CC BY
14
Summary
NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF SOLKOSERYL UNDER THE EXPERIMENTAL CEREBRAL ISCHEMIA IN RATS. Volohova H.O., Stoyanov O.M.
Key words: cerebral ischemia, stroke, Solkoseryl, muscular tonus, neuroprotection.
The researches were aimed to study the effectiveness of Solkoseryl neuroprotection under the conditions of cerebral stroke caused by bilateral ligation of common carotid arteries. It has been demonstrated the cerebral ischemic lesion in rats is usually accompanied with high lethality, pronounced neurological deficiency and motor impairment followed with muscle atony, failure in taking normal posture and making synchronous and coordinated movements. The administration of Solkoseryl in this case produces anti-stroke effect that becomes apparent by decrease in rats' lethality, normalization of neurological status and motor activity in animals. The findings of the experiment enable to assume the expediency in clinical testing of the effects of Solkoseryl as a constituent in complex pathogenic therapy of cerebral ischemic lesion.
УДК: 616.36 - 004 - 099 - 036.12.00136
П0Р1ВНЯЛЬНИЙ АНАЛ13 ТРЬОХ МОДЕЛЕЙ Ф1БР03У ПЕЧ1НКИ, ЗУМ0ВЛЕН0Г0 И ХР0Н1ЧНИМ ТОКСИЧНИМ УРАЖЕННЯМ
Гаврилюк 1.М., Гаврилюк О.М., Чикайло 1.П., Нектегаев 1.О.
Льв1вський нацюнальний медичний уыверситет ¡м. Данила Галицького, м.Льв1в
У статт{ проанал1зовано морфо-функцюналът змти при тръох моделях ф{брозу печтки, зумо-вленого гг хротчним токсичним ураженням. Встановлено, що для вивчення процес{в ф{брозу дощлъно використовувати моделъ з ттрагастралъним введенням тетрахлорметану два рази на тижденъ впродовж 30 дтв.
Ключов1 слова: фЮроз печшки, тетрахлорметан, етанол
Вступ.
Ф1броз печшки розвиваеться при бтьшосп хроычних захворювань печшки \ характеризуемся збтьшенням кшькосп бтюв позакл1тинно-го матриксу, зокрема колагену. Тривалий час ф1броз розцшювався як пасивний \ незворотнш процес, що призводить до розвитку цирозу, пе-чшково-кл1тинноТ недостатносп \ портальноТ п-пертензп. Останшм часом в л1тератур1 з'явилося багато даних, як1 свщчать про зворотнють ф1б-ротичних змш у людей \ лабораторних тварин [4, 8, 11]. Згщно з сучасними поглядами ф1броз роз-глядають як модель загоення при хроычному уражены печшки [3]. Встановлення нових факт1в стосовно можпивосп регресп ф1брозу розширюе перспективи фармакотерапевтичноТ корекцп цього процесу \ стимулюе вчених до пошуку ан-тиф1бротичних засоб1в.
Розробка нових антиф1бротичних препарате передбачае застосування адекватних моделей ф1брозу в лабораторних тварин. На сьогоды ви-користовують р1зы модел1 ф1брозу, кожна з яких вщображае специф1чш мехаызми ф1брогенезу в залежносп вщ причини розвитку патологи печшки. Ф1броз, спричинений токсичним хроычним ураженням печшки, моделюють за допомогою повторного введения тетрахлометану [1,12,14,16], диметилштрозамшу [9], галактоза-мшу [15], тюацетамщу [17] та етанолу [7]. Для вщтворення фброзу, зумовленого нагрома-дженням у печшц1 метал1в, тваринам вводять ж-
трилотриацетат зал1за або Mifli [5]. Тривале застосування цих гепатотоксижв призводить до розвитку ф1брозу, який може супроводжуватися асцитом, прол1ферац1ею жовчних проток та пор-тальною ппертенз1ею. 3 метою моделювання ф1брозу, спричиненого холестазом, здшснюють перев'язування загальноТ жовчноТ протоки [13]. При цьому розвиток ф1брозу пов'язаний з нагро-мадженням жовчних кислот у печшц1 i характе-ризуеться прол1ферац1ею ежтел1альних кл1тин жовчних проток. Ф1броз можна викликати також шляхом ¡нфкування шистосомою [6]. Ця модель ¡MiTye шистосоматоз у людини, який е досить поширеним у cbítí i часто спричиняе ф1броз. В цьому випадку розвиваеться ¡мунна вщповщь на яйця шистосоми, як1 потрапили у портальж ве-нули, що веде до розвитку перипортального ф1-брозу. MeTioHiH- або метюнш/холшодефщитна д1ета може використовуватися для моделювання неалкогольного стеатогепатиту [10]. Ця модель характеризуемся розвитком ф1брозу, запален-ням та збтьшенням вмюту жир1в у печшцк OcTaHHiM часом використовують також транс-reHHi модел1 ф1брозу пов'язаж з посиленням експресп гежв [19] або ix нокаутом [20]. Bei пе-рел1чеж модел1 використовуються на гризунах i лише з певним обмеженням можуть застосову-ватися для оцшки ф1брогенезу в людей у зв'язку з м1жвидовими вщмшностями. Однак на даний час модел1 in vivo залишаються незамшними при вивченн1 антиф1бротичних 3aco6iB, осктьки на BiflMiHy Bifl експеримент1в in vitro вони дають мо-
* Досл!дження виконане в рамках планово!' науково-досл!дно( роботи "Синтез ф^зюлоячно активних речовин, пох/дних не-конденсованих, конденсованих /' макрогетероцишчних систем, вивчення )'х ф1зико-х1м1чних властивостей та бюлог1чноГ активной, дослЮження рЬних вид/в рослин заюдного региону з метою одержання нових складов та опрацювання сучасних методов фармацевтичного та юмко-токсиколоячного анализу" (шифр теми 1Н.10,06,0001,06, номер держреестрацп: 010би012672).
Том 9, Выпуск 2
27
BÍCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академИ'
жливють врахувати роль позакл1тинного середо-вища, нервовоТ системи та ¡мунно'Г вщповщ1 в процеа ф1брогенезу.
Мета дослщження полягала у проведены по-р1вняльного анал1зу трьох експериментальних моделей хрошчного токсичного ураження печш-ки з подальшим вибором найбтьш адекватно! модел1 ф1брозу печшки.
Матер1али та методи досл1дження
Дослщження були виконаш на 24 статевозрн лих нелшшних щурах-самцях масою 180-220 г, яких утримували у в1варп за стандартних умов розм1щення, харчування та саштарно-гтешчних норм. Тварини були подтеы на чотири групи (по шють щур1в у кожнш). Першш груп1 тварин що-дня вводили ¡нтрагастрально тетрахлорметан у вигляд1 20% олшного розчину по 0,2 мл/100 г маси тта та 40% розчин етилового спирту з розрахунку 0,35 мл/100 г маси тта впродовж 30 дшв. Другш груш тварин вводили ¡нтрагастрально тетрахлорметан у вигляд1 20% олшного розчину в доз1 0,2 мл/100 г маси тта два рази на тиждень впродовж 30 дшв. Обидв1 модел1 були розроблеш нами на основ! анал1зу даних л1тера-тури [1,12,14,16] \ власних дослщжень. Третш груш тварин впродовж перших 10 дшв експери-менту замють води давали пити 5% розчин етилового спирту, а наступних 30 дшв - 15% розчин етилового спирту за методикою Дорошенка Е.М. [2]. Четверта група тварин - контрольна. Бюло-пчний матер1ал (кров та печшку) забирали на третю добу пюля останнього введения гепатото-ксично! речовини шляхом декаштаци на фош еф1рного наркозу.
3 метою оцшки функцюнального стану печшки Активнють фермент/в сирова
визначали bmíct аспартатамшотрансферази (ACT), аланшамшотрансферази (АЛТ), лужно'Г фосфатази (ЛФ) та у-глутамттранспептидази (ГГТП) у сироватф KpoBi тварин за допомогою 6ioxiM¡4Horo анал1затора BTS-370 (1спашя).
Для визначення ступеня вираженосп фброзу було проведено морфолопчне дослщження. Для цього тканина печшки фксувалась у 10% розчиш формалшу, пюля чого пщлягали рутиннш обро-бцк Ochobhí гютолопчш 3míhh дослщжувались при забарвленш гематоксилш-еозином, для ви-явлення колагену застосовувався антшовий си-нш (трихром Массона). Для достов1рноТ оцшки ф1брозу використовувалась модифкована на-швктькюна шкала, запропонована Rivera C.A. (2001) [18]: 1 - розширення портальних траков з поодинокими короткими, тонкими септами; 2 -множинш септи з поодинокими з'еднаннями м1ж портальними трактами; 3 - множинш порто-портальш з'еднання з формуванням псевдочас-точок; 4 - 4ÍTK3 нодулярнють з втратою ознак тканинноТ оргашзацп (цироз). 1нш1 морфолопчш прояви (альтеративно-запальш змши та регене-рац1я) оцшювались за спрощеною схемою - не-значно, n0MipH0 або значно виражеш.
Статистичну обробку даних здшснювали за допомогою програми Statistica, для пор1вняння виб1рок використовували t-кpитepiй Стьюдента.
Результати та üx обговорення
Анал1з вмюту фермент1в у сироватц1 kpobí дозволив виявити BiflMiHHOCTi активност1 аспартатамшотрансферази, аланшамшотрансферази, лужно'Г фосфатази та у-глутамттранспептидази у дослщжуваних трупах тварин.
Kpoei при p¡3Hux моделях хрошчного ураження печшки в щур1в
Групи тварин АЛТ (од/л) ACT (од/л) ЛФ (од/л) ГГТП (од/л)
Контроль 155,0±30,1 171,6±24,5 275,1 ±49,6 39,8±17,4
Тетрахлометан + етанол 260,4±39,2* 414,5±68,1* 704,9±21,7* 26,3±13,1
Тетрахлорметан 327,5±89,8* 359,9±79,9* 769,9±126,3* 38,2±18,7
Етанол 230,4±53,2* 290,7±46,1* 302,3±67,2 224,2±78,7*
Примака* - в1ропдна рЬниця в поршняны з групою контролю р При пор1внянш морфолопчних прояв1в, вияв-лених в дослщжуваних групах, ми зробили акцент на двох вар1антах патолопчних процеав -альтеративно-запальних змшах та загоенш. По-шкодження та запальна ¡нфтьтрац1я свщчать про активнють процесу та функцюнальш втрати \ можуть корелювати з активнютю фермент1в си-Ступшь вираженост/' основних морфолог
',01
роватки kpobí. Процеси загоення - регенерац1я та склероз - дозволяють оцшити р1вень реорга-шзаци тканинноТ будови (необоротнють змш) та частково швидкють прогресування захворюван-ня. Основна увага придтялась ступеню вираже-hoctí ф1брозу та ознак циротичноТ трансформаций
их 3MÍH при pi3Hux моделях хрошчного ураження печ'ши в щур1в
Групи тварин Альтеративно-запальж змши Регенерац1я ФЮроз
Контроль - - -
Тетрахлометан + етанол noMipHO виражен1 Значно виражена 2 ст.
Тетрахлорметан Значно виражеж Незначно виражена 3-4 ст.
Етанол Незначно виражен1 Незначно виражена 1 ст.
При ураженш печшки, зумовленому одночас-ним застосуванням тетрахлорметану i етилового спирту спостер1галось статистично достов1рне пщвищення активност1 АЛТ, ACT та ЛФ. Активнють ГГТП при цьому не змшювалась. При mík-
p0CK0n¡4H0My дослщженш виявлялась нер1вно-MipHO виражена вакуольна дистроф1я гепатоци-tíb (ap¡6hí ¡нтрацитоплазматичн1 вакуол1 та фор-мування великих мультилокулярних кл1тин); ви-ражений ан1зонуклеоз, мюцями гл1коген1зац1я
ядер; пом1рна ктькють др1бновогнищевих некро-3iB ¡з скупченням макрофапв, ф1гури апоптозу. Склероз був незначним - мюцями розширення портальних тракт1в та поодинок1, коротк1 септи, в той час як регенераторна активнють була вира-женою - множинш 2- та/або 3-ядерш гепатоцити, велика ктькють овальних кл1тин та прол1ферат1в бт1арного ештелш, збтьшення ктькост1 синусо-1ДНИХ кл1тин.
Введения тетрахлорметану два рази на тиж-день призводило до статистично достов1рного збтьшення активное^ АЛТ, ACT та ЛФ i не вщо-бражалось на активносп ГГТП. При гютолопч-ному дослщженш спостер1гався виражений по-л1морф1зм гепатоцит1в, дифузна вакуольна дис-троф1я (др1бно- та великовакуольна), множинш вогнищев1 скупчення макрофапв на мюц1 загиб-лих гепатоцит1в, множинш ф1гури апоптозу. Сту-niHb ф1брозу був значним, з формуванням мно-жинних септ, як1 з'еднують портальш тракти, а мюцями утворюють псевдочасточки. Циротична трансформац1я супроводжувалась незначною регенераторною активнютю - овальш кл1тини практично BiflcyTHi, вщм1чаються вогнищев1 про-л1ферати бт1арного ештелш.
При тривалому застосуванш етилового спирту зростала активнють АЛТ, ACT та ГГТП. На вщмшу в1д двох попередн1х моделей ¡з застосу-ванням тетрахлорметану, введения етанолу не спричиняло 3MiH активност1 ЛФ. Гютолопчне дослщження показало, частина гепатоцит1в - з ознаками пилопод1бного ожиршня та нер1вном1-рним розподтом глкогену (збережений перева-жно у перипортальних дтянках, в той час як в центролобулярних вщдтах практично вщсутнш); поодинок1 кштини з ознаками цитол1зису або апоптозу. Нер1вном1рно виражений запальний ¡нфтьтрат виявлявся у розширених портальних трактах. Портальш тракти - нер1вном1рно розши-peHi, з формуванням поодиноких коротких, тонких септ, ям мютять вогнищев1 запальш ¡нфтьт-рати. Регенераторна активнють була незначною, спостер1галась нер1вном1рна пперплаз1я синусо-Тдних кл1тин та невелик! групи овальних кштин в окремих септах.
Виявлен1 зм1ни дозволяють оц1нити досл1джу-ван1 модел1 наступним чином: у I rpyni активнють процесу була пом1рно вираженою, а загоення в1дбувалось переважно за рахунок процеав ре-генерацИ'; у II rpyni - активнють, i особливо, по-шкодження були значного ступеня вираженост1, загоення зд1йснювалось за рахунок вираженого ф1брозу (стад1я циротичноТ трансформаций в той час як регенераторна активнють була незначною; в III rpyni CTyniHb пошкодження була незначною процеси загоення - пом1рними з piBHO-м1рним розвитком склерозу та регенерац||.
Висновки
1. Pi3Hi комб1нацЛ ет1олог1чних фактор1в зу-мовлюють характерн1 вар1анти ураження ткани-ни печ1нки та наступного прогресування цих
3MiH.
2. Для вивчення процес1в ф1брозу доц1льно використовувати модель ¡з введениям тетрахлорметану у вигляд1 20% ол1йного розчину в доз1
0.2.мл/100 г маси тта два рази на тиждень впродовж 30 дшв, при якш була виявлена циротична трансформац1я печ1нки, що супроводжувалась значним ступенем альтеративно-запальних зм1н.
Л1тература
1. floKniHi4Hi досл1дження лкарських засоб1в (методичн1 ре-комендац1Т) / За ред. О.В. Стефанова - К.: АвЩена, 2001.
- 528 с.
2. Дорошенко Е.М. Влияние смеси аминокислот с разветвленной углеводородной цепью, таурина и триптофана на структуру печени и фонд сврбодных аминокислот у крыс при хронической алкогольной интоксикации и синдроме отмены алкоголя / Е.М.Дорошенко, Нефёдов Л.И., В.Ю.Смирнов [и др.] // Режим доступа : http://www.nil.grsu.by/docs/uchlit/stat_vesBPA.doc
3. Albanis E. Hepatic fibrosis. Pathogenesis and principles of therapy / E. Albanis, S.L. Friedman //Clin. Liver Dis. - 2001. -V.5. - P.315-334.
4. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller //J. Clin. Invest. - 2005.
- V.115. - P.209-218.
5. Carthew P. A unique rodent model for both the cardiotoxic and hepatotoxic effects of prolonged iron overload / P. Carthew, B.M. Dorman, R.E. Edwards [et al.] // Lab Invest -
1993. - V.69. - P.217-222.
6. Dunn M.A. Liver collagen synthesis in murine Schistosomiasis / M.A. Dunn, M. Rojkind, K.S. Warren [et al.] // J Clin Invest - 1977. - V.59. - P.666-674.
7. French S.W. Intragastric ethanol infusion model for cellular and molecular studies of alcoholic liver disease / S.W. French // J Biomed Sci - 2001. - V.8 - P.20-27.
8. Friedman S.L. Hepatic fibrosis 2006: report of the third AASLD single topic conference. S.L. Friedman., D.C.Rockey, D.M. Bissell // Hepatology - 2007. - V.45. -P.242-249.
9. George J. Dimethylnitrosamine-induced liver injury in rats: The early deposition of collagen / J. George, K.R.Rao, R.Stern [et al.] // Toxicology - 2001. - V.156. - P.129-138.
10. George J. Lipid peroxidation, stellate cell activation and hepatic fibrogenesis in a rat model of chronic steatohepatitis / J. George, N. Pera, N.Phung [et al.] // J Hepatol - 2003. -V.39. - P.756-764.
11. Hammel P. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct / P.Hammel // N. Engl. J. Med. - 2001. -V.344. - P.418-423.
12. Hernandez-Munoz R. Adenosine reverses a preestablished CCl4-induced micronodular cirrhosis through enhancing col-lagenolytic activity and stimulating hepatocyte cell proliferation in rats / R. Hernandez-Munoz, M. Diaz-Munoz, J.A.Suarez-Cuenca [et al.] // Hepatology - 2001. - V.34. -P.677-687.
13. Hinz S. Histological and biochemical changes induced by total bile duct ligation in the rat / S. Hinz, H.Franke, G. Mach-nik [et al.] // Exp Toxicol Pathol - 1997. - V.49. - P.281-288.
14. Hutterer F. Turnover of hepatic collagen in reversible and irreversible fibrosis / F. Hutterer, M. Eisenstadt, E. Rubin // Experientia - 1970. - V.26. - P.244-245.
15. Jonker A.M. Immunohistochemical study of hepatic fibrosis induced in rats by multiple galactosamine injections / A.M. Jonker, F.W. Dijkhuis, P.Moerkerk [et al.] // J Hepatology -
1994. - V.19. - P.775-781.
16. Leclercq I.A. Limited therapeutic efficacy of pioglitazone on progression of hepatic fibrosis in rats / I.A. Leclercq, C. Sempoux, P. Starkel [et al.] // Gut - 2006. - V. 55. - P.1020-1029;
17. Muller A. Thioacetamide-induced cirrhosis-like lesions in rats
- Usefulness and reliability of this animal model / A .Muller, F. Machnik, T. Zimmerman [et al.] // Exp Pathol - 1988. -V.34. - P.229-236.
Tom 9, Выпуск 2
29
BtCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академш_
18. Rivera C.A.Attenuation of CCl4-induced hepatic fibrosis by termediary fibrosis / E. Ueberham, R.Low, U. Ueberham [et GdCl3 treatment or dietary glycine / C.A. Rivera, B.U. Brad- al.] // Hepatology - 2003. - V.37. - P.1067-1078.
ford, K.J. Hunt [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver 20. Xu Z. Liver-specific inactivation of the Nrf1 gene in adult
^узЫ - 2001. - V.281. - p.G200-G207. mouse leads to nonalcoholic steatohepatitis and hepatic
19. Ueberham E. Conditional tetracycline-regulated expression neoplasia / Z. Xu, L. Chen, L.Leung [et al.] // Proc Natl Acad of TGF- a 1 in liver of transgenic mice leads to reversible in- Sci USA - 2005. - V.102. - P.4120-4125.
Реферат
Сравнительный анализтрех моделей фиброза печени, вызванного ее хроническим токсическим поражением. Гаврилюк И.М., Гаврилюк Е.М., Чикайло И.П., Нектегаев И.А. Ключевые слова: фиброз печени, тетрахлорметан, этанол.
В статье проанализированы морфо-функциональные изменения, характерные для трех моделей фиброза печени, вызванного ее хроническим токсическим поражением. Установлено, что для изучения процессов фиброза целесообразно использовать модель с интрагастральным введением тетрахлорметана два раза в неделю в течение 30 дней.
Summary
COMPARATIVE ANALYSIS OF THREE MODELS OF HEPATIC FIBROSIS CAUSED BY CHRONIC TOXIC LIVER INJURY. Havrylyuk I.M., Gavrilyuk O.M., Chikajlo I.P., Nectjegajev I.O. Key words: liver fibrosis, carbon tetrachloride, ethanol.
Morphological and biochemical changes in three models of hepatic fibrosis caused by chronic toxic liver injury have been analyzed. It has been established, that the model caused by administration of carbon tetrachloride intragastrically twice a week for 30 days is the best for investigation of liver fibrosis.
УДК 616.23-07.12
ВИК0РИСТАННЯ ЛАБОРАТОРНИХ ТВАРИН ПРИ ВИКЛАДАНН1 ПАТ0Л0Г1ЧН01 Ф1310Л0Г11: 1СТ0Р1Я ТА СЬОГОДЕННЯ
Гоженко A.I., Котюжинська С.Г.
Одеський державний медичний уыверситет
Висвтлюетъся думка aemopie щодо можливост{ та Heo6xidnocmi тдвищення мотивацп та об'eKmuenocmi використання експерименталъних тварин nid час проведення практичних за-нятъ з namoлoгiчнoi фiзioлoгii в рамках кредитно-модулъног системи навчання i бюетичних норм.
Ключов1 слова: експериментальы тварини, бюетика, мотивацт, об'ективнють. OcHOBHi досягнення патоф1зюлоги як науки ба- риментального моделювання в навчальному
зуються на використанш у експериментальних дослщженнях лабораторних тварин. В той же час, навчальний процес на кафедрах патолопч-Н01 ф1зюлоги практично до кшця XX стор1ччя в значнш м1р1 також базувався на широкому використанш експеримент1в на тваринах. Тому, не дивно, що патоф1зюлопя як наукова, так \ на-вчальна дисциплша розглядалась виключно як експериментальна [1].
Експерименти на лекц1ях \ практичних заняттях дозволяли демонструвати розвиток патологи, и основы мехаызми та прояви. Треба зазначити, що у XIX стор1чч1 в ряд1 випадш навчальы експерименти дозволяли проводити нав1ть деяк1 науков1 дослщження. Окр1м того, ще одыею причиною використання лабораторних тварин на практичних заняттях була можливють вщпрацю-вання деяких навичок у студенев, як1 розгляда-лись як етап у пщготовц1 до практично! лкарня-но1 д1яльност1. Нарешт1, експериментальне моделювання патологи давало уявлення про юто-р1ю вивчення патолог1| ¡, головне, про основы науков1 п1дходи до и наукового анал1зу [2].
Ситуац1я почала поступово зм1нюватися на-прикшц1 XX стол1ття. По-перше, практично зник-ла можлив1сть використання результат1в експе-
процес1 для наукових досл1джень. Це пов'язано з тим, що в учбовому процес1 використовувались класичн1 найпрост1ш1 давно вивчеш модел1, а су-часний р1вень наукових досл1джень значно зрю, \ створити необх1дн1 умови для отримання нових даних на стандартних моделях з використанням найпрост1шого обладнання та ще у короткий час (0,5-1,5 години) просто неможливо [3].
По-друге, продемонструвати механ1зми ет1оло-ги та патогенезу на сучасному р1вш (молекулярному, ф1з1олог1чному, ¡мунолог1чному та ¡нше) практично не можливо, бо реальн1 умови навча-льного експерименту дозволяють демонструвати здеб1льшого зовшшы прояви патолог1Т.
По-трете, сл1д зазначити, що для сучасноТ п1д-готовки л1кар1в розроблен1 та використовуються р1зш фантоми, як1 дозволяють в1дпрацьовувати ряд практичних навичок. При цьому, фантоми краще ¡м1тують якост1 орган1зму людини, що часто в1др1зняються вщ характеристиктварин.
Усе вищенаведене у поеднанш з появою та розвитком бюетики законом1рно поставило питания про доцтьнють використання експериме-нт1в на тваринах в навчальному процеа [4,5]. Як наслщок, на сьогодн1 в лекцшному процес1 при викладанн1 патолопчноТ ф1з1олог1| досл1ди на
