CC BY
322
2014 ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Сер. 10 Вып. 3
ПРИКЛАДНАЯ МАТЕМАТИКА
УДК 57-1
И. В. Жукова, Е. П. Колпак
МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ
Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация,
199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
Разработана математическая модель злокачественной опухоли, представляющая собой начально-краевую задачу для системы трех дифференциальных уравнений в частных производных. В модели введены три типа клеток, взаимодействующих между собой — делящиеся, нормальные и погибшие. Учитывается ингибирующее влияние клеток друг на друга, так что рост непрерывно делящихся клеток сопровождается гибелью нормальных клеток и образованием погибших. Кинетические функции построены на принципе парных взаимодействий. В предложенной модели рост опухолевых клеток сопровождается вытеснением погибшими клетками нормальных. В модели иммунного ответа приведена оценка критической массы опухоли, при превышении которой решение задачи может стать неограниченно возрастающим. Математический анализ устойчивости стационарных решений проводится на основе первого метода Ляпунова. В линейном приближении дана оценка скорости роста опухоли, растущей в виде нити. Доказано, что решение нелинейной краевой задачи может представлять собой распространяющую волну, найдена минимальная скорость распространения волны. Разработан алгоритм решения нелинейной краевой задачи для системы дифференциальных уравнений, основанный на конечно-разностной аппроксимации дифференциальных операторов. Поставлены численные эксперименты и проведено сопоставление их результатов с данными аналитических исследований. Библиогр. 33 назв. Ил. 1.
Ключевые слова: математическое моделирование, краевые задачи, численные методы, опухоль.
I. V. Zhukova, E. P. Kolpak
MATHEMATICAL MODELS OF MALIGNANT TUMOUR
St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya embankment, St. Petersburg,
199034, Russian Federation
The mathematical model of a malignant tumor, representing an initial-boundary problem for the system of three differential equations in partial derivatives, has been developed. In models there are three types of cells that communicate among themselves, dividing, normal and dead. The inhibiting effect of cells on each other, that the growth of continuously dividing cells is accompanied by destruction of normal cells and by formation the dead cells, is taken
Жукова Ирина Валерьевна — аспирант; e-mail: zhira428@mail.ru
Колпак Евгений Петрович — доктор физико-математических наук, профессор; e-mail: petrovich—pmpu@mail.ru
Zhukova Irina Valerievna — post-graduent student; e-mail: zhira428@mail.ru
Kolpak Evgeny Petrovich — doctor of physical and mathematical sciences, professor; e-mail: petrovich—pmpu@mail.ru
into account. Kinetic functions are constructed on the principle of pair interactions. In the developed model the growth of tumor cells is accompanied by displacement of normal by dead cells. In the model of immune response the estimation of the critical masses, in excess of which the decision of problem can become an increasing unrestrictedly, has been given. Mathematical analysis of stability of stationary solutions is based on the first method of Lyapunov. In the linear approximation, the estimation of the growth rate of the tumor, growing in the form of thread, has been given. It is proved that the solution of a nonlinear boundary problem can be represented as a spreading wave, the minimum velocity of wave propagation was found. The algorithm of solving a nonlinear boundary value problem for a system of differential equations based on the finite-difference approximation of differential operators has been developed. The numerical experiments were put and a comparison of their results with the results of analytical research was done. Bibliogr. 33. Il. 1.
Keywords: mathematical modeling, differential equations, boundary value problems, numerical methods, tumor.
Введение. Новообразования продолжают оставаться одним из менее изученных заболеваний всех млекопитающих, включая человека, и служат одной из основных причин их ранней смертности. В России около 15% смертных случаев среди населения приходится на долю онкологических заболеваний. По мнению специалистов, злокачественные новообразования практически неизлечимы [1-3]. Одним из подходов в поиске эффективного пути лечения является математическое моделирование.
Первые математические модели опухоли представляли собой задачу Коши для системы обыкновенных дифференциальных уравнений. В моделях учитывались опухолевые (делящиеся), здоровые (нормальные) и погибшие клетки, питание, различные ингибирующие вещества, ответ иммунной системы [4]. Затем были предложены модели типа диффузия-адвекция-реакция, в которых опухоль рассматривалась как система с распределенными параметрами [5-13]. Ткань, образованная тремя типами клеток, считается несжимаемой, поэтому в моделях предполагается, что суммарная их концентрация постоянна. Скорость роста ткани опухоли на основании второго закона Ньютона определяется через возникающее при генерации новых клеток избыточное внутреннее давление. Модели, учитывающие не только диффузионный рост опухоли, но и прорастание опухоли кровеносными сосудами, были представлены в работах [5-7].
Клетки здорового организма смертны, «запрограммированная» смерть (апоптоз) есть окончание жизненного цикла. В свою очередь, основной особенностью опухолевых клеток является отсутствие апоптоза [14-18]. Поскольку опухолевые клетки не отличаются от здоровых, то иммунная система распознает их с трудом [1, 3, 15]. Увеличение численности опухолевых клеток сопровождается их объединением и приводит к образованию различных пространственных структур (сфероиды, трубки, нити, диски и т. п.) [14-18]. Внутренние клетки появившейся структуры начинают гибнуть в силу недостатка питания, внешние опухолевые клетки продолжают размножаться, оттесняя от себя здоровые. В процессе роста опухоли как делящиеся клетки, так и все погибшие из организма не выносятся, формируя «солидную» опухоль [17, 18], представляющую собой ядро погибших клеток, окруженное слоем непрерывно размножающихся опухолевых клеток [14, 18]. Клетки опухоли, ставшей автономной, начинают проникать в окружающие ткани, разрушая их и создавая новые точки роста.
Постановка задачи. В рассматриваемой модели опухоли учитываются три типа клеток: делящиеся, нормальные и погибшие. Предполагается, что апоптоз у делящихся клеток отсутствует. Нормальные клетки в отсутствие делящихся размножаются по логистическому закону. В процессе роста делящиеся клетки, выделяя токсичные
вещества [15, 17], оказывают ингибирующее влияние на нормальные, в свою очередь, погибшие клетки - на нормальные и делящиеся. Распространение делящихся и нормальных клеток в пространстве происходит за счет диффузии [14-18]. Погибшие клетки неподвижны. Со временем в зоне образования делящихся клеток в «солидной» [15, 18] опухоли остаются только погибшие клетки. Ткань образовавшейся структуры считается малосжимаемой. Поэтому концентрация нормальных клеток в отсутствие делящихся и погибших и концентрация погибших клеток в отсутствие делящихся и нормальных должны быть одинаковыми. Ниже эта предельная концентрация принимается равной единице. При разработке математической модели использовались основные принципы математической популяционной биологии [4-12, 19-27].
Пусть п\ - линейная плотность делящихся клеток, и2 - нормальных и из - погибших. Рост опухоли происходит на отрезке длиной I. С учетом введенных обозначений система дифференциальных уравнений, описывающая динамику трех типов клеток, имеет вид
п д2и1
дг
ди\
дЬ дх2
ди3
т
д 2и2
+ 1^2и2 (1 - и2 ) - Ц2и2из - 72ии - 7з^из,
(1)
= (72ии + 71ихиз + 7зи2из)(1 - из).
В первом уравнении ^и! - скорость «собственного» роста делящихся клеток, 71и1из -скорость ингибирования погибшими клетками делящихся, ущи^з - скорость вытеснения делящихся клеток погибшими. Слагаемое у2и2(1 -и2) во втором уравнении - скорость изменения численности нормальных клеток, 72и1и - скорость ингибирования делящимися клетками нормальных, 7зи2из - скорость ингибирования нормальных клеток погибшими, у2и2из - скорость вытеснения нормальных клеток погибшими. Скорость увеличения плотности погибших клеток в третьем уравнении пропорциональна (1 - из)(72и^2 + 71и1из + 7зи2из), множитель (1 - из) отражает тот факт, что заполнение функционального пространства, занимаемого мертвыми клетками, происходит тем медленнее, чем больше его наполнение. Положительные константы у, у2 , 71, 72 , 73 характеризуют скорости реакций, Б1 и Б2 - коэффициенты диффузии делящихся клеток и нормальных соответственно.
В качестве граничных условий принимаются следующие: при х = 0
при х = I
ди1 дх
ди1 дх
0,
0,
ди2 дх
ди2 дх
0,
0,
ди3 дх
ди3 дх
0;
0.
(2)
(3)
Они предполагают, что на границах отрезка происходит свободный рост численности клеток.
В отсутствие делящихся и погибших клеток из второго уравнения в (1) следует уравнение для роста численности нормальных клеток
ди2 д2и2
В данной модели предполагается, что скорость их рождения равна ^2^2, а гибель происходит со скоростью ^2и2. При граничных условиях (2), (3) уравнению (4) удовлетворяют решения и2 =0 и и2 = 1. Первое решение будет неустойчивым, а второе -устойчивым [19, 20].
Как начальные будут рассматриваться условия при Ь = 0: и\ = и5б(хо), и2 = 1, из = 0 (б(х) - дельта-функция Дирака). Они подразумевают, что в начальный момент времени в функциональном пространстве нормальных клеток (погибшие клетки отсутствуют) в точке х = хо возникают делящиеся клетки концентрации и0.
Точечная модель. Уравнения для точечной модели можно получить из (1), приняв, что =0 и В2 = 0:
и1
—— = /Х1М1(1 - из) - 71М1М3, аЬ
= /^2^2(1 - м2 - и3) - (72М1М2 + 73М2М3), (5)
аЬ
—гг = (72И1И2 + 71м1мз + 7з«2«<з)(1 - из). аЬ
Эта система уравнений обладает стационарными точками:
1) и1 = 0, из = 0, и2 = 1;
2) и1 = 0, из = 1, и2 = 0;
3) и1 = 0, и2 = 0, из - любое.
Третья стационарная точка имеет физический смысл только в том случае, если из = 1. В первой стационарной точке одно из собственных значений матрицы Якоби правой части уравнений (5) будет положительным - А1 = . То есть эта стационарная точка неустойчива.
Малые возмущения би1, Зи,2, биз решения системы уравнений (5) в малой окрестности второй стационарной точки удовлетворяют уравнениям
аби
аЬ
ади2 А абиз
= -11$и1, = -Чз6и2,
= -(71^1 + 7з би)биз.
аЬ
Их решение представляется следующим образом:
5и1 = ¿и1(0) ехр(—71Ь), би2 = 5и2(0) ехр(—7зЬ), 5из = биз(0) ехр(^и1(Ь) + би2(Ь) — ¿и1(0) — би2(0)).
В начальный момент времени малые возмущения решения би^Ь = 0) и би,2(Ь = 0) в окрестности стационарной точки должны быть положительными. Поскольку би1(Ь) и би2(Ь) - убывающие функции, стремящиеся к 0 при Ь ^ ж, то биз возрастающей функцией не будет и малым величинам биз(0) будут соответствовать малые значения биз(Ь). То есть такое положение равновесия будет устойчивым.
Диффузионная модель. Системе уравнений (1) при граничных условиях (2), (3) в стационарном случае удовлетворяет решение и1 = 0, и2 = 1, из = 0. Пусть наряду с ним существует близкое к нему решение и1 = би1(Ь,х), и,2 = 1 + би2(Ь,х), из = биз(Ь, х) такое, что би1, би2, биз - сколь угодно малые по сравнению с единицей
величины, при этом би1 и биз должны быть положительными в силу физического смысла задачи. Тогда система уравнений (1) с точностью до величин второго порядка малости представляется следующим образом:
9би1 д2би1
—7гг = В2 „ 92 - ц2(6и2 + 5и3) - 72би-1 - 736и3, (6)
дЬ дх2
дбиз
т
72би1 + ^збиз.
Для случая бесконечной прямой первому уравнению в (6) удовлетворяет [19, 20, 28, 29] выражение
ж
г / N I би1(Ь = 0,г) ( (х — г)2 \ Su.it,х)= /
—ж
где би1(Ь = 0,г) - значение функции би1(Ь, г) в начальный момент времени. Отсюда следует, что в каждой точке прямой решение будет возрастающей функцией времени независимо от значения коэффициента ^1. То есть возникшие на каком-то участке прямой делящиеся клетки, размножаясь, начнут распространяться вдоль прямой. При этом, как следует из третьего и второго уравнений в (6), биз(Ь,х) будет возрастающей функцией времени, а би,2 - убывающей. Рассматриваемое решение будет неустойчивым.
Для случая конечного отрезка решение первого уравнения в (6), удовлетворяющее граничным условиям (2), (3), представляется как тригонометрический ряд (к = 0,1, 2,...) [19, 20, 28, 29]
би1 = ^^ Ск (Ь) ссе кпх/1,
к=1
коэффициенты разложения которого Ск = Ск (Ь) должны удовлетворять уравнениям
Поскольку Ц1 > 0, то при начальных положительных значениях Со (Ь = 0) = С0 и С к (Ь = 0) =0 для к =1, 2,..., где С0 - сколь угодно малая положительная величина, функция Со (Ь) = С0 ехрМ1* будет возрастающей функцией времени и соответственно решение будет неустойчивым.
Стационарным уравнениям (1) удовлетворяет и решение и1 = 0,и2 = 0,из = 1. Линеаризация уравнений (1) в окрестности этого решения приводит к системе уравнений для возмущений
дби1 д2би1
~~дГ= 71 и
дби2 д2би2 (7)
~&Ь = 1зби2, (7)
дбиз
дЬ
— (71би1 + 7зби2)биз.
Решения первых двух уравнений в (7) на бесконечной прямой
г / ч f Su1(t = 0,z) ( (x - z)2 \
r 5u2(t = 0,z) ( (x - z)2
6u2(t,x)= J 2 exp(-73t-
2y^Tht V AD2t
dz,
dz
будут убывающими функциями времени. Поскольку начальные возмущения Su\(t = 0,x) и Su2(t = 0,x) должны быть положительными, то Sui(t,x) и Su2(t,x) будут положительными. Поэтому решение третьего уравнения в (7)
Su3(t, z) = Su3(0, z) exp J(jiSui(t, z) + jsSu2(t, z)) dt
возрастающей функцией быть не может. Решение ui = 0,u2 = 0,u = 1 устойчиво.
На отрезке длиной l решения первых двух уравнений, удовлетворяющие граничным условиям (2), (3), представляются в виде тригонометрических рядов (к = 0,1, 2,...)
ж
Sui = Ak (t) cos knx/l,
k=0 ж
Su2 = Bk(t) cosknx/l.
k=0
Коэффициенты разложения Ak = Ak(t) и Bk = Bk(t) (к = 0,1, 2,...) должны удовлетворять уравнениям
^ = -(71 + ^¡f = -Ы + D2(kn/lf)Bk.
Их решения будут убывающими функциями времени, и соответственно Su^(t,x) возрастающей функцией не будет; т. е. решение ui =0, u2 =0, u3 = 1 будет устойчивым.
Таким образом, в рамках рассматриваемой модели устойчивым является состояние, в котором отсутствуют делящиеся и нормальные клетки.
Модель иммунного ответа. На начальном этапе роста делящихся клеток иммунная система при некоторых видах опухолей распознает делящиеся клетки и лимфоциты начинают уничтожать их [1, 15, 17]. Пусть u4 = u^(t, x) - линейная плотность лимфоцитов. Тогда математическая модель, описывающая взаимодействие делящихся клеток и лимфоцитов, в предположении об отсутствии из взаимодействия с нормальными и погибшими клетками, имеет вид
dui d2u1
= + - 712W1W4,
dt dx2 (8)
du4 d2u4 du4
Здесь Y12uiu4 в первом уравнении - скорость уничтожения делящихся клеток лимфоцитами, а во втором Y2iuiu4 - скорость гибели лимфоцитов при контакте с делящимися клетками, Di - коэффициент диффузии делящихся клеток, D4 - лимфоцитов, 712,
721 - константы, характеризующие взаимодействие делящихся клеток и лимфоцитов, v - скорость поступления лимфоцитов в область скопления делящихся клеток.
Предполагается, что в отсутствие делящихся клеток система находится в положении равновесия с концентраций лимфоцитов, равной u0. Делящиеся клетки возникают в точке x = xo. При этих предположениях в качестве начальных условий берутся следующие:
ui(0,x)= u°S(xo), U4(0,x)= u4 (9)
При выборе граничных условий предполагается, что
при x = 0
диг 0
-g— =0, uA = u4,
при x = 1
ди-\ ди2 диз
дх дх дх
В отсутствие диффузии из уравнения (8) получается точечная модель
¿Ш1
—— = ¡ли 1 - 712М1М4, 7 (11)
аи4 о \
= --у(м4 - и4) - 721М1М4.
Начальные условия и1(Ь = 0) = и^, и^(Ь = 0) = и°° для уравнений системы (11) предполагают, что в системе, находящейся в равновесии, возникают делящиеся клетки начальной концентрации ио. Система уравнений (11) будет иметь стационарные точки
1) ui =0, U4 = u4;
on 712 ( Mi о \ Mi
2) и 1 = —г;---м4 , М4 =
М1721 \712 / 712
(12)
В первой стационарной точке собственными значениями матрицы Якоби правой части уравнения (11) будут Ai = —v и Х2 = Mi — 712М4. При выполнении неравенства Mi < u^Yi2 оба собственных значения будут отрицательны, следовательно, эта точка будет устойчивой. Во второй стационарной точке при выполнении неравенства Mi < U4712 собственные значения матрицы Якоби имеют противоположные знаки, потому она будет неустойчивой. Если выполняется неравенство Mi > 712u0, то первая стационарная точка неустойчива, а вторая не имеет физического смысла.
В рамках рассмотренной модели делящиеся клетки погибают при достаточно большом количестве лимфоцитов, в противном случае их количество будет неограниченно возрастать. Это согласуется с экспериментальными результатами [1, 15, 17], в соответствии с которыми в случае превышения размеров реальной опухоли некоторого критического значения остановить ее рост в клинических условиях практически не удается.
Решения (12) являются и решением краевой задачи (8)—(10). Для случая малой концентрации делящихся клеток можно считать, что наряду с этим решением системы уравнений (8) существует близкое к нему решение, в котором 5ui и Su4 - малые
величины: п\ = 5п\,п4 = п4 + бп^. Тогда с точностью до величин второго порядка малости первое уравнение в (8) примет вид
ддщ д25иг 0
Его решение, удовлетворяющее граничным условиям (10), представляется как тригонометрический ряд
5щ ^^ Тк (Ь)сов кп1/х,
к=0
в котором функции Тк = Тк(Ь) (к = 0,1, 2,...) должны удовлетворять уравнениям
(И \ \ 1
При ¡л\ < 712П4 все коэффициенты Tk(t) есть убывающие функции во времени, при > 712п4 функция То = Т0(Ь) будет возрастающей во времени. Начальный этап зарождения раковых клеток можно рассматривать как их возникновение в точке хо =0 с последующим распространением на бесконечной прямой. При малых значениях п1 для описания начальной стадии роста опухоли можно использовать первое уравнение в (8), полагая в нем П4 = п0. При этом предположении
решением первого уравненения в (8) будет [20, 30]
М1 =ехр "712М^2"ж2)) •
Как из него следует, в первом приближении скорость распространения на отрезке делящихся клеток на раннем этапе их возникновения равна
Полученная оценка скорости роста числа делящихся клеток согласуется с результатами, представленными в работе [8].
Численный метод решения. Система уравнений (1) при граничных условиях (2), (3) является нелинейной. Для построения ее решения использовался численный метод, основанный на конечно-разностной аппроксимации дифференциальных операторов как по временной переменной, так и по пространственной [19, 20, 30]. На равномерной сетке с шагами Н = 1/п и т дифференциальные операторы по пространственной и временной переменным функций пк (Ь, х) (к = 1, 2, 3) заменялись разностными отношениями в г-м внутреннем узле (г = 1, 2, 3,..., п — 1) в момент времени Ь. Система дифференциальных уравнений (1) аппроксимировалась системой алгебраических уравнений
пк(Ь) — пк— т) =
Б3 = 0, г = 1, 2, 3,...,п — 1, к = 1, 2, 3.
Граничные условия аппроксимировались обычным способом [30]. Полученная
система нелинейных уравнений на каждом временном слое с заданной степенью точности решалась методом простой итерации [19, 20, 31, 32]. Численная реализация осуществлялась в среде программирования математического пакета МЛТЬЛВ с использованием параллельных вычислений [32, 33]. При заданном наборе констант решения строились на отрезке [0, 3]. Решения, построенные при п = 500 и п = 1000, отличались не более чем на 1%.
В качестве «базовых» брались константы, приведенные в литературных источниках [8, 18]. Константы ¡1 и ¡2 принимались равными, поскольку скорости собственного размножения делящихся и нормальных клеток считаются одинаковыми [24, 25]. Равными принимались и константы 71 и 73; поскольку делящиеся и нормальные клетки для иммунной системы равноправны [1, 17]. За основу расчета константы ¡1 бралось время удвоения опухоли - от нескольких дней до нескольких лет.
Для случая одного года ¡ч = 0.7-^, при этом принималось, что 71 = 0.15/^1, отношение ^/¡4 = 0.001 [6]. Результаты численного решения в виде зависимостей и1 = и1(х), и2 = и2(х), и2 = и2(х) в момент времени Ь = 40 для случая ¡2 = ¡1 = 1.4, 71 = 0.2, 72 = 0.1, 73 = 0.2 приведены на рисунке. Время соответствует годам, расстояние - сантиметрам. Как показал анализ результатов численных экспериментов, решение представляло собой автоволну [8] с крутыми передним и задним фронтами (рисунок) для функции и1 = и1(Ь,х), распространяющейся со скоростью, близкой к значению 2а/
X, СМ
Зависимость функций и1(х),и2(х) и и3(х) от координаты в момент времени £ = 40 лет
Автоволновое решение. Решение в виде волны, распространяющейся слева направо со скоростью с на бесконечной прямой, ищется в виде функций, зависящих от аргумента г = х — с£: и1 = и1(х — сЬ), и2 = и2(х — сЬ), из = из(х — сЬ) [8, 33]. Искомые функции должны удовлетворять системе уравнений (см. (1))
32 и1 йи1 сВ\ = — М1ид1 _ из) + 7гыгыз,
Т-1
сО^-г- = -М2М2(1 —112— из) + 72^1^2 + 73М2М3, аг
с—- = - (72М1М2 + 71М1М3 + 7зм2г(з)(1 - и3). аг
Их решение должно удовлетворять условиям (см. рисунок)
при г = —то и\ =0, и2 = 0, из = 1; при г = +то их =0, и2 = 1, из = 0.
(14)
Системе уравнений (13) удовлетворяют два гомогенных решения:
1) их = 0, и2 = 0, из = 1;
2) их = 0, и2 = 1, из = 0.
Решение уравнений (13) окрестности первого решения представляется в виде и\ = би\, и,2 = 5и2, из = 1 — биз. Тогда из (13) с точностью до величин второго порядка малости для первых двух уравнений и с точностью до величин третьего порядка малости для третьего уравнения следуют уравнения для (положительных) возмущений би\, би2, биз
сБ1 сВ2
а?би\
аби2 аг
аби\
— с-;--ь 7101(1,
аг
1зби2,
(15)
^сМмз = ^З3и2) биз.
аг
Общее решение первого уравнения записывается как
би1 = А еЛ12 + А2вЛ2 2,
где
А1
2Бл
+
I с2 7! 40? +
Л2
2Бл
4 £)? + IV
х х х х
Ах и А2 - произвольные постоянные. Поскольку Ах - положительная величина, то в окрестности рассматриваемой точки можно построить решение с возрастающей функцией и\ = их (г). Возрастающей функцией будет и би,2. В силу положительности функции 7хбих + 7зби2, как следует из третьего уравнения в (15), возрастающей функцией будет и биз = биз (г). Таким образом, в окрестности точки г = —то можно построить решение, на котором и\ = их (г) и и = и2(г) увеличиваются, а из = из (г) убывает.
В окрестности точки их = 0, и2 = 1, из = 0 решение записывается как и\ = би\, и,2 = 1 + би,2, из = биз. Линеаризация уравнений (13) приводит к системе уравнений для нахождения би х, би,2, биз
с
с
а?би\ аби\
сО 1--—— = -с----¡Л\Ои1,
аг2 аг
= + ¿Из) + 72<5«1 + 1з5из, (16)
аг абиз
с—— = -72ОМ1 - 73ОМ3. аг
Общее решение первого уравнения в (16) представим следующим образом:
Ôui = Aie^1 z + A2e^z
где
c c2 Ml л c c2 Ml
Д1 - "TTFr + \ ~ГШ - M -—,
2DX y ADl Di z 2DX y 4£>? Di
Ai и A2 - произвольные постоянные. Здесь Л1 и Л2 будут отрицательными, если выполняется неравенство c2 > 4miDi. В этом случае можно построить функцию Sui(z), принимающую положительные значения и убывающую при z ^ то. В противном случае Sui будет принимать отрицательные значения. Из второго и третьего уравнений в (16) следует, что ÔU2 в линейном приближении возрастающая функция, а Sus -убывающая. Таким образом, в окрестности точки z = то можно построить решение, на котором U2 = U2(z) будет возрастающей функцией, а ui = ui(z) и us = us(z) -убывающими. Решение уравнений (13), удовлетворяющее условиям (14) (автоволна), может существовать, если выполняется неравенство с > 2a/-Di/j-i .
Заключение. Как вытекает из полученных результатов, разработанная математическая модель злокачественной опухоли в качественном отношении описывает ее рост вдоль прямой с образованием в центральной части зоны мертвой ткани. Скорость движения границы опухоли пропорциональна удельной скорости роста делящихся клеток и их подвижности. Распространение опухоли на прямой можно рассматривать как распространение «мертвой» ткани с постоянной скоростью.
Литература
1. Моисеенко В. М., Блинов H. Н., Хансон К. П. Биотерапия при злокачественных новообразованиях // Рос. онкол. журн. 1997. № б. С. б7—б9.
2. Колбин А. С., Курылев А. А., Павлыш А. В., Проскурин М. А., Балыкина Ю. Е. Научный анализ исходов в онкологии. Особенности фармакоэкономической экспертизы // Медицинская техника. Оценка и выбор. 2012. Т. 2 (8). С. 87-93.
3. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии / под ред. В. М. Моисеенко, А. Ф. Ур-манчеевой, К. П. Хансона. СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2004. 704 с.
4. Stepanova N. V., Chernavsky D. S. A mathematical model of immunosuppresion by malignant growth // Mathematical modeling. 1983. P. 379-386.
б. Астанин С. А., Колобов А. В., Лобанов А. И., Пименова Т. П., Полежаев А. А., Соля-ник Г. И. Влияние пространственной гетерогенности среды на рост и инвазию опухоли. Анализ методами математического моделирования // Медицина в зеркале информации / под ред. О. М. Бе-лоцерковского, А. С. Холодова. М.: Наука, 2008. С. 188-223.
6. Астанин С. А., Лобанов А. И. Трехмерная модель роста «неваскуляризованной» опухоли в ткани // Математика. Компьютер. Образование. 200б. Ч. 1. C. 7б9-769.
7. Колобов А. В., Анашкина А. А., Губернов В. В., Полежаев А. А. Математическая модель роста опухоли с учетом дихотомии миграции и пролиферации // Компьютерные исследования и моделирование. 2009. Т. 1, № 4. С. 41б-422.
8. Колобов А. В., Губернов В. В., Полежаев А. А. Автоволны в модели роста инвазивной опухоли // Биофизика. 2009. Т. б4, вып. 2. C. 334-342.
9. Колобов А. В., Полежаев А. А. Влияние случайной подвижности злокачественных клеток на устойчивость фронта опухоли // Компьютерные исследования и моделирование. 2009. T. 1, № 2. С. 22б-232.
10. Колобов А. В., Губернов В. В., Полежаев А. А., Соляник Г. И. Роль процессов переноса при моделировании роста опухоли // Динамические модели процессов в клетках и субклеточных наноструктурах / под общ. ред Г. Ю. Ризниченко, А. Б. Рубина. Москва; Ижевск: Науч. исслед. центр «Регулярная и хаотическая динамика»; Ижевский ин-т компьютерных исследований, 2010. С. 3бб-374.
11. Byrne H. M., Breward C. J. W., Lewis C. E. The role of cell-cell interactions in a two-phase model for avascular tumour growth // J. of Mathem. Biology. 2001. Vol. 4б, N 2. P. 12б-131.
12. Chaplain M. A. J., Sherratt J. A. A new mathematical model for avascular tumor growth // J. of Mathem. Biology. 2000. Vol. 43, N 4. P. 291-312.
13. Mohammed Shuker Mahmood,, Silvia Mahmood,, Dusan Dobrota. Formulation and numerical simulations of a continuum model of avascular tumor growth // Mathematical Biosciences. 2011. Vol. 231, N 2. P. 159-171.
14. Акоев И. Г. Биофизика познает рак. М.: Наука, 1988. 160 с.
15. Долгих В. Т. Опухолевый рост: учеб. пособие. Ростов на/Д.: Феникс, 2007. 160 с.
16. Жимулев И. Ф. Общая и молекулярная генетика. Новосибирск: Изд-во Новосибирск. ун-та, 2002. 459 с.
17. Васильев Ю. М. Биология злокачественного роста. М.: Наука, 1965. 180 с.
18. Эммануэль Н. М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.: Наука, 1977.
419 с.
19. Балыкина Ю. Е., Колпак Е. П. Математические модели функционирования фолликула щитовидной железы // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 10: Прикладная математика, информатика, процессы управления. 2013. Вып. 3. С. 20-31.
20. Горбунова Е. А., Колпак Е. П. Математические модели одиночной популяции // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 10: Прикладная математика, информатика, процессы управления. 2012. Вып. 4. С. 18-30.
21. Жукова И. В., Колпак Е. П. Математическая модель солидной опухоли // Естественные и математические науки в современном мире. 2013. № 13. С. 18-25.
22. Слепков В. А., Суховольский В. Г., Хлебопрос З. Г. Популяционная динамика в моделировании роста раковых опухолей // Биофизика. 2007. Т. 52, вып. 4. С. 733-740.
23. Ambrosi D., Mollica F. On the mechanics of a growing tumor // Intern. journal of Engineering Science. 2002. Vol. 40, N 12. P. 1297-1316.
24. Gerlee P., Anderson A. R. A. Evolution of cell motility in an individual-based model of tumour growth // J. of Theoretical Biology. 2009. Vol. 259, N 1. P. 67-83.
25. Martin N. K., Gaffney E. A., Gatenby R. A., Maini P. K. Tumour-stromal interactions in acid-mediated invasion: a mathematical model // J. of Theoretical Biology. 2010. Vol. 267, N 3. P. 461-470.
26. Wise S. M., Lowengrub J. S., Cristini V. An adaptive multigrid algorithm for simulating solid growth using mixture models // Mathematical and computer modeling. 2011. Vol. 53, N 1. P. 1-20.
27. Kim Yangjin, Lawler Sean, Nowicki M. O., Chiocca E. A., Friedman A. A mathematical model for formation of glioma cells outside the tumor spheroid core // J. of Theoretical Biology. 2009. Vol. 260, N 3. P. 359-371.
28. Матросов А. В. Вычислительная неустойчивость алгоритма метода начальных функций // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 10: Прикладная математика, информатика, процессы управления. 2010. Вып. 4. С. 30-39.
29. Матросов А. В. Сходимость степенных рядов в методе начальных функций // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 10: Прикладная математика, информатика, процессы управления. 2012. Вып. 1. С. 41-51.
30. Тихонов А. Н., Самарский А. А. Уравнения математической физики. М.: Наука, 1977. 735 с.
31. Олемской И. В Структурный подход в задаче конструирования явных одношаговых методов // Журн. вычисл. математики и матем. физики. 2003. Т. 43, № 7. С. 961-974.
32 Колпак Е. П., Жукова И. В., Степанова Д. С., Крицкая А. В. О численных методах решения эволюционных уравнений на примере математической модели «хищник-жертва» // Молодой ученый. 2014. № 4 (63). С. 20-30.
33. Колпак Е. П., Горбунова Е. А., Жукова И. В. Математическая модель популяционной волны // Естественные и математические науки в современном мире. 2014. № 3 (15). С. 25-41.
References
1. Moiseenko V. M., Blinov N. N., Hanson K. P. Bioterapija pri zlokachestvennyh novoobrazovanijah (Biotherapy in malignant tumors). Rus. Oncology J., 1997, no. 5, pp. 57-59.
2. Kolbin A. S., Kurylev A. A., Pavlysh A. V., Proskurin M. A., Balykina Yu. E. Nauchnyj analiz ishodov v onkologii. Osobennosti farmakojekonomicheskoj jekspertizy (Scientific analysis of outcomes in Oncology. Features pharmacoeconomic expertise). Medical equipment. Evaluation and selection, 2012, vol. 2, no. 8, pp. 87-93.
3. Lekcii po fundamental'noj i klinicheskoj onkologii (Lectures on basic and clinical oncology). Eds. V. M. Moiseenko, A. F. Urmancheev, K. P. Hanson. St. Petersburg: "Publishing house H-L", 2004, 704 p.
4. Stepanova N. V., Chernavsky D. S. A mathematical model of immunosuppresion by malignant growth. Mathematical modeling, 1983, pp. 379-386.
5. Astanin S. A., Kolobov A. V., Lobanov A. I., Pimenova T. P., Polezhaev A. A., Solya-nik G. I. Vlijanie prostranstvennoj geterogennosti sredy na rost i invaziju opuholi. Analiz metodami matematicheskogo modelirovanija (The Influence of spatial heterogeneity of the environment on the growth and invasion of the tumor. Analysis of methods of mathematical modeling). Medicine in the mirror information. Eds. O. M. Belotserkovsky, A. S. Kholodov. Moscow: Science, 2008, pp. 188—223.
6. Astanin S. A., Lobanov A. I. Trehmernaja model' rosta «nevaskuljarizovannoj» opuholi v tkani (Three-dimensional model of growth revascularisations tumors in the tissue). Math. Computer. Education, 2005, Pt 1, pp. 759-769.
7. Kolobov A. V., Anashkina A. A., Gubernov V. V., Polezhaev A. A. Matematicheskaja model' rosta opuholi s uchetom dihotomii migracii i proliferacii (Mathematical model of tumor growth given the dichotomy migration and proliferation). Computer research and modeling, 2009, vol. 1, no. 4, pp. 415-422.
8. Kolobov A. V., Gubernov V. V., Polezhaev A. A. Avtovolny v modeli rosta invazivnoj opuholi (Sustained waves in the growth model of invasive tumors). Biophysics, 2009, vol. 54, no. 2, pp. 334-342.
9. Kolobov A. V., Anashkina A. A., Gubernov V. V., Polezhaev A. A. Vlijanie sluchajnoj podvizhnosti zlokachestvennyh kletok na ustojchivost' fronta opuholi (The effect of random mobility of malignant cells on the sustainability front tumors). Computer research and modeling, 2009, vol. 1, no. 2, pp. 225-232.
10. Kolobov A. V., Gubernov V. V., Polezhaev A. A., Solyanik G. I. Rol' processov perenosa pri modelirovanii rosta opuholi. Dinamicheskie modeli processov v kletkah i subkletochnyh nanostrukturah (The role of transport processes in the simulation of tumor growth). Eds. G. Yu. Riznichenko, A. B. Rubin. Moscow; Izhevsk: Scientific. issled. centre «Regular and chaotic dynamics»; Izhevsk Institute of computer science, 2010, pp. 355-374.
11. Byrne H. M., Breward C. J. W., Lewis C. E. The role of cell-cell interactions in a two-phase model for avascular tumour growth. J. of Mathem. Biology, 2001, vol. 45, no. 2, pp. 125-131.
12. Chaplain M. A. J., Sherratt J. A. A new mathematical model for avascular tumor growth. J. of Mathem. Biology, 2000, vol. 43, no. 4, pp. 291-312.
13. Mohammed Shuker Mahmood, Silvia Mahmood, Dusan Dobrota. Formulation and numerical simulations of a continuum model of avascular tumor growth. Mathematical Biosciences, 2011, vol. 231, no. 2, pp. 159-171.
14. Akoev I. G. Biofizika poznaet rak (Biophysics knows cancer). Moscow: Nauka, 1988, 160 p.
15. Dolgih V. T. Opuholevyj rost: ucheb. posobie (Tumor growth: textbook). Rostov on/D.: Phoenix, 2007, 160 p.
16. Zhimulev I. F. Obshhaja i molekuljarnaja genetika (General and molecular genetics). Novosibirsk: Publishing house of Novosibirsk. University, 2002, 459 p.
17. Vasilyev Yu. M. Biologija zlokachestvennogo rosta (Biology of malignant growth). Moscow: Nauka, 1965, 180 p.
18. Emmanuel N. M Kinetika jeksperimental'nyh opuholevyh processov (Kinetics of experimental tumor processes). Moscow: Nauka, 1977, 419 p.
19. Balykin Yu. E, Kolpak E. P. Matematicheskie modeli funkcionirovanija follikula shhitovidnoj zhelezy (Mathematical models of thyroid follicle functioning). Vestnik St. Petersburg University, ser. 10: Applied mathematics, computer science, control processes, 2013, issue 3, pp. 20-31.
20. Gorbunova E. A., Kolpak E. P. Matematicheskie modeli odinochnoj populjacii (Mathematical model of solitary population). Vestnik St. Petersburg University, ser. 10: Applied mathematics, computer science, control processes, 2012, issue 4, pp. 18-30.
21. Zhukova I. V., Kolpak E. P. Matematicheskaja model' solidnoj opuholi (Mathematical model of solid tumor). Natural and mathematical science in the modern world, 2013, no. 13, pp. 18-25.
22. Slepkov V. A., Suhovolskiy V. G., Hhlebopros Z. G. Populjacionnaja dinamika v modelirovanii rosta rakovyh opuholej (Population dynamics in the modelling of the growth of cancerous tumors). Biophysics, 2007, vol. 52, no. 4, pp. 733-740.
23. Ambrosi D., Mollica F. On the mechanics of a growing tumor. Intern. journal of Engineering Science, 2002, vol. 40, no. 12, pp. 1297-1316.
24. Gerlee P., Anderson A. R. A. Evolution of cell motility in an individual-based model of tumour growth. J. of Theoretical Biology, 2009, vol. 259, no. 1, pp. 67-83.
25. Martin N. K., Gaffney E. A., Gatenby R. A., Maini P. K. Tumour-stromal interactions in acid-mediated invasion: a mathematical model. J. of Theoretical Biology, 2010, vol. 267, no. 3, pp. 461-470.
26. Wise S. M., Lowengrub J. S., Cristini V. An adaptive multigrid algorithm for simulating solid growth using mixture models. Mathematical and computer modeling, 2011, vol. 53, no. 1, pp. 1-20.
27. Kim Yangjin, Lawler Sean, Nowicki M. O., Chiocca E. A., Friedman A. A. Mathematical model for formation of glioma cells outside the tumor spheroid core. J. of Theoretical Biology, 2009, vol. 260, no. 3, pp. 359-371.
28. Matrosov A. V. Vychislitel'naja neustojchivost' algoritma metoda nachal'nyh funkcij (Computational instability of the algorithm of the method of initial functions). Vestnik St. Petersburg University, ser. 10: Applied mathematics, computer science, control processes, 2010, issue 4, pp. 30—39.
29. Matrosov A. V. Shodimost' stepennyh rjadov v metode nachal'nyh funkcij (Convergence of power series in the method of initial functions). Vestnik St. Petersburg University, ser. 10: Applied mathematics, computer science, control processes, 2012, issue 1, pp. 41—51.
30. Tikhonov A. N., Samarsky A. A. Uravnenija matematicheskoj fiziki (Equations of mathematical physics). Moscow: Nauka, 1977, 735 p.
31. Olemskoy I. V. Strukturnyj podhod v zadache konstruirovanija javnyh odnoshagovyh metodov (Structural approach to the design of explicit one-stage methods). Computational Mathematics and Mathematical Physics, 2003, vol. 43, no. 7, pp. 961-974.
32. Kolpak E. P., Zhukova I. V. Stepanova D. S., Kritsky A. V. O chislennyh metodah reshenija jevoljucionnyh uravnenij na primere matematicheskoj modeli «hishhnik-zhertva» (On numerical methods for solving evolutionary equations on the example of the mathematical model of the «prey-predator»). Young Scientist, 2014, no. 4 (63), pp. 20-30.
33. Kolpak E. P., Gorbunova E. A., Zhukova I. V. Matematicheskaja model' populjacionnoj volny (Mathematical model of population waves). Natural and mathematical science in the modern world, 2014, no. 3 (15), pp. 25-30.
Статья рекомендована к печати проф. Ю. М. Далем. Статья поступила в редакцию 3 апреля 2013 г.
