратероном у мужчин с мКЧРПЖ с мутациями генов, участвующих в процессе репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR), например генов BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, CHEK1, PALB2, RAD51C и др. (исследование AMPLITUDE , NCT04497844). Эти два исследования, в случае успеха, позволят использовать персонализированный подход в этой области онкологии.
2. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ)
Доцетаксел и кабазитаксел являются одобренными химиотерапевтическими препаратами для лечения мКРРПЖ. Исследование TAX-372 показало улучшение ОВ при использовании доцетаксела по сравнению с митоксантроном у мужчин с мКРРПЖ после прогрессирования заболевания на АДТ (медиана 19,2 против 16,3 месяцев; P = 0,004) [19]. Исследование TROPIC продемонстрировало преимущество кабазитаксела (25 мг/м ) над митоксантроном при мКРРПЖ после прогрессирования на доцетакселе с точки зрения ОВ (медиана 15,1 против 12,7 месяцев, ОР = 0,70; 95% ДИ 0,59-0,83) и ВБП (медиана 2,8 против 1,4 месяца, ОР = 0,74; 95% ДИ 0,64-0,86) [20]. Исследование PROBELICA обосновало более низкую дозировку кабазитаксела (20 мг/м3), при которой снизилось количество случаев нейтропений 3-4 степени и нейтропенических лихорадок [21]. Тем не менее, доцетаксел остается предпочтительным препаратом у пациентов с хемонаивным мКРРПЖ после того, как исследование FIRSTANA не продемонстрировало превосходства кабазитаксела над доцетакселом [22].
Абиратерон и энзалутамид также одобрены для лечения мКРРПЖ. Оба плацебо-контролируемых исследования C0U-AA-301 [23] и C0U-AA-302 [24] продемонстрировали преимущество абиратерона в отношении выживаемости при предварительном лечении доцетакселом (медиана ОВ: 14,8 против 10,9 месяцев, 0Р=0,65; 95% ДИ 0,54-0,77) и
пациентов с хемонаивным мКРРПЖ (медиана ОВ 34,7 против 30,3 месяцев, ОР = 0,81; 95% ДИ 0,70-0,93). Также энзалутамид одобрен как для пациентов, предварительно получавших доцетаксел, так и для пациентов с хемонаивным мКРРПЖ в рамках двух исследований: плацебо-контролируемого AFFIRM (медиана ОВ: 18,4 против 13,6 месяцев; ОР = 0,63; 95% ДИ 0,53-0,75; P < 0,001) [25] и PREVAIL (медиана ОВ: 32,4 против 30,2 месяца; ОР = 0,71; 95% ДИ 0,60-0,84; P < 0,001) [26].
Радий-223 - это радиоактивный изотоп радия, который излучает низкие волны альфа-излучения. Он имитирует ионы кальция, которые встраиваются в метастатические поражения костей во время остеогенеза. В исследовании III фазы ALSYMPCA радий-223 значительно улучшил ОВ (ОР=0,70; 95% ДИ 0,58-0,83) и время до первого скелетного метастазирования (15,6 против 9,8 месяцев; P <0,01) у пациентов с мКРРПЖ, по сравнению с плацебо во всех подгруппах (не принимавших доцетаксел и принимавших доцетаксел) [27]. Основываясь на критериях исследования, радий-223 был одобрен только для пациентов с мКРРПЖ с симптоматическими метастазами в кости, без признаков висцерального заболевания и максимального диаметра лимфатических узлов < 3 см.
Иммунотерапия сипулейцелом-Т или пембролизумабом также является вариантом для некоторых пациентов с мКРРПЖ. Сипулейцел-T представляет собой противоопухолевую вакцину на основе собственных дендритных клеток пациента, полученных с помощью лейкофереза. Он одобрен для лечения бессимптомных пациентов или пациентов с минимальными симптоматическими проявлениями с мКРРПЖ без висцеральных метастазов [28]. Пембролизумаб одобрен для пациентов с опухолями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) и/или с дефицитом системы репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR; обнаружен у < 3% мужчин с метастатическим РПЖ [29]) и / или с высокой мутационной нагрузкой в опухоли (Tumor Mutational Burden, TMB > 10 мутаций на миллион пар оснований ДНК) [30].
В последнее время у мужчин с мКРРПЖ с простат-специфическим мембранным антигеном (PSMA), которые ранее лечились гормональной терапией и 1-2 таксанами,
177
добавление "Хи-РБМЛ-бП к лечению по сравнению со стандартной терапией показало значительное улучшение рВБП (медиана 8,7 против 3,4 месяца; ОР=0,40; 99.2% ДИ 0,290,57; Р < 0,001, односторонний) и ОВ (медиана 15,3 против 11,3 месяцев; ОР=0,62; 95% ДИ 0,52 -0,74; Р < 0,001, односторонний) [31].
2.1. Недавние одобрения
Ингибиторы PARP блокируют механизм репарации поврежденных участков ДНК посредством захвата ферментов PARP, участвующих в репарации однонитевых разрывов ДНК. У пациентов, имеющих мутации в генах гомологичной рекомбинации, ответственных за репарацию двухцепочечных разрывов ДНК, использование ингибиторов PARP приводит к блокированию процессов репарации и репликации ДНК, что, в свою очередь, вызывает гибель опухолевых клеток. В исследовании РЯОАоипё (III фаза) участвовали мужчины с мКРРПЖ с предшествующим прогрессированием на новой гормональной терапии (НГТ -энзалутамид или абиратерон, или оба). Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 2 к 1, либо с использованием олапариба (256 пациентов), либо с применением НГТ по выбору врача (131 пациент) [32]. В когорту А вошли 245 пациентов, имеющих как минимум одну матацию в генах ВКСЛ1 /2 или АТМ, а когорта В включала 142 пациента с не менее чем одной мутацией в любом из других 12 предварительно определенных генов. Олапариб значительно улучшил первичную конечную точку рВБП в когорте А (медиана 7,4 против 3,6 месяцев, ОР = 0,34; 95% ДИ 0,25-0,47; Р < 0,001). Клиническая польза была менее выражена в когорте В после включения в анализ других генов гомологичной рекомбинации. В когорте А олапариб также показал улучшение ОВ по сравнению с контрольной группой (медиана 19,1 против 14,7 месяцев; ОР = 0,69; 95% ДИ 0,50-0,97; Р = 0,02), хотя он не был статистически значимым в когорте В [33]. Примечательно, что положительный эффект ОВ сохранялся, несмотря на переход 67%
пациентов из контрольной группы в группу олапариба. После коррекции на переход пациентов из группы в группу эффект олапариба стал больше (ОР = 0,42; 95% ДИ 0,19 до 0,91). Эти результаты привели к одобрению олапариба в мае 2020 года для пациентов с мКРРПЖ, которые ранее прогрессировали на энзалутамиде или абиратероне и которые имеют мутации любом из следующих генов: BRCA1 /2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1 /2, FANCL, PALB2, RAD51B / C /D и RAD54L [34].
Другой ингибитор PARP, рукапариб, показал эффективность в многоцентровом одноранговом открытом исследовании фазы II, TRITON2. Пациенты с мКРРПЖ, c наличием мутации в генах гомологичной рекомбинации (BRCA+или BRCA-) и прогрессированием на одном или двух НГТ и химиотерапии на основе таксана, соответствовали критериям исследования. У мужчин с мутациями BRCA1/2 частота объективного ответа (ЧОО) в соответствии с независимым радиологическим обзором составила 43,5%, частота ответа на ПСА составила 54,8%, а медиана рВБП составила 9,0 месяцев (95% ДИ 8,3-13,5 месяцев). Никаких различий в результатах не наблюдалось между пациентами с герминальными или соматическими мутациями генов гомологичной рекомбинации [35]. Клиническая польза для пациентов с изменениями в генах ATM, CDK12, или CHEK2 остается неясной из-за более низкой скорости ответа и ограниченного числа пациентов [36]. Рукапариб получил одобрение в мае 2020 года для пациентов с мКРРПЖ с мутациями в генах BRCA1/2, которые получали гормональную терапию и химиотерапию на основе таксана [34].
2.2. Текущие исследования
Ожидается, что результаты продолжающегося исследования III фазы TRITON3 (NCT02975934), сравнивающего рукапариб с абиратероном, энзалутамидом или доцетакселом у пациентов с мКРРПЖ и мутациями в генах гомологичной рекомбинации, приведут к одобрению рукапариба FDA. Предварительные отчеты двух исследований фазы II (GALAHAD и TALAPRO-1) [37, 38] показывают многообещающие результаты для двух
других ингибиторов PARP (нирапариб и талазопариб) у пациентов с мКРРПЖ с мутациями BRCA1/2 (уровень объективных ответов: 41% и 44%, соответственно), и эти два ингибитора PARP, вероятно, в ближайшем будущем получат одобрение.
3. Отбор пациентов
3.1. Метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы
В отсутствие исследований, сравнивающих различные комбинированные схемы АДТ (абиратерон, энзалутамид, апалутамид и доцетаксел), при выборе предпочтительной терапии для пациента с мКЧРПЖ можно учесть факторы, такие как токсичность, стоимость и продолжительность терапии. Мета-анализ семи исследований показал лучшую ОВ у мужчин с локализованным РПЖ при приеме энзалутамида по сравнению с доцетакселом, но по другим показателям не было никакой разницы [39]. В сравнительном анализе подгруппы исследования STAMPEDE аналогичное улучшение ОВ наблюдалось при применении абиратерона или доцетаксела в сочетании с АДТ [40]. Не было отмечено различий в степени токсичности, хотя качество жизни было значительно выше в группе абиратерона в первые 2 года [41].
И доцетаксел, и НГТ являются разумным выбором для пациентов высокого риска прогрессирования РПЖ. Профиль побочных эффектов, сопутствующие заболевания и финансовая составляющая определяют выбор лечения. Токсичность доцетаксела в основном связана с нейропатией, диареей и нейтропенией [5], а абиратерон чаще вызывает артериальную гипертензию, гипокалиемию и гепатотоксичность [42]. Более того, введение преднизолона с абиратероном может обострить сопутствующие заболевания: сахарный диабет, гипертония и остеопороз [42]. Энзалутамид может вызвать когнитивные нарушения, судороги и осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы [13, 16]; однако энзалутамид и апалутамид можно рекомендовать независимо от стадии опухолевого процесса. Доцетаксел обычно назначается в течение 15 недель (шесть циклов), в то время как НГТ продолжается в течение нескольких месяцев или лет и, следовательно, применение НГТ
связано с более высокой финансовой нагрузкой [43]. Заметным преимуществом апалутамида и энзалутамида перед доцетакселом и абиратероном является то, что пациенты не нуждаются в частых лабораторных исследованиях или мониторинге побочных эффектов, таких как артериальная гипертензия, что делает более разумным использование этих препаратов, особенно во время продолжающейся пандемии коронавируса. Если рассмотреть АДТ, то ежедневный прием релуголикса - разумный выбор для пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, но он также связан с более высокой финансовой нагрузкой по сравнению с лейпролидом. Важно отметить, что нет доказательств, подтверждающих безопасность или эффективность комбинации релуголикса с доцетакселом или НГТ, соответственно, такие комбинации могут быть связаны с серьезными и непредсказуемыми лекарственными взаимодействиями.
3.2. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы
Побочные эффекты, сопутствующие заболевания и стоимость препаратов играют важную роль при выборе лечения для пациентов с мКРРПЖ, однако последовательность лечения тоже важна. Абиратерон или энзалутамид стоит рассмотреть пациентам при недавно диагностированном мКРРПЖ, не получавшим ранее НГТ. Перекрестное исследование фазы II (N^02125357) показало, что применение абиратерона с последующим приемом энзалутамида связано с более длительным периодом прогрессирования ПСА по сравнению с обратной последовательностью приёма препаратов (медиана 19,3 против 15,4 месяца; P = 0,036) [44]. Доцетаксел может использоваться трудоспособными хемонаивными пациентами и пациентами, без прогрессирования заболевания при мКЧРПЖ. Пациенты, у которых есть вариант сплайсинга рецептора андрогенов 7 (AR-V7), могут быть кандидатами на прием доцетаксела, а не НГТ [2] В исследовании FIRSTANA не удалось продемонстрировать превосходство кабазитаксела над доцетакселом при хемонаивном мКРРПЖ [22], однако кабазитаксел характеризуется более низким риском развития нейропатии и, таким образом, может быть предпочтительнее доцетаксела у пациентов с хемонаивным
диабетом. Результаты исследования CARD продемонстрировали значительное увеличение медианы рВБП (8 против 3,7 месяцев; P <0,001) и ОВ (13,6 против 11 месяцев; P = 0,008) для пациентов, получавших кабазитаксел, по сравнению со вторым НГТ, которые ранее лечились доцетакселом и испытали прогрессирование мКРРПЖ в течение 12 месяцев после начала НГТ [45]. Радий-223 можно применять мужчинам с метастазами в кости при отсутствии висцеральных метастазов [27]. Сипулейцел-T является одобренным препаратом для лечения бессимптомных пациентов или пациентов с минимальными симптоматическими проявлениями с мКРРПЖ без метастазов в печень после предшествующего прогрессирования РПЖ только на гормональной терапии. Пембролизумаб используется для пациентов с микросателлитной нестабильностью и/или с дефицитом системы репарации неспаренных оснований ДНК и/или с высокой мутационной нагрузкой в опухоли [30].
Ингибиторы PARP следует рассматривать только у мужчин с мутациями в генах гомологичной рекомбинации. Рукапариб рекомендуется пациентам с мКРРПЖ с мутациями в генах BRCA1/2 и предшествующей терапией НГТ, а также таксанами. Олапариб одобрен для пациентов с более широким спектром мутаций в генах гомологичной рекомбинации и не требует предварительной терапии таксанами [32, 35]. В последнее время определение в крови циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) стало более осуществимо для обнаружения изменений в генах гомологичной рекомбинации в опухоли по сравнению с другими методами исследования опухолевой ткани. Кроме того, тестирование на наличие герминальных мутаций теперь рекомендуется всем пациентам с метастатическим РПЖ после генетического консультирования [32].
4. Актуальные исследования
Недавние достижения в лечении метастатического РПЖ поставили новые задачи в том, как мы будем комбинировать и/или соблюдать последовательность в применении препаратов. Исследования STAMPEDE, CHAARTED, LATITUDE, TITAN, ARCHES и ENZAMET показали явную пользу от сочетания АДТ с доцетакселом или НГТ для
пациентов с мКЧРПЖ. Несмотря на это, количество пациентов, не получающих такую комбинацию, остается удивительно высоким [46]. Ещё одной проблемой является выбор и определение последовательности препаратов у пациентов с мКРРПЖ с прогрессированием заболевания на АДТ, так как первоначально ни НГТ, ни таксаны (или даже радий-223 или сипулейцел-T) для мКРРПЖ не были одобрены.
Недавно одобренные НГТ, а также генетическое тестирование остаются достаточно дорогими по цене [47]. Следовательно, необходимы скоординированные усилия между различными заинтересованными сторонами, включая врачей, фармацевтических компаний, учреждений здравоохранения, онкологические сообществ, для урегулирования нормативных и финансовых вопросов [48].
Будущие направления в лечении метастатического РПЖ включают идентификацию новых молекулярных мишеней, а также разработку новых комбинаций иммунотерапии. Например, обнадеживают предварительные результаты плацебо-контролируемого исследования III фазы по оценке комбинации абиратерона и ипатасертиба (ингибитор AKT) у пациентов с мКРРПЖ. У пациентов с мутацией потери функции в гене PTEN по данным иммуногистохимии наблюдалось улучшение рВБП (первичная конечная точка: ОР = 0,65; 95% ДИ 0,45-0,95; P = 0,0206) при добавлении ипатасертиба к абиратерону [49]. Другой пример - комбинация кабозантиниба (ингибитор мультитирозинкиназы) и ингибитора контрольных точек иммунного ответа -атезолизумаба. Эта комбинация продемонстрировала ЧОО 32% и среднюю продолжительность ответа 8,3 месяца в группе пациентов с мКРРПЖ, получавшей предварительное лечение (фаза 1b исследования C0BMIC-021; NCT03170960). Исследование фазы 3 CONTACT-2 (NCT04446117) уже было начато с применением этой комбинации [50]. Другие препараты с новыми механизмами действия находятся в стадии исследования. Примером может служить ARV-110 - химерный белок, стимулирующий убиквитинирование и деградацию андрогенных рецепторов [51]. Другие многообещающие
лекарственные агенты включают препараты, нацеленные на специфический мембранный антиген простаты (PSMA), новые радиоиммунные препараты, моноклональные антитела, химерные антигенные рецепторные Т-клетки и специфические Т-клеточные агенты [52].
В заключение следует отметить, что за последнее десятилетие бурный темп разработок и утверждений препаратов произвел революцию в парадигме лечения метастатического РПЖ. Развитие таргетной терапии, иммунотерапии, тераностики и общего лечения метастатического РПЖ будет продолжаться. В ближайшие годы ожидается дальнейшее улучшение показателей выживаемости. Эти достижения поставят перед врачами новые задачи по выбору лечения, и все чаще будут требоваться дополнительные исследования, направленные на оптимизацию результатов и минимизацию финансовых трат и токсичности. Список литературы
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., А.О. Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М., 2020. МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России. 252 с.
2. National Comprehensive Cancer Network: Prostate Cancer (Version 2.2021). Адрес доступа https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf (дата доступа 15.12.2021).
3. Hussain M., Tangen C.M., Berry D.L., et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer. N Engl J Med. 2013. V. 368. No. 14. P. 1314-1325. DOI: 10.1056/NEJMoa1212299
4. Kyriakopoulos C.E., Chen Y.H., Carducci M.A., et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: Long-term survival analysis of the randomized phase III
E3805 CHAARTED trial. J Clin Oncol. 2018. V. 36. No. 11. P. 1080-1087. DOI: 10.1200/Jœ.2017.75.3657.
5. James N.D., SydesM.R., Clarke N. W., et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): Survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016. V. 387. No. 10024. P. 1163-1177. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01037-5.
6. Gravis G., Boher J.M., Joly F., et al. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel versus ADT alone in metastatic non castrate prostate cancer: Impact of metastatic burden and long-term survival analysis of the randomized phase 3 GETUG-AFU15 trial. Eur Urol. 2016. V. 70. No. 2. P. 256-262. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.11.005.
7. Sathianathen N.J., Philippou Y.A., Kuntz G.M., et al. Taxane-based chemohormonal therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018. V. 10. No. 10. Article ID CD012816. DOI: 10.1002/14651858.CD012816.pub2.
8. Fizazi K., Tran N., Fein L., et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): Final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019. V. 20. No. 5. P. 686-700. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30082-8.
9. Chi K.N., Protheroe A., Rodriguez-Antolin A., et al. Patient-reported outcomes following abiraterone acetate plus prednisone added to androgen deprivation therapy in patients with newly diagnosed metastatic castration-naive prostate cancer (LATITUDE): An international, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018. V. 19. No. 2. P. 194-206. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30911-7.
10. Swami U., McFarland T.R., Nussenzveig R., et al. Advanced prostate cancer: Treatment advances and future directions. Trends Cancer. 2020. V. 6. No. 8. P. 702-715. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.04.010
11. James N.D., de Bono J.S., Spears M.R., et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med. 2017. V. 377. No. 4. P. 338-351. DOI: 10.1056/NEJMoa1702900.
12. Hoyle A.P., Ali A., James N.D., et al. Abiraterone in "high-" and "low-risk" metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Eur Urol. 2019. V. 76. No. 6. P. 719-728. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.08.006.
13. Chi K.N., Agarwal N., Bjartell A., et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2019. V. 381. No. 1. P. 13-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1903307.
14. Agarwal N., McQuarrie K., Bjartell A., et al. Health-related quality of life after apalutamide treatment in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (TITAN): A randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019. V. 20. No. 11. P. 15181530. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30620-5.
15. Chi K.N., Chowdhury S., Bjartell A., et al. Apalutamide in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer: Final survival analysis of the randomized, double-blind, phase III TITAN study. J Clin Oncol. 2021. V. 39. No. 20. P. 2294-2303. DOI: 10.1200/Jœ.20.03488.
16. Davis I.D., Martin A.J., Stockler M.R., et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019. V. 381. No. 2. P. 121-131. DOI: 10.1056/NEJMoa1903835.
17. Armstrong A.J., Szmulewitz R.Z, Petrylak D.P., et al. ARCHES: A randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol. 2019. V. 37. No. 32. P. 2974-2986. DOI: 10.1200/Jœ.19.00799.
18. Shore N.D., SaadF., Cookson M.S., et al. Oral relugolix for androgen-deprivation therapy in advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2020. V. 382. No. 23. P. 2187-2196. DOI: 10.1056/NEJMoa2004325.
19. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F., et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: Updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008. V. 26. No. 2. P. 242-245. DOI: 10.1200/jc0.2007.12.4008.
20. de Bono J.S., OudardS., Ozguroglu M., et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: A randomised open-label trial. Lancet. 2010. V. 376. No. 9747. P. 1147-1154. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
21. Eisenberger M., Hardy-Bessard A.C., Kim C.S., et al. Phase III study comparing a reduced
2 2 dose of cabazitaxel (20 mg/m ) and the currently approved dose (25 mg/m ) in postdocetaxel
patients with metastatic castration-resistant prostate cancer-PROSELICA. J Clin Oncol. 2017.
V. 35. No. 28. P. 3198-3206. DOI: 10.1200/jœ.2016.72.1076.
22. Oudard S., Fizazi K., Sengelov L., et al. Cabazitaxel versus docetaxel as first-line therapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: A randomized phase III trial-FIRSTANA. J Clin Oncol. 2017. V. 35. No. 28. P. 3189-3197. DOI: 10.1200/jœ.2016.72.1068.
23. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A., et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011. V. 364. No. 21. P. 1995-2005. DOI: 10.1056/NEJMoa1014618.
24. Ryan C.J., Smith M.R., Fizazi K., et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): Final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015. V. 16. No. 2. P. 152-160. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71205-7.
25. Scher H.I., Fizazi K., Saad F., et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012. V. 367. No. 13. P. 1187-1197. DOI: 10.1056/NEJMoa1207506.
26. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E., et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014. V. 371. No. 5. P. 424-433. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095
27. Parker C., Nilsson S., Heinrich D., et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013. V. 369. No. 3. P. 213-223. DOI: 10.1056/NEJMoa1213755.
28. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010. V. 363. No. 5. P. 411-422. DOI: 10.1056/NEJMoa1001294.
29. Abida W., Cheng M.L., Armenia J., et al. Analysis of the prevalence of microsatellite instability in prostate cancer and response to immune checkpoint blockade. JAMA Oncol. 2019. V. 5. No. 4. P. 471-478. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.5801.
30. US Food and Drug Administration. Pembrolizumab Prescribing Information. 2021. Адрес доступа https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2021/125514s096lbl.pdf (дата доступа 15.12.2021).
31. Morris M.J., De Bono J.S., Chi K.N., et al. Phase III study of lutetium-177-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION). J Clin Oncol. 2021. V. 39. Suppl 15. Abstr. LBA4. DOI: DOI: 10.1200/Jœ.2021.39.15_suppl.LBA4.
32. de Bono J., Mateo J., Fizazi K., et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020. V. 382. No. 22. P. 2091-2102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.
33. Hussain M., Mateo J., Fizazi K., et al. Survival with olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020. V. 383. No. 24. P. 2345-2357. DOI: 10.1056/NEJMoa2022485.
34. US Food and Drug Administration. Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications. 2020. Адрес доступа https://www.fda.gov/drugs/resources-information-
approved-drngs/oncology-cancer-hematologic-malignancies-approval-notifications (дата доступа 15.12.2021).
35. Abida W., Patnaik A., Campbell D., et al. Rucaparib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer harboring a BRCA1 or BRCA2 gene alteration. J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 32. P. 3763-3772. DOI: 10.1200/jc0.20.01035.
36. Abida W., Campbell D., Patnaik A., et al. Non-BRCA DNA damage repair gene alterations and response to the PARP inhibitor rucaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer: Analysis from the phase II TRIT0N2 study. Clin Cancer Res. 2020. V. 26. No. 11. P. 2487-2496. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0394.
37. De Bono J.S., Mehra N., Higano C.S., et al. TALAPRO-1: A phase II study of talazoparib (TALA) in men with DNA damage repair mutations (DDRmut) and metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)—First interim analysis (IA). J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 6 suppl. P. 119. DOI: 10.1200/jœ.2020.38.6_suppl.119.
38. Smith M.R., Sandhu S.K., Kelly W.K., et al. Pre-specified interim analysis of GALAHAD: A phase II study of niraparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and biallelic DNA-repair gene defects (DRD). Ann Oncol. 2019. V. 30. Suppl. 5. P. v884-v885. DOI: 10.1093/annonc/mdz394.043.
39. Sathianathen N.J., Koschel S., Thangasamy I.A., et al. Indirect comparisons of efficacy between combination approaches in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2020. V. 77. No. 3. P. 365-372. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.09.004.
40. Sydes M.R., Spears M.R., Mason M.D., et al. Adding abiraterone or docetaxel to long-term hormone therapy for prostate cancer: Directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol. Ann Oncol. 2018. V. 29. No. 5. P. 1235-1248. DOI: 10.1093/annonc/mdy072.
41. Rush H.L., Cook A.D., Brawley C.D., et al. Comparative quality of life in patients randomized contemporaneously to docetaxel or abiraterone in the STAMPEDE trial. J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 6 (suppl.). P. 14. DOI: 10.1200/Jœ.2020.38.6_suppl.14.
42. Fizazi K., Tran N., Fein L., et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2017. V. 377. No. 4. P. 352-360. DOI: 10.1056/NEJMoa1704174.
43. Morris M.J., Rumble R.B., Basch E., et al. Optimizing anticancer therapy in metastatic non-castrate prostate cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2018. V. 36. No. 15. P. 1521-1539. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.0619.
44. Khalaf D.J., Annala M., Taavitsainen S., et al. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: A multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol. 2019. V. 20. No. 12. P. 1730-1739. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30688-6.
45. de Wit R., de Bono J., Sternberg C.N., et al. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019. V. 381. No. 26. P. 2506-2518. DOI: 10.1056/NEJMoa1911206.
46. Freedland S.J., Sandin R., Sah J., et al. Survival outcomes in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC): A real-world evidence study. J Clin Oncol. 2021. V. 39. No. 6 (suppl.). P. 46. DOI: 10.1200/Jœ.2021.39.6_suppl.46.
47. Maluf F.C., Pereira F.M.T., Serrano Uson P.L. Jr., et al. Consensus for treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer: Report from the first global prostate cancer consensus conference for developing countries (PCCCDC). JCO Glob Oncol. 2021. V. 7. No. 7. P. 550-558. DOI: 10.1200/GO.20.00505.
48. Szmulewitz R.Z., Peer C.J., Ibraheem A., et al. Prospective international randomized phase II study of low-dose abiraterone with Food versus standard dose abiraterone in castration-
resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2018. V. 36. No. 14. P. 1389-1395. DOI: 10.1200/jc0.2017.76.4381.
49. de Bono J.S., Bracarda S., Sternberg C.N., et al. LBA4 IPATential150: Phase III study of ipatasertib (ipat) plus abiraterone (abi) vs placebo (pbo) plus abi in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Ann Oncol. 2020. V. 31 P. S1153-S1154. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2250.
50. Agarwal N., Loriot Y., McGregor B.A., et al. Cabozantinib (C) in combination with atezolizumab (A) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Results of Cohort 6 of the COSMIC-021 Study. J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 6 (suppl.). P. 5564. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.139.
51. Petrylak D.P., Gao X., Vogelzang N.J., et al. First-in-human phase I study of ARV-110, an androgen receptor (AR) PROTAC degrader in patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) following enzalutamide (ENZ) and/or abiraterone (ABI). J Clin Oncol. 2020. V. 38. No. 15 (suppl.). P. 3500. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3500.
52. Rathi N., McFarland T.R., Nussenzveig R., et al. Evolving role of immunotherapy in metastatic castration refractory prostate cancer. Drugs. 2021. V. 81. No. 2. P. 191-206. DOI: 10.1007/s40265-020-01456-z.
