CC BY
24
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
АРТЕРИАЛЬНАЯ
I ГИПЕРТЕНЗИЯ
УДК 616.153:577.112.856-085:615.33.03:616.379-008.64 ЧЕРНИШОВ В.А.
ДУ«1нституттерапи¡м. Л.Т. Малоi АМН Украни», м. Харшв
ПОРiВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ЕФЕКТИВНОСТ ЗАСТОСУВАННЯ ФАСОВАНО!' КОМБiНАЦií АТОРВАСТАТИНУ З ЕЗЕТИМiБОМ (СТАТЕЗi) i МОНОТЕРАПií АТОРВАСТАТИНОМ У ПАЩеННВ i3 ДИСЛiПiДЕМieЮ i ЦУКРОВИМ ДiАБЕТОМ
2-го ТИПУ
Резюме. У cmammi наведено nорiвняльну характеристику ефективностi 12-тижневоХ гiполiпiдемiч-но'Х терапи фiксованою комбтащею аторвастатину 10мг з esemuMi6oM 10мг (препарат Cmame3i) i монотерапи аторвастатином 10 мг у 43 хворих на гшертошчну хворобу (ГХ) II—III стади, що поед-нана i3 цукровим дiабеmом (ЦД) 2-го типу й вторинною дислiпiдемiею (ДЛП) вком вгд 43 до 59ротв. 19 патентам проводилася монотератя аторвастатином, 24 — препаратом Сmаmезi. Групи хворих були порiвняннi за вiком, статтю, типом ДЛП, поеднанням ГХ 3 шемiчною хворобою серця. У вах ойбу динамц лкування визначали вмкт у венознй кровi натще загального холестерину (ЗХС), mриглiцеридiв (ТГ), холестерину лiпопроmеiдiв високоХ й низькоХ щiльносmi (ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ), холестерину (ХС) не-ЛПВЩ, рiвня глюкози, С-реактивного быка (СРБ), iнсулiну, печнкових тран-самiназ, сечовини, креатишну, сечовоХ кислоти. Удинамц терапи також визначався тдекс iнсулi-норезисmенmносmi НОМА.
Показано, що корекщя вторинноХ ДЛП препаратом Сmаmезi мае явт переваги перед монотератею аторвастатином. Так, через 12 тижтв лкування додатковий ефект у знижент ЗХС i ХС ЛПНЩ ста-новив вiдповiдно 13,2 % (p < 0,05) i 16,8 % (р < 0,001), ТГiХС не-ЛПВЩвiдповiдно 12,4 % (р < 0,05) i 15,6% (р < 0,001). Додаткове тдвищення рiвня ХС ЛПВЩ на 11,4% мало характер тенденци (р > 0,05). При застосувант препарату Сmаmезi рiвнiв ЗХС < 4,5 ммоль/л i ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л досягають удвiчi биьше пацiенmiв, шж на монотерапи аторвастатином (75проти 36,8 %). Плейотропт ефекти препарату Сmаmезi бльш виражет, шж аторвастатину. При 12-тижневому застосуванш Сmаmезi порiвняно з аторвастатином додатковий ефект у зниженн СРБ становив 9,5 % (р < 0,001), глжемп й iнсулiнемiiнатще вiдповiдно 5,5 % (р < 0,05) i 5,7 % (р < 0,01), тдекс НОМА 8,9 % (р < 0,05). Гiполiпiдемiчна тератя препаратом Сmаmезi й аторвастатином була безпечною в пацiенmiв з ЦД2-го типу, характеризувалася задовыьним профшем mолеранmносmi й вiдсуmнiсmю негативноХдинамки ла-бораторних показнишв контролю.
Зроблено висновок про доцльтсть застосування препарату Сmаmезi для корекци вторинних порушень лтдного обмну у хворих на ЦД 2-го типу на пiдсmавi бльш вираженоХ гiполiпiдемiчноi й плейотропноХ дп. Ключот слова: цукровий дiабеm, дислШдемш, гiполiпiдемiчна тератя, статини, езеmимiб.
Вщомо, що позитивний вплив статишв на шд-вищений рiвень загального холестерину (ЗХС) си-роватки кровi й умют холестерину (ХС) у складi лтопротещв низько'1' щшьносй (ЛПНЩ) е над-звичайно важливим, оскшьки саме щ показники лшвдного обмшу безпосередньо корелюють з ри-зиком атеросклерозу i пов'язаних з ним серцево-судинних ускладнень. ïx зниження в результат гiполiпiдемiчноï терапи' до цшьових значень су-проводжуеться вiрогiдним покращенням прогнозу захворювання [7, 8].
На сьогодт загальноприйнятим (ESC/EAS, 2011) цшьовим рiвнем ХС ЛПНЩ для пащенпв iз дуже високим кардюваскулярним ризиком (КВР) (встановлене серцево-судинне захворювання (ССЗ), наявшсть цукрового дiабету (ЦД) 1-го i 2-го типу з ураженням оргашв-мшеней, хротчного захворювання нирок середньо'' тяжкосй чи тяжкого або КВР > 10 % за шкалою Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE) вважаеться рiвень нижче 1,8 ммоль/л. Якщо останнш досягти неможливо, до-цшьно знизити рiвень ХС ЛПНЩ на 50 % i понад
вiд вихГдного. Для пащенпв i3 високим КВР (сут-тево вираженi одиничнi чинники ризику, piBeHb КВР за шкалою SCORE 5—10 %) цiльове значення показника становить нижче 2,5 ммоль/л, а для oci6 i3 помiрним КВР (рГвень КВР за шкалою SCORE 1—5 %) — нижче 3,0 ммоль/л [26]. У кра!нах ЗахГдно! бвропи iз 70 % пащенйв, якi отримують статини для зниження рiвня ХС, значень ЗХС < 4,5 ммоль/л i ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л досягають лише 53 % [14]. У США, незважаючи на агресивний шдхщ до лГкування гшерхолестеринеми (ГХС), ситуацiя зi зниженням рiвня ХС ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л також далека вщ Гдеально! (44,9 % дорослого насел ення США мають рiвень ХС ЛПНЩ > 3,4 ммоль/л) [29]. Результати дослГдження Lipid Treatment Assessment Project 2 свГдчать, що лише 30 % пащенйв iз дуже високим ризиком серцево-судинних ускладнень (iшемiчна хвороба серця (1ХС) + 2 i бiльше чинники ризику, в тому числГ ЦД 2-го типу) досягають цГльо-вого рiвня ХС ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л [4].
Подвоення добово! дози статину, як вГдо-мо, призводить до додаткового зниження рiвня ХС ЛПНЩ усього лише на 6 % («правило шести») [8] та шдвищуе вартГсть лГкування. Один iз меха-нiзмiв незначного збГльшення ефективностi ста-тинiв при подвоенш дози може бути пов'язаний з посиленням абсорбци ХС iз кишечника. Тому використання комбiнацГí статину з речовина-ми, що блокують абсорбцiю ХС в кишечнику, е дуже перспективним [16]. Серед останшх най-6Гльш вГдомим на фармацевтичному ринку препаратом вважаеться езетимiб [24], монотерашя яким у дозГ 10 мг/добу в пацiентiв Гз ГХС змен-шуе рГвень ХС ЛПНЩ в сироватщ кровГ на 20 %, триглщеридГв (ТГ) — на 8 % i шдвищуе рГвень ХС лшопротещв високо! щшьносп (ЛПВЩ) на 5 % [38]. У бГльшост пацГентГв Гз дислшГдемГею (ДЛП) поеднане застосування статину з езети-мГбом дозволяе швидше й ефектившше досягти цГльових рГвнГв ХС ЛПНЩ порГвняно з моноте-рашею статинами. Якщо при монотерапГ! статини в початковш дозГ знижують рГвень ХС ЛПНЩ на 25—30 %, то при комбшованому застосуванш з езетимГбом 10 мг/добу можна отримати додатко-вий сумарний холестеринознижуючий ефект на 50-55 % [40].
При застосуванш статишв для корекцГ! ДЛП у пашенйв з шсулшорезистентшстю (1Р) переваги мае аторвастатин, який бГльшою мГрою зменшуе пГдвищений рГвень ХС ЛПНЩ i на вГдмшу вГд Гнших статинГв спричиняе значно бГльше зниження рГвня ТГ, що порГвнянно з ефектом фГбратГв i шкотино-во! кислоти [10]. Як свГдчать дослГдження останнГх рокГв, крГм гшолшщемГчно! дГ!, езетимГб покращуе
функцш нирок, зменшуе 1Р, знижуе рГвш маркерГв запалення [36]. Аторвастатину також властивГ проти-запальнГ ефекти та здатшсть покращувати чутливГсть тканин до шсулшу у хворих на ЦД 2-го типу [1].
Поява на фармацевтичному ринку Укра!ни фГксо-вано! комбшацц аторвастатину 10 мг з езетимГбом 10 мг (препарат СтатезГ фГрми Mili Healthcare Ltd., Вели-кобританГя) вГдкривае можливостГ для и застосування при корекцц порушень лГпщного обмГну у хворих на ЦД 2-го типу й дослГдження ефективносп пор1вняно з мо-нотерапГею аторвастатином, що зумовлене насамперед ГмовГрнГстю потенщацц г1пол1п1демГчних i плейотроп-них ефекпв, дуже важливих для цГе! категорц пацГент1в.
Мета роботи — дати характеристику ефективносп застосування фГксовано! комбГнацГ! аторвастатину 10 мг з езетимГбом 10 мг (СтатезГ) порГвняно з монотерашею аторвастатином 10 мг/добу для корекцГ! ДЛП у пацГентГв Гз ЦД 2-го типу.
Матерiали i методи дослГдження
У дослГдженнГ брали участь 43 пашенти (20 чо-ловГкГв i 23 жГнки) вГком вГд 43 до 59 роив (серед-нш вГк 50,8 ± 2,9 року) Гз гшертошчною хворобою (ГХ) II—III стадГ! i ЦД 2-го типу в сташ компенсацГ! або субкомпенсацГ! вуглеводного обмГну, що супро-воджувався вторинною ДЛП. ВсГ запрошенГ особи дали добровГльну згоду на участь у дослГдженнГ й пе-ребували пГд динамГчним амбулаторним спостере-женням у вГцдГлГ популяцшних дослГджень ДУ «Iн-ститут терапп Гм. Л.Т. Мало! АМН Укра!ни».
ВГцбиралися пацГенти, якГ упродовж 4—8 тижшв до запрошення не приймали будь-яких гГполГпГ-демГчних засобГв. Ул особи пГд час спостереження впродовж 12 тижшв дотримувалися гГполГпГцемГчно! дГети i продовжували приймати ГндивГдуально пГдГбрану гГпоглГкемГчну терапГю. З метою оцшки ймовГрного впливу гГполГпГдемГчних засобГв на № гГпоглГкемГчну терапГю впродовж усього термшу спостереження пащентам не змшювали. Хворих Гнформували також про необхщшсть утримання вГд курГння i споживання алкогольних напо!в.
ТривалГсть ГХ за даними анамнезу в середньому становила 7,9 ± 1,1 року (вГд 4 до 11 рокГв). Стадш ГХ i стушнь пГдвищення артерГального тиску (АТ) вста-новлювали за рекомендацГями Укра!нсько! асоцГацГ! кардюлопв Гз профГлактики та лГкування артерГаль-но! гГпертензГ! (2008) [11]. Серед залучених у дослГдження осГб ГХ II стадГ! виявлена в 24 (55,8 %) ви-падках, III стадГ! — у 19 (44,2 %) хворих. ПГдвищення АТ, що вГдповГдало 1-му ступеню, спостерГгалося в 17 (39,5 %) осГб, 2-му ступеню — у 26 (60,5 %) хворих.
За даними медично! документацГ!, у 19 (44,2 %) пацГентГв мала мюце верифГкована ГшемГчна хвороба серця (!ХС), клшГчним проявом яко! була стабГльна
стенокардiя напруження II—III функцюнального класу (ФК). У 8 (18,6 %) пащенпв спостерiгався II ФК, в 11 (25,6 %) — III ФК стенокардп' напруження. Тривалють захворювання коливалася вщ 1 до 12 рокiв i в середньому становила 6,8 ± 1,8 року. У 6 (13,9 %) пащенпв в анамнезi мав мюце перенесений ранiше iнфаркт мюкарда (IM) з давнiстю поди' вщ 3 до 8 рокiв (у середньому 5,8 ± 1,2 року).
ЦД 2-го типу в стан компенсацГ' та субкомпен-саци' вуглеводного обмшу за вщомими дГагностич-ними критер1ями ВООЗ [42] мали вщповщно 28 (65,1 %) та 15 (34,9 %) обстежених.
Тип ДЛП встановлювався за класифжащею D.S. Fredrickson iз сучасними доповненнями [6]. ДЛП На i IIb тишв виявлено вщповщно в 11 (25,6 %) та 9 (20,9 %) випадках. Поеднання зниженого вмiсту в си-роватцi кровi ХС ЛПВЩ (гшоальфахолестеринемй' (ГАХС)) з На i IIb типами ДЛП мала однакова кльксть хворих — по 7 (16,3 %) осГб вщповщно. Поеднання ГАХС з IV типом ДЛП виявлено в 9 (29,9 %) пащенпв.
У дослщження не залучали хворих зi стенокар-дiею напруження IV ФК, тяжкою артерiальною гiпертензiею, застшною серцевою недостатнiстю, тяжкими порушеннями серцевого ритму (фГбриля-ц1я передсердь, пароксизмальна тах1кард1я, часта шлуночкова екстрасистол1я), кштчно вагомими порушеннями функцй' печiнки й нирок, ЦД 1-го типу, захворюваннями м'язГв (мiастенiя та гншГ ураження м'язово'' системи), патологiею щитоподГбно'' залози, наявнiстю в анамнезi IM або мозкового шсульту тер-мшом до 6 мГсяцГв перед залученням у дослщження.
Антигiпертензивна й антианпнальна терапiя включала препарати, якГ не справляли негативного впливу на вуглеводний i лшщний обмш (нГтрати пролонговано'' дц, кардiоселективнi бета-адрено-блокатори, шпбггори ангiотензинперетворюючого ферменту, блокатори рецепторiв ангiотензину II, ан-тагонiсти кальщю, ацетилсалiцилова кислота). Для корекци' порушень вуглеводного обмшу 12 (27,9 %) хворих приймали метформш, 7 (16,3 %) — глГклазид i 10 (23,2 %) — гшмешрид. Комбшащю метформшу з глiклазидом отримували 6 (13,9 %) пашен™, метформшу з глiмепiридом — 8 (18,6 %) осГ6.
З метою корекцй' ДЛП 19 (44,2 %) хворим (I гру-па) призначено монотерашю аторвастатином 10 мг/ добу шсля вечерi на термiн 12 тижшв i 24 (55,8 %) пащентам (II гр.) на такий самий термш призначено фiксовану комбiнацiю аторвастатину 10 мг з езетимь бом 10 мг в однш таблетщ (препарат Статезi) одноразово шсля вечерь I i II гр. хворих були порГвняннГ за вшом, статтю, типом ДЛП та поеднанням ГХ з IХС.
УсГм залученим у дослщження пацiентам визнача-ли вмют у сироватцi кровГ ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ фер-ментативним методом на автоаналiзаторi Humareader
(Шмеччина) з використанням наборiв реагентiв фГр-ми Human (Нiмеччина). ВмГст ХС ЛПНЩ обчислю-вали за формулою W.T. Friedewald [13]:
ХС ЛПНЩ = ЗХС - (ХС ЛПВЩ + ТГ/2,22),
де ТГ/2,22 — це вмют ХС у складi лшопротещв дуже низько'' щшьносй (ЛПДНЩ).
Для поглиблено'' характеристики ДЛП додатко-во визначали концентрацш ХС у складi не-ЛПВЩ (ЛПДНЩ + ЛПНЩ) за рГзницею ЗХС i ХС ЛПВЩ. ОскГльки вщмшною рисою ДЛП, що асоцшеться з ЦД 2-го типу, е одночасне порушення метаболiзму ЛПВЩ i ТГ, визначали також сшввщношення ТГ/ ХС ЛПВЩ, що характеризуе внесок лшопротещль полГзу ТГ-вмГсних ЛПДНЩ в утворення ЛПВЩ [2].
Зазначенi показники лшщного о6мГну визнача-лися в пашен™ до призначення гшолшщемГчно'' терапи' i через 4, 8 та 12 тижшв лiкування.
Досягнення цшьових рГвшв лшщв у хворих конт-ролювали за рекомендацiями бвропейського това-риства кардiологiв (ESC, 2011) [26] та Менеджменту з лжування дислшщемш ADA i ACC (2008) для паць ентiв високого кардiометаболiчного ризику [23].
УсГм залученим у дослщження особам у динамщ гшолшщемГчно'' терапи' визначали рГвнГ Гмунореак-тивного шсулшу, С-реактивного бГлка (СРБ) натще методом твердофазного Гмуноферментного аналь зу, рГвень гшкемц натще — глюкозооксидазним методом. Ошнку стану IP в динамщ гшолшщемГчно'' терапи' здГйснювали за допомогою шдексу НОМА (Homeostatic Model Assessment), який розраховували за формулою: рГвень ГнсулГну натще (мкОд/мл) х глюкоза кровГ натще (ммоль/л)/22,5. IP в обстежених хворих дГагностували при ГндексГ НОМА вище 3 ум.од.
Для оцГнки безпечносп гшолшщемГчно'' терапи' в динамГцГ спостереження за хворими проводили бюхь мГчш дослщження кровГ з визначенням вмюту сечови-ни, креатинГну, сечово'' кислоти, активностГ печГнко-вих трансамГназ (аспартат- i аланшамшотрансфераз (АсАТ, АлАТ)), креатинфосфокшази (КФК) стандарт-ними загальновщомими методами [5].
Статистичну обробку отриманих даних вико-нано на персональному комп'ютерГ за допомогою прикладно'' програми Stаtistica. Результати наведено у виглядГ середнГх арифметичних значень i помилки середньо'' величини (M ± m). ВГропдшсть вщмш-ностей оцГнювали за t-критерГем Стьюдента.
Результати i обговорення
На сьогодш аторвастатин — один Гз найбГльш потужних синтетичних ГнгГбГторГв активностГ клю-чового ферменту бГосинтезу ХС 3-гщрокси-3-метилглутарил-коезим-А (ГМГ-КоА)-редуктази
[1]. У дозi 10—80 мг/добу вiн знижуе рiвень ЗХС на 3-46 %, ХС ЛПНЩ - на 41-61 %. ТГ - на 1433 % i спричиняе варiабельне пщвищення рiвня ХС ЛПВЩ на 5,1-8,7 % у пащенпв iз рiзними типами ДЛП [31].
У нашому дослiдженнi 12-тижнева монотера-п1я аторвастатином 10 мг/добу у хворих I гр. (табл. 1) призвела до вiрогiдного зниження рiвня ЗХС (на 21,5 %; р < 0,05) та ХС ЛПНЩ (на 27,7 %; р < 0,01). Зниження сироваткового вмюту ТГ в середньому на 23,7 %, ХС ЛПДНЩ на 24,3 % та пщвищення кон-центрацп ХС у склад ЛПВЩ на 11,4 % не були вiро-гiдними (р > 0,05) i мали характер тенденци. Iмовiр-но, що в умовах 1Р, яка iснуе при ЦД 2-го типу, може спостертатися послаблення riпотриглщеридемiчноl дц статинiв через посилений додатковий синтез пе-чiнкою ТГ iз вiльних жирних кислот у поеднанш з пщвищеним рiвнем глюкози (синтез ТГ при цьому вщбуваеться за глiцерофосфатним шляхом) [9, 18]. Щодо ХС ЛПВЩ, то лжування аторвастатином пщвищуе рiвень ще! антиатерогенно! фракци ХС в середньому на 12-15 % при призначенш доз вщ 2,5 до 20 мг/добу [1]. Причому у хворих з низьким ви-хщним значенням цього показника спостерпаеться бiльш помiтне його пщвищення [3]. У контекст об-говорення отриманих нами даних варто вщмгшти, що у бiльшостi вщкритих дослщжень iз невеликою кiлькiстю пащенпв пiдвищення рiвня ХС ЛПВЩ пщ впливом статинiв, як правило, не досягае статис-тично! вiрогiдностi.
Тенденцiя до зниження сироваткового вмю-ту ТГ та до пщвищення рiвня ХС ЛПВЩ спри-яла зниженню величини спiввiдношення ТГ/ ХС ЛПВЩ у хворих I гр. у середньому на 31,2 % (р > 0,05), що е бажаним для пащенйв з 1Р i ЦД 2-го типу, оскшьки саме при цих станах спостерь гаеться одночасне порушення метаболiзму ЛПВЩ i ТГ, а гiполiпiдемiчна терапiя, що спрямована на корекцш спiввiдношення ТГ/ХС ЛПВЩ, вважа-еться сьогоднi доречним пщходом до лiкування пацiентiв iз метаболiчним синдромом або ЦД 2-го типу iз категорп високого кардюваскулярного ри-зику [41].
Завдяки гiпохолестеринемiчнiй дп аторваста-тину монотерап1я препаратом упродовж 12 тиж-нiв призвела до вiрогiдного зниження вмiсту ХС у складi не-ЛПВЩ у хворих I гр. (у середньому на 27,1 %; р < 0,01), що е важливим, оскшьки ю-нують докази, що рiвень ХС не-ЛПВЩ може роз-глядатися як бшьш сильний предиктор ССЗ, н1ж ХС ЛПНЩ, особливо в пащенпв, якi приймають статини [23, 25].
Наприкшщ дослiдження (12 тижнiв) у хворих на ЦД 2-го типу I гр. вщмчено вiрогiдне зниження рiвня ЗХС (до 5,19 ± 0,29 ммоль/л; р < 0,05) та вiрогiдне зниження вмюту ХС у складi ЛПНЩ (до 3,34 ± 0,29 ммоль/л), що все ж таки переви-щувало цiльовi рiвнi ЗХС i ХС ЛПНЩ для хворих на ЦД (< 4,0 ммоль/л та < 1,8 ммоль/л вщповщно [23, 26]).
Таблиця 1. Пор'вняльна характеристика ппол'т'щем'щних ефектв 12-тижневоI терапИ аторвастатином 10 мг/добу i ф1ксованою комб1нац1ею аторвастатину 10 мг та езетим'бу 10 мг (препарат Статез'!) у пац1ент1в з ДЛП i ЦД 2-го типу
Показ-ники лтщного обмшу (М ± т) 1група [п = 19) II група (п = 24)
Вихщш дат Пюля 4 тижнiв лiкування Пiсля 8 тижшв лiкування Пiсля 12 тижшв лшування Вихщш даш Пiсля 4 тижнiв лшування Пiсля 8 тижнiв л^ування Пiсля 12 тижнiв лшування
ЗХС, ммоль/л 6,61 ± 0,52 6,11 ± 0,47 5,63 ± 0,38 5,19 ± 0,29* 6,79 ± 0,57 6,16 ± 0,42 5,51 ± 0,31* 4,43 ± 0,25***
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 0,96 ± 0,09 0,99 ± 0,07 1,03 ± 0,06 1,07 ± 0,08 0,91 ± 0,05 0,98 ± 0,08 1,03 ± 0,07 1,06 ± 0,09
ТГ, ммоль/л 2,28 ± 0,34 2,09 ± 0,28 1,91 ± 0,23 1,74 ± 0,25 2,74 ± 0,29 2,11 ± 0,31 1,88 ± 0,28* 1,75 ± 0,26**
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 1,03 ± 0,15 0,94 ± 0,13 0,86 ± 0,10 0,78 ± 0,11 1,23 ± 0,13 0,95 ± 0,14 0,85 ± 0,11* 0,79 ± 0,12*
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 4,62 ± 0,33 4,18 ± 0,21 3,74 ± 0,23 3,34 ± 0,29** 4,65 ± 0,36 4,23 ± 0,38 3,63 ± 0,34* 2,58 ± 0 27***
ХС не-ЛПВЩ, ммоль/д 5,65 ± 0,43 5,12 ± 0,39 4,61 ± 0,33 4,12 ± 0,22** 5,88 ± 0,49 5,18 ± 0,41 4,48 ± 0,38* 3,37 ± 0,29***
ТГ/ХС ЛПВЩ, од. 2,37 ± 0,27 2,11 ± 0,21 1,85 ± 0,26 1,63 ± 0,31 3,01 ± 0,41 2,15 ± 0,36 1,82 ± 0,28* 1,65 ± 0,23**
Примтка: вщмшност в1рогщн1 пор1вняно з вихщними даними: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001.
У нашому дослщженш рiвнiв ЗХС < 4,5 ммоль/л i ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л у результа-тi 12-тижнево1 монотерапи аторвастатином 10 мг/добу досягли 7 (36,8 %) iз 19 хворих на ЦД 2-го типу. 1з 8 хворих iз дуже високим ризиком ускладнень (1ХС + ЦД) цшьових рiвнiв ЗХС < 4,0 ммоль/л i ХС ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л досягли 3 (37,5 %) пащенти. Iмовiрно, що для досягнення цiльового результату реши пащенлв I гр. необхщ-на бшьш тривала гiполiпiдемiчна терапiя, а в низ-цi випадкiв i бiльш ефективна корекцiя порушень вуглеводного обмшу. Це зумовлене тим, що саме наявнють 1Р у хворих на ЦД може асоцшватися з тривалим юнуванням не тiльки пперглшеми, але й дiабетичноl ДЛП, усунення яко1 безпосередньо пов'язане з вщновленням чутливостi тканин до iнсулiну [7, 10].
Як свщчать данi табл. 2, монотерапiя аторвастатином супроводжувалась лише частковим вщ-новленням чутливост периферичних тканин до iнсулiну у хворих I гр. Незважаючи на вiрогiдне зниження рiвнiв глюкози та шсулшу натще (на 14,3 %, р < 0,05, i 17,2 %, р <0,05 вiдповiдно), вь рогiдне зниження iндексу НОМА (у середньому на 28,9 %; р < 0,05), останнiй (5,61 ± 0,41 ум.од.) все ж таки перевищував 3 ум.од., що свщчить про збе-реження 1Р.
Росшсьы дослщники [3] також спостерiгали по-мiрне зниження рiвня глюкози в кровi натще у хворих на ЦД 2-го типу на тл 8-тижнево1 монотерапи аторвастатином 10 мг/добу, яке пояснили шдвищен-ням чутливостi тканин до iнсулiну. У контекст об-говорення такого плейотропного ефекту аторваста-тину варто вщмггити, що, пригнiчуючи синтез бiлкiв амейства Rho, статини здатнi знижувати актившсть Rho-кiнази, яка бере участь в шактивацп рецепто-рiв до шсулшу [32]. Крiм того, статини, знижуючи
рiвень цитокiнiв, подiбно iнсулiну, активують пере-мiщення глюкози через мембрану [32, 33].
В останш роки пщтвердження здобула ппо-теза про важливють запалення i iмунних реакцш у розвитку атеросклерозу та його ускладнень [1]. Продемонстровано, що аторвастатин здатний знижувати рiвень СРБ в сироватщ кровi в середньому на 31 % [15]. Отримаш нами даш по-годжуються з цими результатами. У хворих I гр. (табл. 2) 12-тижнева монотерашя аторвастатином 10 мг/добу супроводжувалася наприкшщ лiкування вiрогiдним зменшенням концентраци СРБ (на 32,6 %; р < 0,01), що мае значення для зниження ризику атеросклеротичних ускладнень при ЦД 2-го типу.
У клжчних дослщженнях доведено, що езе-тимiб i статини справляють взаемопотенщюючу дiею i при 1хньому одночасному застосуванш гiполiпiдемiчний ефект суттево зростае порiв-няно з монотерапiею статинами [17]. Саме за-вдяки характерному для аторвастатину широкому спектру ди на лшщний профiль, високш гiполiпiдемiчнiй активностi й швидкому досяг-ненню цiльового рiвня лiпiдiв при дослщженш ефективностi комбiнацiй езетимiбу з рiзними статинами велика надiя покладаеться сьогодш на поеднане застосування аторвастатину з езе-тимiбом [15].
Результати проведеного дослщження (табл. 1) свщчать, що застосування у хворих на ЦД 2-го типу фшсовано! комбiнацГí аторвастатину 10 мг та езети-мiбу 10 мг (препарату Статезi) сприяе оптимiзацГí гiполiпiдемiчних утручань. Так, уже через 8 тижшв лiкування у хворих II гр. спостерпалося вiрогiдне зниження рiвнiв ЗХС (на 18,8 %; р = 0,05), ТГ (на 31,4 %; р < 0,05), ХС ЛПДНЩ (на 30,9 %; р < 0,05), ХС ЛПНЩ (на 21,9 %; р < 0,05), ХС не-ЛПВЩ (на
Таблиця 2. Пор1вняльна характеристика плейотропних ефект1в 12-гижнево/ терапп аторвастатином 10 мг/добу I ф1ксованою комб1нац1ею аторвастатину 10 мг та езетим'бу 10 мг (препарат Статез'1)
у пац1ент1в з ДЛП i ЦД 2-го типу
Показники (М ± т) 1група [п = 19) II група (п = 24)
Вихщш дат Пюля 4 тижнiв лiкування Пюля 8 тижнiв лiкування Пюля 12 тижнiв лiкування Вихщш даш Пюля 4 тижнiв лiкування Пiсля 8 тижнiв л^ування Пiсля 12 тижшв л^ування
СРБ, г/л 7,61 ± 0,73 7,09 ± 0,72 6,69 ± 0,63 5,13 ± 0,34** 7,88 ± 0,81 7,11 ± 0,74 6,58 ± 0,61 4,56 ± 0,25***
Глюкоза, ммоль/л 8,11 ± 0,48 7,89 ± 0,77 7,12 ± 0,68 6,95 ± 0,19* 8,37 ± 0,53 7,94 ± 0,61 7,22 ± 0,64 6,81 ± 0,33*
1нсулЫ, мкОд/мл 21,9 ± 1,53 20,8 ± 1,74 19,6 ± 1,39 18,13 ± 1,07* 22,6 ± 1,41 21,9 ± 1,53 19,81 ± 1,27 17,41 ± 1,03**
1ндекс НОМА, ум.од. 7,89 ± 1,01 7,29 ± 0,94 5,88 ± 0,88 5,61 ± 0,41* 8,41 ± 1,29 7,72 ± 1,31 6,36 ± 1,18 5,23 ± 0,89*
Примтка: в'щм'шност в1рогщн1 пор1вняно з вихднимиданими: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001.
23,8 %; р < 0,05) та величини сшввщношення ТГ/ХС ЛПВЩ (на 39,5 %; р < 0,05). Вiдмiчено тенденцiю до пщвищення вмюту ХС у складi ЛПВЩ у середньому на 5,1 % (р > 0,05). Схож1 результати щодо зниження ХС ЛПНЩ (на 19,4 %; р < 0,001) та концентрацп' ХС не-ЛПВЩ (на 23,5 %; р < 0,001) навпъ за бшьш короткий термш спостереження (6 тижшв) отримано в дослщженш EASE [35].
Подальше приймання хворими II гр. препарату Статезi наприкшш дослщження (12 тижшв) при-звело до ще бшьш вираженого гiполiпiдемiчного ефекту внаслщок адитивного впливу складових фасовано!' комбiнацiï на лiпiдний профiль. Так, вщмчено бiльш сyттeвi порiвняно з 8-тижневим термiном лiкyвання гiпохолестеринемiчний i ri-потриглiцеридемiчний ефекти комбшовано' гшо-лiпiдемiчноï терашк рiвнi ЗХС i ХС ЛПНЩ вiро-гiдно знизилися (вщповщно на 34,7 %; p < 0,001, та 44,5 %; р < 0,001), а рiвнi ТГ i ХС ЛПДНЩ - на 36,1 % (р < 0,01) та 35,8 % (р < 0,05) вщповщно. Саме завдяки цим ефектам спостерпалося подальше вiрогiдне зниження концентрацп' ХС не-ЛПВЩ (на 42,7 %; р < 0,001). Виявлено також бшьш помггну тенденцш до пщвищення вмюту ХС у складi ЛПВЩ (у середньому на 16,5 %; p > 0,05). Ппотриглщервде^чна дiя препарату Статезi поряд iз тенденшею до пщвищення рiвня ХС ЛПВЩ сприяли вiрогiдномy зниженню вели-чини сшввщношення ТГ/ХС ЛПВЩ (у середньому на 45,2 %; p < 0,01).
Порiвняно з монотерашею аторвастатином 10 мг/добу (I гр. хворих на ЦД 2-го типу) фжсована комбшац1я аторвастатину 10 мг з езетимiбом 10 мг (препарат Статез^ мала явш переваги в корекцп' по-рушень лiпiдного обмiнy. Так, у хворих II гр. додат-ковий ефект у зниженш сироваткового вмюту ЗХС i ХС ЛПНЩ становив вщповщно 13,2 % (p < 0,05) та 16,8 % (р < 0,001), ТГ i ХС ЛПДНЩ - 12,4 % (р < 0,05) та 11,5 % (р < 0,05), концентрацп' ХС не-ЛПВЩ - 15,6 % (p < 0,001).
У контекст обговорення отриманих нами ре-зультайв вщмггимо, що за даними одних дослщ-ниюв [21], додавання 10 мг езетимiбy до аторвастатину в дозi 10 мг на термш 12 тижшв посилюе зниження ХС ЛПНЩ на 15 %, а при дозi аторвастатину 80 мг/добу — на 11 %, у той час як, за даними шших авторiв [22], приймання аторвастатину 10 мг разом з езетимiбом 10 мг навиъ за бшьш короткий термш л^вання (6 тижшв) посилюе зниження ХС ЛПНЩ на 14 % порiвняно з монотерашею аторвастатином. Додатковий ефект у пщ-вищенш рiвня ХС ЛПВЩ, який мав характер тен-денцп', становив 5,4 % (p > 0,05). Бшьш виражений гiпотриглiцеридемiчний ефект Статезi та бшьш по-
мггна тенденцiя до пщвищення вмюту ХС у складi ЛПВЩ у хворих II гр. пояснюються бшьш високим вихщним рiвнем ТГ i бшьш низькою вихщною кон-центрашею ХС ЛПВЩ порiвняно з пацiентами I гр. (табл. 1). Обговорюючи щ данi, слiд вказати, що в рашше надрукованих роботах [12, 39] з вивчення статинiв повiдомлялось, що чим вищий вихiдний рiвень ТГ, тим бшьший вiдсоток його зниження на rai монотерапп' статином i, навпаки, чим нижче ви-хщне значення ХС ЛПВЩ, тим бшьший вщсоток його пiдвищення. Що стосуеться езетимiбy, то, за даними одного iз дослiджень [28], у яке увшшли 13 % хворих на ЦД 2-го типу, додавання езетимь бу до статину призводило до зниження рiвня ТГ на 20 % в осiб iз вихщним значенням показника > 1,5 ммоль/л, у той час як у пашенйв iз вихiдним рiвнем ТГ < 1,5 ммоль/л зниження показника становило лише 7 %. В шшому дослщженш [34] пщтвердже-но, що комбiнацiя езетимiбy зi статином пщвищуе концентрацш ХС ЛПВЩ на 10 %, у той час як у дослщженш японських авторiв [36], до якого залучено невелику кшькють хворих на ЦД 2-го типу (n = 42), додавання езетимiбy до статину сприяло пщвищенню вмюту ХС ЛПВЩ в сироватш кровi усього лише на 3,5 %. Наведеш даш свщчать про те, що необхiднi додатковi дослiдження з вивчення впливу езетимiбy на рiвень ХС ЛПВЩ у хворих на ЦД 2-го типу.
Додатковий ефект комбшовано' гiполiпiдемiчноï терапп' у зниженнi величини спiввiдношення ТГ/ ХС ЛПВЩ порiвняно з монотерашею аторвастатином в нашому дослщженш становив 14 % (p < 0,01), що свщчить про явш переваги препарату Статезi в корекцй' дiабетичноï ДЛП, при якш часйше спо-стерiгаеться одночасне порушення метаболiзмy ТГ i ЛПВЩ.
Через 12 тижшв приймання препарату Статезi у хворих II гр. вщ^чено вiрогiдне зниження сироваткового рiвня ЗХС < 4,5 ммоль/л — у середньому до 4,43 ± 0,25 ммоль/л, в той час як кон-центрашя ХС ЛПНЩ 2,58 ± 0,27 ммоль/л зовсiм не набагато перевищувала рiвень показника < 2,5 ммоль/л. Застосування фасовано'' комбшацп' аторвастатину 10 мг i езетимiбy 10 мг (препарату Статез^ у хворих на ЦД 2-го типу порiвняно з мо-нотерашею аторвастатином 10 мг/добу за 12 тижшв лжування сприяло досягненню рiвнiв ЗХС < 4,5 ммоль/л i ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л у бшьшо' кшькосй хворих: 18 (75 %) iз 24 проти 7 (36,6 %) iз 19. У пщгруш пацiентiв iз дуже високим ризиком ускладнень (КС + ЦД) (n = 11) цшьових рiвнiв ЗХС < 4,0 ммоль/л i ХС ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л до-сягли 4 (36,4 %) особи, що порiвнянно з монотерашею аторвастатином (3; 37,5 %).
Як свщчать вiрогiднi данi останнiх рокiв, езетимiб, як i аторвастатин, мае плейотропний ефект. Повщомляеться, що вш знижуе рiвнi мар-керiв запалення, якi можуть бути передвюника-ми тяжкостi перебпу атеросклеротичного про-цесу [19, 36]. Встановлено, що бшьш виражене зниження такого маркеру запалення, як СРБ, вщбуваеться при поеднаному застосуванш езети-мiбy зi статином. Так, комбiнацiя езетимiбy 10 мг з аторвастатином 10 мг при 12-тижневому лжу-ваннi призводила до бiльш вираженого зниження рiвня СРБ порiвняно з монотерашею аторвастатином (на 41 i 31 % вщповщно; p < 0,01), що вка-зуе на бшьш виражений протизапальний ефект комбшованого лжування (аналопчне зниження рiвня СРБ спостерпалося при додаванш езетимь бу до iнших статинiв [27]). Щодо хворих iз мета-болiчними розладами, зокрема з порушенням то-лерантностi до глюкози, монотерапiя езетимiбом 10 мг/добу або симвастатином 20 мг/добу через 12 тижшв лжування сприяла зниженню рiвня СРБ, яке було бшьш вираженим при комбшова-ному застосуванш препаратв (35 проти 25 %; p < 0,001) [30].
Проведений у нашому дослщженш порiвняль-ний аналiз ефективност зниження рiвня СРБ у хворих на ЦД 2-го типу пщ впливом гiполiпiдемiчноï терапй' (табл. 2) свщчить про бшьш ефективне зниження показника у разi 12-тижневого застосування фiксованоï комбiнацiï аторвастатину з езетимiбом (препарат Статезi), н1ж при монотерапй' аторвастатином (42,1 %, p < 0,001, i 32,6 %, р <0,01, вщповщно). Додатковий ефект зниження рiвня СРБ на комбшованш гiполiпiдемiчнiй терапп' становив при цьому 9,5 % (р < 0,001).
Серед шших, вщомих за останш роки плейо-тропних ефекив езетимiбy у хворих на ЦД 2-го типу слщ вщм^ити його здатнiсть зменшувати IР [36]. Так, повщомляеться про позитивну динамь ку шдексу НОМА (iндексy !Р) пiсля призначення езетимiбy 10 мг/добу хворим з ГХС, 30 % iз яких мали ЦД 2-го типу або порушення толерантнос-т до глюкози. Цi данi викликають надзвичайний штерес у контекстi нещодавшх доказiв асоцiацiï статинотерапп' з невеликим збшьшенням ризику нових випадкiв ЦД 2-го типу [20, 37]. Як вважа-ють, у цьому разi додавання езетимiбy до статину було б найбшьш доцiльним для нейтралiзацiï дiабетогенного ефекту й покращення чутливост тканин до iнсyлiнy. У нашому дослщженш гшоль пiдемiчна терашя фiксованою комбiнацiею аторвастатину з езетимiбом у хворих на ЦД 2-го типу (табл. 2) порiвняно з монотерашею спричиняла бшьш виражений гiпоглiкемiчний ефект напри-
кшш лжування (рiвнi глюкози в сироватцi кровi натще знизилися вiдповiдно на 19,8 %, p < 0,05, i 14,3 %, р < 0,05). Ураховуючи, що добовi дози ан-тидiабетичних препарапв упродовж усього термь ну дослiдження не змiнювалися, можна припусти-ти самостiйний потенцiюючий вплив поеднаного застосування аторвастатину з езетимiбом на ути-лiзацiю глюкози периферичними тканинами (додатковий ефект вщ комбшовано' терапп' становив 5,5 %; p < 0,05) Призначення препарату Статезi хворим на ЦД 2-го типу сприяло зниженню шсу-лшемп натще в середньому на 22,9 % (р < 0,01), що було на 5,7 % (р < 0,01) бшьше, шж при монотерапй' аторвастатином (17,2 %; р < 0,05). Покращення чутливост тканин до шсулшу при застосуванш препарату Статезi пщтверджувалося вiрогiдним зниженням шдексу № (шдексу НОМА) на 37,8 % (р < 0,05). Ефект додаткового зниження показника вщ комбшовано' терапй' становив 8,9 % (р < 0,05) у порiвняннi з монотерашею аторвастатином (28,9 %; p < 0,05). Наприкшш л^вання се-редш значення шдексу НОМА (5,23 ± 0,89 ум.од.) ще перебшьшували бажаш (нижче 3,0 ум.од.), що свщчило про часткове покращення чутливост тканин до шсулшу й необхщнють подальшо' корекцп' порушень вуглеводного обмшу.
Як 12-тижневе приймання фiксованоï комбь нацй' аторвастатину з езетимiбом (препарату Ста-тезi), так i 12-тижнева монотерапiя аторвастатином у залучених у дослiдження хворих на ЦД 2-го типу супроводжувалися задовiльною толерант-нiстю до гiполiпiдемiчних засобiв i вщсутшстю негативних змiн лабораторних показниюв, у тому числi активностi печшкових трансамiназ (АсАТ, АлАТ), КФК, рiвнiв сечовини, креатинiнy, сечо-во' кислоти (табл. 3). Частота небажаних явищ пщ час терапй' в обох групах пашенлв була порiвнян-ною (6 (25 %) в груш Статезi i 5 (26,3 %) у груш монотерапй' аторвастатином). Пщ час спостере-ження за хворими змши в самопочутл, пов'язанi з гiполiпiдемiчною терапiею, мали тимчасовий характер i не потребували вщмши гiполiпiдемiч-них засобiв.
Висновки
1. Порiвняно з 12-тижневою монотерапiею аторвастатином 10 мг/добу фасована комбiнацiя аторвастатину 10 мг з езетимiбом (препарат Статез^ мае явнi переваги в корекцп' порушень лшщного обмшу у хворих на ЦД 2-го типу: додатковий ефект у зниженш сироваткового вмюту ЗХС i ХС ЛПНЩ стано-вить вщповщно 13,2 % (p < 0,05) та 16,8 % (р < 0,001), ТГ i ХС не-ЛПВЩ — 12,4 % (р < 0,05) та 15,6 % (р < 0,001) вщповщно. Додатковий ефект у пщвищенш
Таблиця 3. BioxiMiHHi показники безпечност 12-тижневого застосування аторвастатину 10 мг/добу i фксовано/ комб'нацП' аторвастатину 10 мг та езетим'бу 10 мг (препарат Статез'О
у па^ен^в з ДЛП i ЦД 2-го типу
Показники лтщного обмшу (M ± m) 1група [п = 19) II група (п = 24)
Вихщш дан Пюля 4 тижшв л^ування Пюля 8 тижшв лшування Пюля 12 тижшв лшування Вихщш дан Пюля 4 тижшв лшування Пюля 8 тижшв л^вання Пюля 12 тижшв лшування
КреатинЫ, мкмоль/л 81,9 ± 4,31 86,8 ± 3,9 94,9 ± 5,71 79,7 ± 4,93 89,8 ± 5,11 93,8 ± 4,11 74,9 ± 4,94 85,5 ± 5,64
Сечовина, ммоль/л 5,14 ± 1,12 6,63 ± 1,23 5,86 ± 1,31 6,88 ± 1,27 5,89 ± 1,09 6,54 ± 1,13 6,91 ± 1,22 5,95 ± 1,26
АсАТ, ммоль/л 0,39 ± 0,11 0,61 ± 0,23 0,83 ± 0,28 0,91 ± 0,37 0,44 ± 0,13 0,69 ± 0,18 0,77 ± 0,14 0,89 ± 0,23
АлАТ, ммоль/л 0,51 ± 0,27 0,79 ± 0,19 0,96 ± 0,21 1,13 ± 0,41 0,62 ± 0,24 0,88 ± 0,28 1,09 ± 0,33 1,29 ± 0,36
Сечова кислота, ммоль/л 366,9 ± 15,8 387,5 ± 16,9 373,8 ± 18,1 359,9 ± 19,7 374,4 ± 14,9 364,9 ± 17,3 381,8 ± 15,6 349,3 ± 19,8
КФК, Од/л 98,8 ± 11,9 113,7 ± 16,8 119,4 ± 19,5 128,1 ± 20,8 93,3 ± 12,1 104,8 ± 16,6 117,7 ± 17,4 126,8 ± 21,1
рiвня ХС ЛПВЩ, що мае характер тенденцп, у се-редньому становить 5,4 % (р > 0,05).
2. Застосування препарату Статезi у хворих на ЦД 2-го типу дозволяе за 12-тижневий термш по-кращити результати корекцп ДЛП: рiвнiв ЗХС < 4,5 ммоль/л i ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л досягають вдвiчi бшьше пацiентiв порiвняно з хворими на монотера-пи аторвастатином (75 проти 36,8 %).
3. Фжсована комбiнацiя аторвастатину 10 мг з езетимiбом 10 мг (препарат Статезi) порiвняно з мо-нотерапiею аторвастатином 10 мг/добу мае бтьш вираженi плейотропш ефекти, кориснi для хворих на ЦД 2-го типу. За 12-тижневий термш 11 застосування вщбуваеться додаткове зниження рiвнiв СРБ на 9,5 % (р < 0,001), гшкемп та шсулшеми натще вщ-повiдно на 5,5 % (р < 0,005) i 5,7 % (р < 0,01), щдексу НОМА на 8,9 % (р < 0,0 %).
4. Гiполiпiдемiчна терап1я препаратом Статезi так само, як i монотерапiя аторвастатином, е безпечною для хворих на ЦД 2-го типу i характеризуеться задо-втьним профiлем толерантностi та вiдсутнiстю не-гативних змiн лабораторних показник1в.
Список лператури
1. Бубнова М.Г. Аторвастатин: гиполипидемическая активность, плейотропные свойства и эффективность в профилактике атеросклероза и коронарной болезни сердца // Кардиология. — 2004. — № 8. — С. 96-104.
2. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В. и др. Правас-татин в коррекции атерогенной экзогенно-индуцированной постпрандиальной гиперлипидемии//Кардиология. — 2002. — № 1. — С. 27-32.
3. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В. и др. Ли-пидкорригирующие эффекты низкой дозы аторвастати-
на у больных сахарным диабетом типа 2 и ожирением // Сахарный диабет. — 2003. — № 1. — С. 30-34.
4. Коваленко В.Н. Гиполипидемическая терапия как основа снижения сердечно-сосудистого риска // Здоров'я Украгни. — 2009. — № 19 (224). — С. 17.
5. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. — Элиста: Джангар, 1999. — 250 с.
6. Лутай М.1. ДислШдемН: клнчне значення та класифi-кацП//Нова медицина. — 2003. — № 4 (9). — С. 16-21.
7. Лутай М.И. Липидоснижающая терапия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом: точка зрения кардиолога // Здоров'я Украгни. — 2010 вересень. Те-матичний номер. — С. 42-43.
8. Лутай М.И., Лысенко А.Ф., Пономарева Г.В. Клинический опыт применения препарата Вабадин (Симвастатин) для коррекции дислипидемии в условиях клинической практики // Артериальная гипертензия. — 2009. — № 6 (8). — С. 10-14.
9. Мамедов М.Н. Особенности липидных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа: в каких случаях следует применять статины // Кардиология. — 2006. — № 3. — С. 90-96.
10. Митченко Е.И., Романов В.Ю. Гиполипидемический эффект аторвастатина и состояние инсулинорезистент-ности у больных с метаболическим синдромом //Здоров'я УкраХни. — 2005. — № 22 (131). — С. 28; 31.
11. Рекомендаци Украгнськог асощацп кардiологiв з про-фшактики та лкування артерiальноi гшертензи: Пойбник до Нащональног' програми профшактики i лкування артерi-альноХгтертензи. — К.:ППВМВ, 2008. — 80с.
12. Рожкова Т.А., Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю. и др. Эффективность и переносимость статинов у больных с первичными гиперлипидемиями в амбулаторной клинической практике// Кардиология. — 2005. — № 9. — С. 32-34.
13. Смирнова 1.П. Дислmопрcтеiдемii: методи дшгностики та епiдемiолcгiя//Нова медицина. — 2003. — № 4(9). — С. 22-25.
14. Тихонова С.А., Хижняк Е.В. Статины: вопросы, требующие решения // Therapia. — 2008. — № 3 (24). — C. 81-85.
15. Туркина Н. Гиполипидемическая терапия во вторичной профилактике атеросклероза: от монотерапии к комби-нированномулечению//MedicineReview.—2010. — №4(13). — C. 51-54.
16. Чернишов В.А. Подвшне блокування абсорбцНта синтезу холестерину в корекцп дислШдемп // Укр. терапевт. журн. — 2011. — № 1. — С. 97-101.
17. Шатило В.Б., Ищук В.А. Применение Статези — современный подход к снижению липопротеидов низкой плотности в лечении кардиоваскулярной патологии // Медицина неотложных состояний. — 2010. — № 3 (28). — С. 130-135.
18. Яфасов К..М., Дублянская Н.В. Дислипидемия при сахарном диабете II типа: патогенез и лечение // Кардиология. — 2001. — № 9. — С. 74-77.
19. Athyros V.G., Kakafika A.I., KaragiannisA. etal. Do we need to consider inflammatory markers when we treat atherosclerotic disease?//Atherosclerosis. — 2008. — Vol. 200. — P. 1-2.
20. Athyros V.G., Tziomalos K., Karagiannis A. et al. Lipid-lowering agents and new onset diabetes mellitus // Expert Opin. Pharmacother. — 2010. — Vol. 11. — P. 1965-1970.
21. Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A. et al. Effect of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin in 628 Patients With Primary Hypercholesterolemia. A Prospective, Randomized, Double — Blind Trial // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 2409-2415.
22. Blagden M.D., Chipperfield R. Efficacy and safety of ez-itimibe co-administered with atorvastatin in untreated patients with primary hypercholesterolaemia and coronary heart disease// Curr. Med. Res. Opin. — 2007. — Vol. 23, № 4. — P. 767-775.
23. Brunzell J.D., Davidson V., Furberg C.D. et al. Consensus Conference Report. Lipoprotein management in patients with car-diometabolic risk// J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 51. — P. 1512-1524.
24. Cheng A.Y., Leiter L.A. Clinical use of ezetimibe //Can. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 10 (Suppl. A). — P. 21A-25A.
25. Denke M.A. Weighing in before the fight: low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol versus apolipoprotein B as a best predictor for coronary heart disease and the best measure of therapy // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 3868-3870.
26. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidae-mias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society ofCardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Sosiety (EAS) // Eur. Heart J. — 2011. — Vol. 32. — P. 1769-1818.
27. Gagne C., Bays H., Weiss S. et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia // Am. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 90, № 10. — P. 1084-1091.
28. Gazi IF., Daskalopoulon S.S., Nair D.R. et al. Effect of ezetimibe in patients who cannot tolerate statins or cannot get to the low-density lipoprotein cholesterol target despite taking a statin // Curr. Med. Res. Opin. - 2007. - Vol. 23. - P. 2183-2192.
29. Grundy S.M., Cleeman J.I., Mezz C.N.B. et al. Implications of Recent Clinical Trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 227-239.
30. Karter A.L., Batista M.C., Ferrera S.R. Synergistic effect of simvastatin and ezetimibe on lipid and proinflammatory profiles in pre-diabetic subjects//Diabetol. Metab. Syndr. - 2010. - Vol. 2. - P. 34.
31. Lamon-Fava S., Diffenderfer M.R., Barrett P.H. et al. Effects of different doses of atorvastatin on human apolipoprotein B-100, B-48, and A-I metabolism // J. Lipid Res. - 2007. -Vol. 48, № 8. - P. 1746-1753.
32. Le Roith D., Zick Y. Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance // Diabetes Care. -2001. - Vol. 24. - P. 588-597.
33. McFarine S.I., Banerji M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. - Vol. 86. - P. 713-718.
34. Migdalis I., Efthimiadis A., Pappas S. et al. Clinical experience with ezetimibe/simvastatin in a Mediterranean population // Curr. Med. Res. Opin. - 2009. - Vol. 25. - P. 2571-2576.
35. Pearson T.A, Denke M.A., McBride P.E. et al. A community based, randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemia patients: The Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) Trial//Mayo Clin. Proc. - 2005. - Vol. 80, № 5. - P. 587-595.
36. Sarigianni M., Katsiki N., Mikhailidis D.P. Ezetimibe in diabetes: more than cholesterol lowering // Curr. Med. Res. Opin. - 2010. - Vol. 26, № 10. - P. 2517-2520.
37. Sattar N., Preiss D., Murray H.M. et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials//Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 735-742.
38. Shinichiro M., Keijiro S. Ezetimibe, a Selective Inhibitor of the Transport ofCholesterol//Inter. Med. - 2008. - Vol. 47. -P. 1165-1170.
39. Stein E., Lane M., Laskarzewski P. et al. Comparison of statins in hypertriglyceridaemia //Am. J. Cardiol. - 1998. -Vol. 81(Suppl. 4A). - P. 66B-69B.
40. Toth P.P., Davidson M.H. Simvastatin plus ezetimibe: combination therapy for the management ofdyslipidaemia // Expert. Opin. Pharmacother. - 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 131-139.
41. Wild S.H., Byrne C.D. Коррекция липидного профиля в снижении кардиоваскулярного риска у пациентов с метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2 типа// Практическая ангиология. - 2006. - № 2 (03). - С. 57-60.
42. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of WHO consultation: Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. - Geneva, 1999. - P. 1059.
Отримано 04.08.11 □
Чернышов В.А.
ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ АТОРВАСТАТИНА С ЭЗЕТИМИБОМ (СТАТЕЗИ)
И МОНОТЕРАПИИ АТОРВАСТАТИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Резюме. В статье представлена сравнительная характеристика эффективности 12-недельной гиполипидемической терапии фиксированной комбинацией аторвастатина 10 мг с эзетимибом 10 мг (препарат Статези) и монотерапии аторвастатином 10 мг у 43 больных гипертонической болезнью (ГБ) II-III стадии, сочетающейся с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и вторичной дислипидемией (ДЛП), в возрасте от 43 до 59 лет. 19 пациентам проводилась монотерапия аторвастатином, 24 — препаратом Статези. Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, типу ДЛП, сочетанию ГБ с ишемической болезнью сердца. У всех лиц в динамике лечения определяли содержание в венозной крови натощак общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП), холестерина (ХС) не-ЛПВП, уровня глюкозы, С-реактивного белка (СРБ), инсулина, печеночных трансаминаз, мочевины, креатинина, мочевой кислоты. В динамике терапии также определялся индекс инсулинорезистентности НОМА.
Показано, что коррекция вторичной ДЛП препаратом Статези имеет явные преимущества перед монотерапией аторвастатином. Так, через 12 недель лечения дополнительный эффект в снижении ОХС и ХС ЛПНП составил соответственно 13,2 % (p < 0,05) и 16,8 % (р < 0,001), ТГ и ХС не-ЛПВП соответственно 12,4 % (р < 0,05) и 15,6 % (р < 0,001). Дополнительное повышение уровня ХС ЛПВП на 11,4 % носило характер тенденции (р > 0,05). При применении препарата Статези уровней ОХС < 4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л достигают вдвое больше пациентов, чем на монотерапии аторвастатином (75 против 36,8 %). Плейотропные эффекты препарата Статези более выражены, чем у аторвастатина. При 12-недельном применении Статези в сравнении с аторвастатином дополнительный эффект в снижении СРБ составил 9,5 % (р < 0,001), гликемии и инсулинемии натощак — соответственно 5,5 % (р < 0,05) и 5,7 % (р < 0,01), индекс НОМА — 8,9 % (р < 0,05).
Гиполипидемическая терапия препаратом Статези и аторвастатином была безопасной у пациентов с СД 2-го типа, характеризовалась удовлетворительным профилем толерантности и отсутствием отрицательной динамики лабораторных показателей контроля.
Сделан вывод о целесообразности применения препарата Статези для коррекции вторичных нарушений липидного обмена у больных СД 2-го типа на основании более выраженного гиполипидемического и плейотропного действия.
Ключевые слова: сахарный диабет, дислипидемия, гиполипидемическая терапия, статины, эзетимиб.
Chernyshov V.A.
SI «Institute of Therapy named after L.T. Malaya of AMS of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
THE COMPARATIVE EFFICACY OF FIXED COMBINATION OF ATORVASTATIN WITH EZETIMIBE (STATESY) AND MONOTHERAPY WITH ATORVASTATIN IN PATIENTS
WITH DYSLIPIDEMIA AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Summary. The paper compares the efficacy of 12-week lipid-lowering therapy with a fixed combination of atorvastatin 10 mg and ezetimibe 10 mg (Statesy) and monotherapy with atorvastatin 10 mg in 43 patients aged from 43 to 59 years old with essential hypertension (EH) of II—III stages combined with type 2 diabetes mellitus (DM) and secondary dyslipidemia (DLP). 19 patients received monotherapy with atorvastatin and 24 patients were treated with Statesy. Those groups of patients were matched by age, gender, type of DLP and combination of EH with coronary heart disease. The fasting venous blood concentrations of total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high and low-density lipoprotein cholesterol (HDL-C, LDL-C), non- HDL-C, glucose, C-reactive protein (CRP), insulin, hepatic transaminases, urea, creatinin and uric acid were measured in every patient before and after treatment. Insulin resistance index (HOMA) was also calculated in the dynamics of therapy.
Correction of secondary DLP with agent Statesy was shown to have obvious advantages against monotherapy with atorvastatin. So, in 12 weeks of the treatment an additional efficacy in decrease of TC and LDL-C was 13.2 % (p < 0.05) and 16.8 % (p < 0.001) as well as in decrease of TG and non-HDL-C — 12,4 % (p < 0.05) and 15,6 % (p < 0.001). There was a tendency to an additional increase in HDL-C by 11.4 % (p > 0.05). Twice as many patients received Statesy compared with atorvastatin achieved the levels of TC < 4.5 mmol/l and LDL-C < 2.5 mmol/l (75 vs 36.8 %). Statesy has more evident pleiotropic effects compared with atorvastatin. Due to 12 weeks of Statesy application compared with atorvastatin monotherapy an additional efficacy in decrease of CRP was 9.5 % (p < 0.001), fasting glycemia and insulinemia — 5.5 % (p < 0.05) and 5.7 % (p < 0.01), respectively, as well as decrease of HOMA index was 8.9 % (p < 0.05).
Lipid-lowering therapy with Statesy as well as with atorvastatin in patients with type 2 DM was safety and characterized with satisfactory tolerability profile and absence of negative changes in laboratory control values.
The Statesy application was concluded to be expedient for correction of secondary lipid abnormalities in patients with type 2 DM due to more evident lipid-lowering and pleiotropic actions.
Key words: diabetes mellitus, dyslipidemia, lipid-lowering therapy, statins, ezetimibe.
