CC BY
74
У
правление в медико-биологических системах
УДК 577
ПОРОГОВЫЕ ЭФФЕКТЫ 0 УПРАВЛЕНИИ ПОПУЛЯЦИОННОЙ ДИНАМИКОЙ РАКОВЫХ КЛЕТОК В ОРГАНИЗМЕ
Е.В. Инжеваткин, В.А. Неговорова, A.A. Савченко, В.А. Слепков, Е.В. Слепов, В.Г. Суховольский, Р.Г. Хлебопрос
В рамках популяционной модели взаимодействия опухолевых клеток с организмом, основанной на феномене локального межклеточного взаимодействия, рассмотрены проблемы возникновения, роста и формообразования раковых опухолей в однородной ткани, дана оценка статистического распределения характерных размеров опухолей в организме. Показаны возможности управления динамикой опухолевых клеток. Предложен метод оценки эффектов воздействия экзо- и эндогенных факторов на риск развития онкологического заболевания. Приведены результаты экспериментов, подтверждающих теоретические положения.
Ключевые слова: популяционная динамика, рак, статистическое распределение опухолей, метаста-зирование, пороговый эффект.
ВВЕДЕНИЕ
Изучению взаимодействия злокачественной опухоли с многоклеточным организмом, в особенности с организмом человека, посвящена более чем обширная литература последних десятилетий XX и начала XXI вв. В настоящей работе с помощью теоретических и экспериментальных методов предпринята попытка развить популяционный подход к системе раковая «опухоль—организм» в рамках обобщенной модели «хищник—жертва». При этом особое внимание уделяется выявлению пороговых эффектов в динамике популяции раковых клеток.
1. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК С ОРГАНИЗМОМ
Моделирование роста раковых опухолей широко представлено в современной литературе (см., например, работы [1—8]). Однако существующие математические модели не учитывают два важных феномена:
— неравноправное в смысле частоты деления клеток положение раковых клеток в зависимости от расстояния до поверхности раздела (этот пробел был существенно восполнен в работе [9]);
— контактное взаимодействие между популяцией раковых клеток и нормальными клетками ткани [10, 11], одним из проявлений которого является зависимость скорости деления опухолевых клеток от их локальной концентрации [12—14]. Здесь мы развиваем предложенный нами ранее подход, основанный на использовании функции размножения популяции [15] и впоследствии модифицированный авторами с учетом действия локального межклеточного взаимодействия [16, 17].
При построении модели будем исходить из следующих положений.
• При низких концентрациях опухолевых клеток в ткани их деление подавляется в результате локального взаимодействия со здоровыми клетками даже при нулевой активности иммунной системы. По мере увеличения концентрации X раковых клеток удельная скорость их размножения а(х) начинает расти, достигая максимального значения, после чего снижается до отрицательных значений. Иначе говоря: а(0) = 0, а(гс>) < 0, и существует такая точка х0 > 0, что а (х) > 0 при 0 < х < х0 и а (х) < 0 при х > х0, причем а(х0) > 0.
• В организме происходит постоянный прирост численности опухолевых клеток в результате мутаций под действием канцерогенных факто-
ров и их постоянная убыль в силу естественной смертности.
• При низких концентрациях опухолевых клеток и на первых двух стадиях онкологического заболевания опухолевые клетки уничтожаются особым видом лимфоцитов — NK-киллерами — число и активность которых возрастает до некоторого постоянного значения. Математически динамика NK-киллеров задается уравнением у = с(х) — йу, где с(х) — монотонно возрастающая функция, описывающая производство организмом NK-киллеров, с(0) = с1, с(^) = с2,
0 < с1 < с2, с(х) < 0, а член йу, где й — положительная константа, описывает естественную смертность NK-киллеров.
• NK-киллерам свойственен эффект «насыщения». Это означает, что функция Ь(х), описывающая число жертв, истребляемых в единицу времени одним киллером, принимает нулевое значение в точке х = 0 и асимптотически стремится к некоторой константе Ь > 0.
Итак, запишем популяционную модель взаимодействия опухолевых клеток с организмом:
х = а(х)х — Ь(х)у — ах + а, у = с(х) — йу, (1)
где а, а и й — положительные константы, а а(х), Ь(х) и с(х) — гладкие функции, определенные на положительной полуоси х 1 0 и удовлетворяющие приведенным выше условиям. В первом уравнении член ах описывает естественную смертность опухолевых клеток, а константа а — их постоянный прирост в силу действия канцерогенных факторов.
На рис. 1 изображены возможные варианты взаимного расположения главных изоклин системы (1) у = [(а(х) — а)х + а]/Ь(х) и у = с(х)/й. Как
Рис. 1. Возможные варианты взаимного расположения главных изоклин системы (1):
1, 5 — имеется единственная стационарная точка с низким (А) и высоким (В) количеством опухолевых клеток; 3 — система относится к триггерному типу с тремя стационарными точками А, В и С; 2, 4 — бифуркация системы с переходом через вырожденное состояние седло-узел ВС или АС
можно видеть, изоклина горизонтальных наклонов представляет собой монотонно возрастающую кривую, изоклина вертикальных наклонов — немонотонную кривую с двумя экстремумами.
Варианты 1 и 5 характеризуются наличием единственной стационарной точки, узла или фокуса, которые могут быть устойчивыми или неустойчивыми. Если равновесия устойчивы, система стабилизируется в соответствующих стационарных точках с низкой (1) или высокой (5) численностью опухолевых клеток в организме, если неустойчивы — система описывает циклические колебания вокруг стационарных точек. Случай 1 соответствует ситуации, когда иммунная система полностью защищает ткань от возникновения злокачественных опухолей. В случае 5 реакция иммунной системы в силу каких-либо факторов подавлена, и происходит тотальное распространение раковой опухоли в организме. Варианты 2 и 4 соответствуют вырожденным состояниям, когда в системе возникает бифуркация, связанная с появлением особой точки типа седло-узел. Особый интерес представляет случай 3, когда система снова становится грубой и характеризуется наличием трех особых точек — седла и двух узлов/фокусов. Далее нас будет интересовать случай триггерной системы, по-видимому, основной в динамике онкологических заболеваний, когда крайние стационарные точки устойчивы. Фазовый портрет соответствующей динамической системы изображен на рис. 2.
Фазовая плоскость системы (1) разделяется сепаратрисой на две области притяжения устойчивых точек А и В — изображающие точки стремятся к одной из них, пока в силу каких-либо внешних факторов не окажутся переброшенными через сепаратрису, после чего система стабилизируется во второй устойчивой точке. С этой особенностью триггерных систем связан ряд возможностей управления динамикой системы в смысле понижения вероятности развития неблагоприятного для организма сценария.
Первый тип возможностей связан с перебросом изображающей точки (х, у) через сепаратрису, чтобы она оказалась «слева» от нее при неизменном состоянии самой системы. Этого можно достичь либо резким уменьшением количества опухолевых клеток в ткани, либо повышением концентрации антител. Первый способ широко применяется в медицинской практике. Что касается второго, то его применение в настоящее время ограничено, по-видимому, только сферой инфекционных заболеваний. Однако это направление может также оказаться весьма перспективным в практической онкологии.
Второй тип возможностей управления математически описывается варьированием параметров, входящих в правые части уравнений (1), с целью изменить положения самих стационарных точек.
Рис. 2. Фазовый портрет системы (1) с двумя устойчивыми стационарными точками А и В и одной седловой точкой С
Например, даже незначительный сдвиг седловой точки С вправо может означать существенное снижение вероятности развития онкологического заболевания в организме. Математически это достигается поднятием изоклины горизонтальных наклонов, т. е. повышением скорости производства антител, или опусканием изоклины вертикальных наклонов, т. е. увеличением коэффициента хищничества Ь(х) и повышения коэффициента смертности опухолевых клеток й. Биологическая интерпретация этого типа контроля состоит в повышении уровня производства и скорости активации NK-киллеров с одновременным применением терапевтических мер, направленных на создание неблагоприятных условий для размножения злокачественных клеток.
2. РОСТ И ФОРМООБРАЗОВАНИЕ СОЛИДНЫХ ФОРМ РАКОВОЙ ОПУХОЛИ
Применим полученную модель к динамике роста солидных (твердых) опухолей в частном случае узкого фазового портрета, когда динамика размножения жертвы зависит только от ее численности х. С биологической точки зрения, сужение фазового портрета законно в следующих случаях:
— заболевание носит начальный характер, иммунная система еще не активирована, и динамика опухолевых клеток определяется только эффектами локального взаимодействия;
— организм настолько ослаблен, что деятельность иммунной системы полностью подавлена;
— организм подвергается интенсивному терапевтическому воздействию, по сравнению с которым колебаниями уровня NK-киллеров в организме можно пренебречь;
— иммунная система уже прошла все первоначальные стадии активации и вышла на стабильный уровень функционирования с достаточно высоким уровнем производства и активации антител, чтобы их локальные колебания можно было считать эффектами второго порядка на сравнительно больших временных интервалах.
В этих предположениях динамика опухолевых функций описывается первым уравнением системы (1), где положено y(x) = у0 = const, т. е. X = ф(х) = = a(x)x — b(x)y0 — ax + а. В зависимости от величины у0 и функции b(x) возможны три принципиальных варианта расположения кривой размножения V(x) (рис. 3). Нас будет по-прежнему интересовать вариант с двумя устойчивыми стационарными точками x{ и x3 и одной неустойчивой x2.
Далее для простоты будем рассматривать задачу в двумерном случае, считая, что опухолевый рост определяется преимущественно локальным взаимодействием с клетками ткани, т. е. процессами, происходящими в некоторой окрестности поверхности опухоли и зависящими от ее локальной кривизны [9]. Будем также считать, что из-за дефицита кислорода и питательных веществ раковые клетки размножаются только вблизи поверхности опухоли. Рассмотрим сферическую опухоль радиуса R, состоящую из раковых клеток радиуса r и находящуюся в среде нераковых клеток, имеющих тот же радиус г. Определим концентрацию v раковых клеток на границе опухоли как отношение Sc/(Sc + S), где Sc = 4nr(R — r) — площадь одного слоя злокачественных клеток, примыкающих к границе опухоли изнутри, а St = 4nr (R + r) — площадь одного слоя клеток ткани, примыкающего к опухоли снаружи. Тогда v = (R — r)/2R, R = r/(1 — 2v),
• 2 •
R = 2rV /(1 — v) . Пусть V = 2nRR — скорость роста площади, занимаемой раковыми клетками. С другой стороны, поскольку скорость V равна площади раковых клеток, произведенных за едини-
Рис. 3. Зависимость скорости <р(х) размножения опухолевых клеток от их локальной концентрации х в случае узкого фазового портрета
цу времени площадью + 5, то V = (5с + ^)ф(г) =
= 8пгф(у), следовательно Я = 4гф(у), и получаем уравнение для роста концентрации раковых клеток на границе опухоли V = 2ф(у)(1 — 2у) = у(г). График у(у) изображен на рис. 4; для сравнения на этом же рисунке штрихами изображен график функции ф(у).
Запишем выражения ф(у) для минимального и максимального радиусов сферической опухоли, соответствующие двум устойчивым точкам у1 и У2, а также пороговое значение, при достижении которого опухоль начинает расти, пока не достигнет максимального значения:
*1 = г/(1 - 2^), ^2 = г/(1 - 2Уз), ^2 = г/(1 - 2Уз).
При достижении радиуса Я0 на границе раковой
опухоли происходит наиболее быстрое размножение раковых клеток. В пределах между Я2 и Я0 сферическая форма роста устойчива по отношению к малым деформациям, меняющим кривизну поверхности. Например, при сплющивании сферы в эллипсоид участки с большей кривизной начнут расти медленнее, а с меньшей — быстрее, и опухоль снова примет сферическую форму. Кроме того, образовывающиеся на поверхности шара выступы и углубления будут сглаживаться, так как устойчива сферическая форма опухоли (рис. 5, а).
Когда характерный размер опухоли превышает Я0, но не достигает Я3, то в силу обратного процесса сферическая форма роста опухоли перестает быть устойчивой — небольшие деформации нарастают, и опухоль приобретает форму, например, вытянутого эллипсоида. Одновременно с этим поверхность эллипсоида или другой формы приобретает шероховатость (рис. 5, б). Далее, пока радиус кривизны на остром конце эллипсоида превышает значение Я0, на нем будет достигаться наибольшая скорость размножения опухолевых клеток, и он продолжает вытягиваться, приобретая форму тяжа
А
Рис. 4. Скорость у (V) роста концентрации раковых клеток на границе опухоли (сплошная линия) и исходная функция размножения ф(у) (штриховая линия)
Рис. 5. Рост и формообразование опухоли при малых деформациях: штрихами изображена деформированная опухоль,
сплошной линией — форма опухоли через некоторое время после деформации; стрелками показаны величина и направление роста опухоли в соответствующих точках, обозначенных цифрами 1, 2, 3; а — исходная сферическая опухоль имеет радиус кривизны между Я2 и Я0; б — исходная сферическая опухоль имеет радиус кривизны между Я и Я3; в — радиус кривизны на конце «эллипсоида» превышает Я0; г — радиус кривизны на конце тяжа меньше Я^; д — отрыв отростков от тяжа на участке с отрицательной кривизной; е — отрыв тяжа от основной опухоли и развитие метастазы; при достижении объема большего, чем Я3, рост опухоли происходит исключительно из-за возрастания шероховатостей, тяжей, отростков и древовидных структур
(рис. 5, в). Если же на конце тяжа радиус кривизны станет меньшим, чем Я0, то участки с наиболее быстрым ростом клеток будут расположены на некотором расстоянии от конца тяжа, и в этих местах могут появиться новые отростки, придающие тяжу форму разветвления (рис. 5, г), с возможным отрывом отростков на участках отрицательной кривизны, где скорость роста раковых клеток отрицательна (рис. 5, д). Если участок с отрицательным радиусом кривизны образуется в месте соединения тяжа с основной опухолью, то возможны отрыв тяжа и дальнейшая его эволюция в форме метастазы (рис. 5, е).
3. СТАТИСТИЧЕСКОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ В ОРГАНИЗМЕ
Пусть спонтанное появление опухоли радиуса Я = *(у) в некоторой ткани задается функцией плотности вероятности п(у), а скорость роста плотности опухоли на границе уравнением
V = ^00, (2)
причем у1 < V < v2. Требуется найти среднюю плотность вероятности распределения опухолей р^) в
76
С0НШ1. 5С1ЕНСЕ8 № 5 • 2008
ткани за время T после начала процесса. Пусть общее решение уравнения (2) задается функцией
V = Г (ї, у0)
0
(3)
где у0 — значение переменной V в начальный момент времени ї = 0 и У1 < У0 < У2. Функция V (ї, У0)
задает состояние опухоли через время ї после того, как она имела на границе плотность у0. Из выражения (3) получаем, что
dv = — dv0
дУо 0
(4)
для каждого фиксированного момента ї. Очевидно, что вероятности, соответствующие интервалу dv0 и его образу dv, равны, т. е. п(^у = п(^^о, где у1 < V < у2, у1 < У0 < v2 и V = у(^, У0). Из последнего равенства и формулы (4) получаем
П(у) <І0 Ло = П^о^Пт
(5)
Предполагая, что в каждый момент ї функция V имеет обратную функцию ^ = v0 (V, ї), перепишем
выражение (5) в виде п(^ = — п(^) и получим:
дv 0
Р^, ї)
^п(Vо(V, ї)), V Є [V(ї, Vі), V(ї, V2)],
дv (6)
0, V е[V(ї, Vі), V(ї, V2)],
т
р^) = Т Ір(г, Г1
о
V-| т V т v2.
Положим п(^ = е У, в качестве функции у(^ используем кусочно-линейное приближение V = = /(V) (рис. 6), где V1 = ^ + ^)/2, V2 = (v2 + v3)/2.
1 2 ао
Обозначим Av = V,, — V, Av = V, — V,, — =
21 32 V1
- 1 2 2 _
= --т = -—-г = а, с = е аТ. В силу большой вели-А V1 А V2
чины Т далее будем предполагать, что с удовлетворяет всем требуемым условиям малости. Функцию р(^ будем искать отдельно на интервалах [0, v1],
[^, v2], [v2, v3] и ^3, V ]. После интегрирования на участке [0, v1] получаем
аТ V і
0 < V < V1 т,
-у1 (у1 - V) е
е е
1а Т
а Т
-е
V1 - V
-, V1 т < V < v1.
Рис. 6. Кусочно-линейная функция V = х(^) в качестве приближения функции у(у)
Рис. 7. Функция плотности вероятности, описывающая статистическое распределение опухолей в ткани на больших значениях Т
На остальных участках значений V рассуждения проводятся аналогичным образом, при этом легко убедиться, что полное статистическое распределение на больших значениях Т имеет вид, изображенный на рис. 7 [18]. Как можно видеть, в точках устойчивого равновесия v1 и v3 имеются два выраженных пика.
4. КАЧЕСТВЕННЫЙ ПОДХОД К ОЦЕНКЕ ВЛИЯНИЯ ЭКЗОГЕННЫХ И ЭНДОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА РИСК РАЗВИТИЯ РАКОВОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
Как мы уже отмечали, риск развития раковых заболеваний связан с положением второй точки пересечения С (см. рис. -). Принципиальное отличие нашего подхода к изучению воздействия внешних факторов на развитие ракового заболевания в том и состоит, что мы рассматриваем не влияние факторов на выздоровление или на замедление развития рака у уже заболевших индивидов, а их влияние на вероятность развития рака у здоровых индивидов.
V
Ул - V
Рис. 8. Распределение кривых размножения и пороговых точек, разделяющих всю плоскость на три области развития ракового заболевания (а); зависимость смертности от дозы инокулирован-ных клеток (б); сплошная линия — контрольная группа, штриховая линия — подопытные группы
Пусть в эксперименте участвуют N подопытных животных. Тогда на фазовой плоскости все сепаратрисы их фазовых портретов будут заключены внутри некоторой области б0, содержащей все сед-ловые точки С, слева от нее находится область б1 с устойчивыми точками А, и область справа от нее б2 с устойчивыми точками В (рис. 8). Согласно теории, при введении здоровым животным с активностью иммунной системы у0 различных доз опухолевых клеток риск развития ракового заболевания должен быть близок к нулю внутри области б1
(т. е. при 0 < х < х1) и к единице внутри области б2 (х > х2), принимая все значения между нулем и единицей внутри области б0 (х1 < х < х2).
В координатах смертности и дозы инокулиро-ванных раковых клеток статистическая картина представляет собой 5-образную кривую, изображенную на рис. 8, б сплошной линией. При этом 12
дозы N и N соответствуют концентрациям в ткани х1 и х2 на рис. 3. При некоторых внешних воздействиях соответствующая кривая может сместиться и поменять форму, опустившись ниже контрольной кривой при благоприятных для организма дозах воздействия и поднявшись выше ее при неблагоприятных. Все эти рассуждения без изменений переносятся и на случай исследования воздействия эндогенных факторов.
5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ ПОЛОЖЕНИЙ
5.1. Влияние режима питания на рост опухолей у экспериментальных животных
По утверждению ряда исследователей, в условиях голодания или недостаточного объема пита-
ния организма интенсивно питающиеся злокачественные клетки зачастую погибают [19, 20]. В связи с этим рекомендуют различные виды диет и голоданий, направленных на профилактику и лечение раковых заболеваний [21]. Между тем, терапевтический эффект голодания при развитии злокачественных новообразований до сих пор не подтвержден достоверными экспериментальными данными. Однако при исследовании влияния режима питания, связанного с потреблением экспериментальными животными различных объемов пищи, на возникновение и рост опухолей при введении в организм пороговых количеств опухолевых клеток было обнаружено, что в таких условиях опухоль возникает только у части животных, при этом получены статистически значимые подтверждения того, что режим кормления способен влиять на соотношение долей заболевших и не заболевших животных [22, 23].
5.2. Связь онкологической заболеваемости с биохимическим статусом лимфоцитов крови
Известно, что вероятность возникновения злокачественных опухолей в организме в большой степени зависит от функционального состояния иммунной системы. В свою очередь, способность к адекватному функционированию иммунных клеток, как и любых других, связана с характером протекания в них метаболических процессов, поскольку именно метаболические процессы обеспечивают клетку пластическими и энергетическими ресурсами, необходимыми для осуществления функциональных реакций [24—26].
Следовательно, используя в качестве экспериментальной модели злокачественного новообразования перевиваемую опухоль и исследуя метаболические особенности лимфоцитов животных непосредственно перед введением опухолевых клеток в организм, можно выявить закономерности, обусловливающие возникновение опухоли у одних, и ее отсутствие у других животных. При этом важно вводить животным такое количество клеток опухоли, которое находится ниже порога 100 % прививаемости.
Нами были изучены метаболические особенности лимфоцитов периферической крови здоровых мышей и связь этих особенностей с последующей прививаемостью этим животным экспериментальной злокачественной опухоли — асцитной карциномы Эрлиха. На основе полученных результатов мы предполагаем, что уровень активности ферментов метаболизма лимфоцитов периферической крови может иметь прогностическое значение для возникновения и дальнейшего хода онкологического процесса [23].
78
СОНШЕ 5С1ЕНСЕ8 № 5 • 2008
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Популяционный подход к исследованию динамики злокачественных клеток в организме позволил по-новому взглянуть на вероятность возникновения опухоли в данном организме. Открывается возможность прогнозирования развития ракового заболевания в организме и управления вероятностью его возникновения. Выводы из предложенной математической модели эволюции в организме солидных и диффузных форм опухолей подтверждаются проведенными экспериментами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Adam J. A simplified model of tumor growth // Math. Biosci. — 1986. — N 81. — P. 229—244.
2. Dewanji A., Moolgavkar S., Luebeck E. Two-mutation model for carcinogenesis: joint analysis of premalignant and malignant lesions // Ibid. — 1991. — N 104. — P. 97—109.
3. Calderon C., Kwembe T. Modeling tumor growth // Math. Bio-sci. — 1991. — N 103. — P. 97—114.
4. Kopp-Shneider A., Portie C. A stem cell model for carcinogenesis // Ibid. — 1994. — N 120. — P. 211—232.
5. Bellomo N., Forni G. Dynamics of tumor interaction with the host immune system // Mathl. Comput. Modelling. — 1994. — Vol. 20, N 1. — P. 107—122.
6. Bajzer Z., Marusic M., Vuk-Pavlovic S. Conceptual frameworks for mathematical modelling of tumor growth dynamics // Ibid. — 1996. — Vol. 23, N 6. — P. 31—46.
7. A patient-specific in vivo tumor model / R. Wasserman, R. Ach-arya, C. Sibata, K. Shin // Math. Biosci. — 1996. — N 13. — P. 111—140.
8. Orme M., Chaplain M. A mathematical Model of vascular tumour growth and invasion // Mathl. Comput. Modelling. — 1996. — Vol. 23, N 10. — P. 43—60.
9. The Universal Dynamics of Tumor Growth / A. Bni A., et al. // Biophysical Journal. — 2003. — N 85. — P. 2948—2961.
10. Abercombie M. Contact inhibition and malignancy // Nature. — 1979. — N 281. — P. 259—262.
11. Synthesis of alpha-fetoprotein in hepatocytes is co-ordinately regulated with cell-cell and cell-matrix interactions / A.S. Gleiber-man, E.I. Kudrjavtseva, Yu.Yu. Sharovskaya, G.I. Abelev // Mol. Biol. Med. — 1989. — N 6. — P. 95—107.
12. Jongen W, Fitzgerald D., Asamoto M. Regulation of connexin 43-mediated gap junctional intercellular communication by Ca2+ in mouse epidermal cells is controlled by E-cadherin // J. Cell Biol. — 1991. — Vol. 114, N 3. — P. 545—555.
13. Sharovskaya Yu., Chailakhjan L.M. Local cell interaction and cell growth control // Doklady Biochemistry. — 1999. — N 366. — P. 80—83.
14. Organoid culture of human colon adenocarcinoma as a model of local intercellular interections / Yu. Sharovskaya, et al. // Biological Science. — 2001. — N 377. — P. 187—190.
15. Dynamics of forest insect density: bifurcation approach / Bazykin A.D., Berezovskaya F.S., Isaev A.S., Khlebopros R.G. // J. Theor. Biol. — 1997. — Vol. 186, N 3. — P. 267—278.
16. Khlebopros R, Slepkov V., Sukhovolsky V. Mathematical Model of Solid Tumor Formation. Proceedings of the 8th World MultiConference on Systemics, Cybernetics and Informatics, July 18 —
21, 2004, Orlando, Florida, USA, SCI 2004/ ISAS 2004. — Vol. XVI. — P. 43—49.
17. Слепков В.А., Суховольский В.Г., Хлебопрос Р.Г. Моделирование роста и формообразования раковых опухолей // Доклады академии наук. — 2006. — Т. 411, № 4. — С. 562—566.
18. Слепков В.А., Суховольский В.Г., Хлебопрос Р.Г. Моделирование роста раковых опухолей: популяционный подход / Препринт 011003 Международного центра исследования экстремальных состояний КНЦ СО РАН. — Красноярск, 2003.
19. Thompson H, Zhu Z, Jiang W. Dietary Energy Restriction in Breast Cancer Prevention // Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. — 2003. — Vol. 8, N 1. — P. 133—142.
20. New Fat-Cancer Study Underscores an Important Evolution (Not a Revolution) in Scientific Thinking. [Электронный ресурс] — Режим доступа: http://www.aicr.org/site/Page-Server.
21. Gorman C. How to starve a tumor // Time. — 1995. — Vol. 145, N 1. — P. 60.
22. Неговорова В.А. Влияние кормового режима на рост опухолей у экспериментальных животных // Тез. докл. науч. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых физиков НКсФ-XXXV (2006) / КрасГУ. — Красноярск, 2006. — 76 с.
23. Управление популяционной динамикой раковых клеток в организме / Инжеваткин Е.В. и др. // Тр. VII междунар. конф. «Идентификация систем и задачи управления», Москва 28—31 января 2008 / ИПУ РАН. М., 2008. — С. 644—668. ISBN 978-5-91450-002-0.
24. Gonadectomy impairs lymphocyte proliferation and macrophage function in male and female rats. Correlation with key enzyme activities of glucose and glutamine metabolism / R.B. De Azevedo, L.F. Rosa, Z.G. Lacava, R. Curi // Cell Biochem. Funct. — 1997. — Vol. 15, N 4. — P. 293—298.
25. Савченко А.А., Смирнова С.В., Пыцкий В.И. Метаболические особенности лимфоцитов крови у больных истинной аллергией и псевдоаллергией // Аллергология и иммунология. — 2002. — Т. 3, № 1. — С. 180—187.
26. Смирнова С.В., Савченко А.А., Манчук В.Т. Клинико-иммунологические проявления и нарушение метаболизма внутриклеточных ферментов лимфоцитов у больных хроническим лимфолейкозом // Сибирский онкологический журнал. — 2007. — № 2 (22). — С. 15—21.
Статья представлена к публикации членом редколлегии В.Н. Новосельцевым.
(1)Инжеваткин Евгений Владимирович — канд. биол. наук, доцент, S (3912) 49-57-39, e-mail: inscience@mail.ru,
(1)Неговорова Вера Александровна — аспирантка,
® (3912) 49-01-36, e-mail: negovorova@mail.ru,
(1)Савченко Андрей Анатольевич — д-р мед. наук, зав. кафедрой, ® (3912) 44-67-40, e-mail: aasavchenko@yandex.ru,
(2)Слепков Владимир Анатольевич — науч. сотрудник,
S (383) 330-75-31, e-mail: vslepkov@mail.ru,
(1)Слепов Евгений Владимирович — аспирант, S (3912) 98-31-69, e-mail: slepov@pochta.ru,
(3)Суховольский Владислав Григорьевич — д-р биол. наук, гл. науч. сотрудник, S (3912) 21-74-72, e-mail: soukhovolsky@nm.ru,
(4)Хлебопрос Рем Григорьевич — д-р физ.-мат. наук, гл. науч. сотрудник, S (3912) 49-57-39, e-mail: olikru@yandex.ru
(1)Сибирский федеральный университет, Институт фундаментальной биологии и биотехнологии, г. Красноярск;
(2)Институт неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН, г. Новосибирск;
(3)Красноярский научный центр СО РАН;
(4)Институт биофизики КНЦ СО РАН, г. Красноярск.
j__________________________________ХРОНИКА____________________________
МЕРОПРИЯТИЯ IFAC -Международной федерацои по автоматическомд дправленим
Мероприятие Дата Место проведения
IFAC IFIP Workshop Intelligent Manufacturing Systems (9th) — IMS October 09—10, 2008 Szczecin POLAND
IFAC Qankaya University, Ankara, T Workshop Fractional Differentiation and its Applications — FDA 08 November 05—07, 2008 Ankara TURKEY
IFAC IEEE Chile Section Workshop Logistics December 05—06, 2008 Santiago CHILE
IFAC Workshop Programmable Devices and Embedded Systems, PDES 2009 February 10—12, 2009 Roznov pod Radhostem CZECH REPUBLIC
IMACS IFAC Symposium Mathematical Modelling — 6th MATHMOD February 11—13, 2009 Vienna AUSTRIA
IFAC Workshop Control Applications of Optimisation — CAO 2009 May 06—08, 2009 AGORA Center, Univer FINLAND
IFAC Conference Fieldbuses and nETworks in industrial and embedded systems FeT 2009 May 20—22, 2009 Ansan KOREA
IFAC IFIP Symposium Information Control Problems in Manufacturing (INCOM’2009) June 03—05, 2009 Moscow RUSSIA
IFAC IEEE tbc Workshop Dependable Control of Discrete Systems (IFAC DCDS’09) June 10—12, 2009 Bari ITALY
IFAC Symposium Robust Control Design — ROCOND June 16—18, 2009 Haifa ISRAEL
IFAC Conference Analysis and Control of Chaotic Systems — CHAOS 2009 June 22—24, 2009 London UNITED KINGDOM
IFAC VDE, VGB, CIGRE, Finnish Socie Symposium IFAC Symposium on Power Plants and Power Systems Control June 28—July 01, 2009 Tampere FINLAND
IFAC Symposium Fault Detection, Supervision and Safety for Technical Processes - SAFEPROCESS June 30—July 03, 2009 Barcelona SPAIN
IFAC Workshop Aerospace Guidance, Navigation and Flight Control Systems - AGNFCS June 30—July 02, 2009 Samara RUSSIA
IFAC Symposium Identification and System Parameter Estimation — SYSID’09 (15th) July 06—08, 2009 St. Malo FRANCE
IFAC Symposium Advanced Control of Chemical Processes — ADCHEM July 12—15, 2009 Istanbul TURKEY
CACHE IFAC Conference Foundations of Systems Biology in Engineering — FOSBE 2009 August 09—12, 2009 Denver, CO USA
IFAC Danish Society for Biomedical Symposium Modelling and Control in Biological and Medical Systems (MCBMS’09) August 12—14, 2009 Aalborg DENMARK
IFAC Symposium Transportation Systems September 02—04, 2009 Redondo Beach, CA USA
IFAC Symposium Robot Control, SYROCO 2009 — 9th September 09—12, 2009 Gifu JAPAN
IFAC Conference Analysis and Design of Hybrid Systems — 7th — ADHS 09 September 16—19, 2009 Zaragoza SPAIN
IFAC Workshop Automation in Mining, Mineral and Metal Industry October 21—23, 2009 Vina del Mar CHILE
Более подpобную информацию см. на сайте http://www.ifac-control.org/
