CC BY
17
© М.С. Храброва, В.А. Добронравов, А.В. Смирнов, 2018 УДК 616.153.96-06 : 616.61
Для цитирования: Храброва М.С., Добронравов В.А., Смирнов А.В. Поражения почек, ассоциированные с моноклональными гаммапатиями: одноцентровое исследование. Нефрология 2018; 22 (6): 38-46. DOI:10.24884/1561-6274-2018-22-6-38-46
For citation: Khrabrova M.S., Dobronravov V.A., Smirnov A.V. Kidney disease associated with monoclonal gammopathies: single-center study. Nephrology (Saint-Petersburg) 2018; 22 (6): 38-46 (In Russ.). D0I:10.24884/1561-6274-2018-22-6-38-46
М.С. Храброва*1, В.А. Добронравов2, А.В. Смирнов2
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ ГАММАПАТИЯМИ: ОДНОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
1Кафедра пропедевтики внутренних болезней с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова; 2Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
M.S. Khrabrova*1, V.A. Dobronravov2, A.V Smirnov2
KIDNEY DISEASE ASSOCIATED WITH MONOCLONAL GAMMOPATHIES: SINGLE-CENTER STUDY
1Department of Propedeutics of Internal Diseases, First Pavlov Saint-Petersburg State Medical University, 2 Research Institute of Nephrology, First Pavlov Saint-Petersburg State Medical University, Russia
РЕФЕРАТ
ВВЕДЕНИЕ. Поражение почек, ассоциированное с моноклональными гаммапатиями (МГ), является областью интересов практической онконефрологии. Распространенность, структура, почечный прогноз и подходы к терапии этой группы заболеваний, в том числе в российской популяции, остаются не до конца определенными и нуждаются в уточнении. ЦЕЛЬ. Анализ распространенности, структуры, лечения и исходов поражений почек при МГ. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В одноцентровое проспективное исследование за период с 01.01.2011 г. - 01.05.2018 г включены пациенты с МГ и морфологически верифицированным поражением почек (n=119). Случаи МГ неопределенного значения при неамилоидном поражении почек расценивали как МГ ренального значения (МГРЗ). Проанализированы виды терапии, гематологический и почечный ответы. Прогрессированием дисфункции почек считали снижение рСКФ >25 % от исходной/ начало заместительной почечной терапии (ЗПТ), улучшением - нарастание рСКФ >25 %/ прекращение ЗПТ на момент конца наблюдения, остальные случаи считали стабильной функцией. Регистрировали исходы: начало ЗПТ или рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2 и смерть от всех причин. Почечную выживаемость оценивали методом Каплана-Мейера. Медиана периода наблюдения составила 12 (2; 27) мес. РЕЗУЛЬТАТЫ. Распространенность поражения почек, ассоциированного с МГ, составила 7,5 %, МГРЗ - 0,94 % от всех нефробиопсий (n=1580). Множественная миелома (ММ), AL-амилоидоз и лимфопролиферативное заболевание (ЛПЗ) диагностировали у 39, 55 и 10 больных, соответственно. Частота отдельных вариантов поражения почек была следующей: AL-амилоидоз (53 %), цилиндровая нефропатия (12 %), болезнь отложения легких цепей (12 %), СЗ-гломерулопатия (3 %), пролиферативный гломерулонефрит (ГН) с отложением моноклональных иммуноглобулинов (3 %), криоглобулинемический ГН (2 %), тромботическая микроан-гиопатия (2 %), подоцитопатия (2 %), острый тубулярный некроз (2 %), иммунотактоидный, фибриллярный ГН, проксимальная тубулопатия (по 1 %), сочетание форм (6 %). Пациенты в основном получили лечение бортезомибом и дексаметазоном, в 13 случаях была выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. Гематологический ответ получен у 48,8, 45,4 и 46,7 % больных с ММ, AL-амилоидозом и МГРЗ соответственно. Ухудшение функции почек наблюдали при ММ (11,1 %) и AL-амилоидозе (37,2 %), улучшение/стабилизация - в 88,9 и 62,7 % соответственно. При МГРЗ наблюдали улучшение (20 %) и стабилизацию почечной функции (80 %). Четырехлетняя кумулятивная почечная выживаемость в группах ММ, AL-амилоидоза, МГРЗ и ЛПЗ составила 63, 54, 80 и 39 % соответственно, и достоверно не отличалась. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Поражение почек при МГ - нередкая патология с неблагоприятным почечным прогнозом, представленная разнообразными клинико-морфологическими паттернами, требует практической реализации высокоспециализированного мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению.
Ключевые слова: множественная миелома, AL-амилоидоз, лимфопролиферативное заболевание, моноклональная гаммапатия ренального значения, поражения почек, распространенность, диагностика, прогноз, лечение
ABSTRACT
INTRODUCTION: Renal injury associated with monoclonal gammopathies (MG) is an area of interest of practical onconephrol-ogy. Prevalence, spectrum and renal outcome as far as approaches to treatment in this pathological entity, particularly in Russian population, still remain unclear and need refinement. AIM: Analysis of the prevalence, spectrum, treatment approaches
*Храброва М.С. 197022, Санкт-Петербург ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Кафедра пропедевтики внутренних болезней с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. Тел./факс: +7(812)338-69-01, E-mail: hrabrovamc@gmail.com
and renal outcome in kidney injury associated with monoclonal gammopathies (MG). PATIENTS AND METHODS: Patients with MG and renal injury proven by kidney biopsies from 01.01.2011 till 01.05.2018 were enrolled into this one-center prospective study (n=119). Cases of MG of undetermined significance and non-amyloid kidney lesions were estimated as MG of renal significance (MGRS). Treatment approaches, haematological and renal responses were analysed. Worsening of kidney function was estimated as eGFR decrease >25 % from initial value or initiation of renal replacement treatment (RRT), improving - as eGFR increase >25 % from the initial value or the discontinuation of RRT. Other cases were determined as stable kidney function. Kidney outcome was determined in RRT initiation or eGFR<15 ml/min/1,73m2 at the end of follow-up. Long-term kidney outcome was estimated by Kaplan-Meier survival analysis. The median follow-up period was 12 (2; 27) months. RESULTS. Prevalence of kidney injury associated with MG among all performed kidney biopsies was 7,5 %, MGRS - 0,94 %. Multiple myeloma (MM), AL-amyloidosis and lymphoproliferative disorder (LPD) were diagnosed in 39, 55 and 10 patients, respectively. Prevalence of kidney injury types was the following: Al-amyloidosis (53 %); cast nephropathy (12 %); light chain deposition disease (12 %); C3-glomerulopathy (3 %); proliferative glomerulonephritis (GN) with monoclonal immunoglobulin deposits (3 %); cryoglobulinemic GN (2 %); thrombotic microangiopathy (2 %); podocytopathy (2 %); acute tubular necrosis - 2 %; immunotactoid GN (1 %); fibrillary GN (1 %); proximal tubulopathy (1 %), combination of different types (6 %). Patients mostly were treated with bortezomib and dexamethasone. Autologous stem cell transplantation was performed in 13 patients. Haematological response was achieved in 48,8 %, 45,4 % and 46,7 % of patients with MM, AL-amyloidosis and MGRS, respectively. Worsening of kidney function was registered in 11,1 % of MM and in 37,2 % of AL-amyloidosis; improving or stable kidney function was in 88,9 % and 62,7 % MM and AL-amyloidosis patients, respectively. In MGRS improving (20 %) and stable kidney function (80 %) were detected. Four-years cumulative renal survival in MM, AL-amyloidosis, MGRS and LPD groups was 63 %, 54 %, 80 % and 39 %, respectively, and does not differ between 4 groups. CONCLUSION: MG-associated kidney disease represented by diverse clinical and morphological patterns is standard problem in routine clinical practice. It is associated with inferior renal outcome and requires a practical implementation of highly-specialized interdisciplinary approach to diagnostics and treatment.
Keywords: multiple myeloma, AL-amyloidosis, lymphoproliferative disorder, monoclonal gammopathy of renal significance, kidney injury, prevalence, diagnostics, prognosis, treatment
ВВЕДЕНИЕ
Поражение различных структур почек при моноклональных гаммапатиях (МГ) обусловлено воздействием патологического моноклонально-го белка, продуцируемого аберрантным клоном В-лимфоцитов или плазматических клеток (ПК). Масса опухолевого клона может существенно различаться и не достигать выраженности [1], соответствующей известным критериям множественной миеломы (ММ) [2], лимфоплазмоцитомы [3] или лимфомы [4]. Повреждения почек, ассоциированные с «небольшим» клоном В-лимфоцитов/ ПК, с недавнего времени обозначаются как «мо-ноклональная гаммапатия ренального значения» (МГРЗ), что подчеркивает генез почечного поражения и необходимость этиологического лечения [5]. Поражение почек при МГ - гетерогенная группа заболеваний, которые отличаются по патогенезу, клиническим проявлениям, прогнозу и требуют дифференцированной диагностики и терапии [610]. Дисфункция почек при МГ - междисциплинарная проблема, которая относится и к сфере компетенций развивающейся области онконефроло-гии. С учетом необходимости накопления данных о распространенности, клинико-морфологических проявлениях и почечном прогнозе поражений почек при МГ, включая МГРЗ [6, 7, 10-14], было инициировано настоящее исследование.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В открытое одноцентровое проспективное исследование, начатое в клинике НИИ нефрологии
01.01.2011 г., были включены впервые выявленные случаи, удовлетворяющие следующим критериям: 1) наличие плазмоклеточной дискразии [моноклональной гаммапатии неопределенного значения (МГНЗ)/МММЬ-амилоидоза [2]] или лимфопролиферативного заболевания (ЛПЗ) [3, 4] и 2) морфологически верифицированное поражение почек. Случаи МГНЗ при неамилоидном поражении почек расценивали как МГРЗ.
Клинико-морфологические исследования
У всех пациентов регистрировали следующие клинико-демографические параметры: пол, на момент биопсии почки и конца наблюдения - возраст, креатинин и расчетную скорость клубочко-вой фильтрациискв_Ер1 (рСКФ) [15], суточную про-теинурию (СП), альбумин сыворотки. На момент диагностики МГ и при рестадировании определяли следующие показатели: парапротеин крови и мочи методом иммунофиксации с типировани-ем парапротеина, легкие цепи иммуноглобулина (ЛЦ) методом Freelite® и/или иммунофермент-ным анализом в сыворотке и моче, соотношение ЛЦ kappa/lambda, разницу между вовлеченной ЛЦ и невовлеченной ЛЦ, уровень плазматизации костного мозга по данным миелограммы. Оценивали стадию ММ по ISS на момент диагноза [16, 17]. Экстраренальное поражение при AL-амилоидозе устанавливали при наличии клинических симптомов, ассоциированных с депозицией и токсическим действием амилоида на ткань вовлеченного органа, и гистологической верификации амилоида [18].
Для диагностики поражения почек использовали данные световой микроскопии, иммуномор-фологического исследования (иммунофлюорес-центного на замороженных срезах и/или имму-ногистохимического из парафиновых блоков) и ультраструктурного анализа в морфологической лаборатории НИИ нефрологии (зав. канд. мед. наук В.Г. Сиповский) [19].
Лечение и исходы
Анализировали характер и число курсов полихимиотерапии (ПХТ), выполнение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Гематологический ответ при ММ оценивали согласно рекомендациям Международной рабочей группы по множественной миеломе [20], при AL-амилоидозе - по критериям, предложенным РаПаШш и соавт. [21]. При МГРЗ гематологический ответ определяли в зависимости от типа моноклонального белка [22]: при ЛЦ-МГРЗ (к или А) подход к оценке ответа основывался на таковом при AL-амилоидозе, при ^-МГРЗ (IgG к/А; ^А к/А; ^М к/А) - в соответствии с критериями оценки ответа при ММ. При ЛПЗ гематологический ответ оценивали в соответствии с принятыми критериями [3, 4, 23].
Оценка ренального ответа была основана на динамике почечной функции и протеинурии. Прогрессирование почечной дисфункции регистрировали при снижении рСКФ на момент конца наблюдения >25 % от исходного значения или начале заместительной почечной терапии (ЗПТ); улучшение - при нарастании рСКФ на момент конца наблюдения >25 % или прекращении ЗПТ; остальные случаи расценивали как стабильную функцию почек. Ответом по протеинурии считали снижение СП >30 % от исходного значения при стабильной функции почек [24]. В остальных случаях констатировали отсутствие ответа по проте-инурии.
В качестве твердых конечных точек прогноза использовали почечный исход (начало ЗПТ или рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2 на момент конца наблюдения) и смерть от всех причин. Медиана периода наблюдения (до 01.05.2018 г.) составила 12 (2; 27) мес.
Статистический анализ
Данные представлены в виде частот (%), средних величин и стандартных отклонений (ш±8В), медиан и интерквартильного размаха (М; 2575 %), если не указано иное. Для оценки межгрупповых различий применяли однофакторный дисперсионный анализ (АКОУА), критерий х2.
Почечную выживаемость оценивали с помощью метода Каплана-Мейера. При этом дату летального исхода, наступившего при функционирующих почках, принимали за конец наблюдения, а случай такого летального исхода учитывали как цензури-рованный. Достоверными считали различия при значении p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В анализ включили 119 пациентов с поражением почек на фоне различных вариантов МГ. У 39 больных диагностировали ММ (в 12 случаях в сочетании с AL-амилоидозом), в 55 случаях - AL-амилоидоз (один случай сочетания AL-амилоидоза с транстиретиновым). На момент постановки диагноза у пациентов с ММ I, II или III стадии заболевания по ISS были выявлены в 8,1, 35,1 и 56,8 % случаев соответственно. ЛПЗ было выявлено у 10 больных: лимфоплазмоци-тарная лимфома/макроглобулинемия Вальден-стрема (ЛПЛ/МВ; n=5), В-клеточный хронический лимфолейкоз (n=2), лимфома маргинальной зоны (n=2) и мантийноклеточная лимфома (n=1). Критериям МГРЗ соответствовали 15 случаев. Клинико-морфологические параметры пациентов представлены в табл. 1.
Распространенность МГ-ассоциированного поражения составила 7,5 % от всего числа нефро-биопсий, выполненных в центре за указанный период времени (n=1580)). Структура изучаемой ре-нальной патологии представлена на рис. 1. В табл. 2 описано распределение форм поражения почек при различных вариантах МГ.
При AL-амилоидозе (в том числе при сочетании с ММ) моноорганное поражение почек выявили у 14,8 %, вовлечение двух органов - у 25 %, трех - у 33,8 %, четырех - у 19,1 %, пяти и больше - у 7,3 %. Поражение почек регистрировали у всех пациентов, сердца - в 73,5 %, печени - в 39,7 %, нервной системы - в 38,2 %, желудочно-кишечного тракта - в 13,2 %, легких - 8,8 %, других тканей - в 14,7 % случаев. Один случай был представлен сочетанием преимущественной де-позиции амилоида в стенке артерий почки и иммуноглобулин- и С3-позитивного мембранопро-лиферативного гломерулонефрита III типа (Strife/ Anders).
Лечение и гематологический ответ
Для лечения МГ с поражением почек, ассоциированных с плазмоклеточной пролиферацией, применяли следующие варианты ПХТ: бор-тезомиб + дексаметазон (VD), циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон (CVD), леналидо-
Таблица 1 / Table 1
Клинико-демографические показатели у пациентов с моноклональными гаммапатиями
на момент биопсии почки Clinical and demographic data in patients with monoclonal gammopathies at the time of kidney biopsy
Показатель ММ AL-амилоидоз ЛПЗ МГРЗ Р ANOVA
Пол, ж/м 25/14 32/23 7/3 3/12 0,019
Возраст, г (т^й) 60±9 62±8 61±8 52±10 0,003
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 (М, 25-75 %) 25 (16; 45) 65 (31; 83) 23 (10; 61) 46(21;61) 0,005
% рСКФ >90 7,7 14,5 10 0 -
% рСКФ=60-89 17,9 40,0 20 33,3 -
% рСКФ=30-59 20,5 25,5 10 20,0 -
% рСКФ=15-29 30,8 9,1 20 40,0 -
%рСКФ<15 23,1 10,9 40 6,7 -
СПБ, г/сут (М, 25-75 %) 6,8 (2,8; 11,0) 9,6 (5,9; 13,8) 3,6 (1,5; 10,0) 10,0 (4,5; 22,0) 0,018
Альбумин сыворотки, г/л, (М, 25-75 %) 33 (25; 40) 20 (16; 28) 31 (28; 32) 27 (20; 35) <0,001
% плазматических клеток по данным миелограм- 20 (8; 35) 5,3 (2,6; 8) 5,6 (1,2; 9,2) 2,2 (1; 4,8) <0,001
мы (М, 25-75 %)
Парапротеин сыворотки, г/л (М, 25-75 %) 9,3 (4,2; 16,4) 7,7 (4,5; 11,7) 5,9 (5,4; 6,4) 1,1 (0,08; 7,9) 0,38
Парапротеин мочи, г/л (М, 25-75 %) 0,93 (0,33; 1,96) 0,2 (0; 0,91) 3,9 (3,1; 4,7) 0,3 (0; 1,5) 0,8
Тип парапротеина, % -
- 1дв/Х 7,7 21,8 10 0
- 1дО/к 23,1 8,3 0 25
- 1дА/к 10,2 2,8 0 0
- 1дА/ х 2,6 11,5 0 0
- 1дМ/к 0 1,8 90 0
- к 20,5 13,7 0 60
- х 35,9 40,1 0 15
Примечание. ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ -множественная миелома; СПБ - суточная потеря белка; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации.
Таблица 2 / Table 2
Типы повреждения почек у пациентов с различными формами
моноклональной гаммапатии Types of kidney injury in patients with different monoclonal gammopathies
Множественная миелома Моноклональная гаммапатия ренального значения Лимфопролиферативные заболевания
ЦН (п=13) А1_-амилоидоз (п=12), 2 случая в сочетании с ЦН БОЛЦ (п=7), 1 случай в сочетании с ЦН С3-гломерулопатия (п=2) (С3-ГН) ПГНОМИГ (п=1) Проксимальная тубулопатия (п=1) Подоцитопатия (п=1) Острый тубулярный некроз (п=2) БОЛЦ (п=7) ТМА (п=3), из них 2 случая с вторичным ФСГС ПГНОМИГ (п=1) С3-гломерулопатия (п=2) (болезнь отложения плотных депозитов) Криоглобулинемический ГН (п=1) Фибриллярный гломерулонефрит (п=1) ЦН (п=1) ПГНОМИГ (п=3), 1 случай в сочетании с А_-амилоидозом Криоглобулинемический ГН (п=3), 1 случай в сочетании с ТМА БОЛЦ (п=1) в сочетании с ТМА Иммунотактоидный ГН (п=1) Подоцитопатия(п=1)
Примечание. БОЛЦ - болезнь отложения легких цепей иммуноглобулинов; ГН - гломерулонефрит; ПГНОМИГ - пролифератив-ный гломерулонефрит с отложением моноклональных иммуноглобулинов; ТМА - тромботическая микроангиопатия; ФСГС -фокально-сегментарный гломерулосклероз; ЦН - цилиндровая нефропатия.
мид + дексаметазон (ЯЭ), бортезомиб + ленали-домид + дексаметазон (УЯБ), мелфалан + пред-низолон (МР), бортезомиб + мелфалан + пред-низолон (УМР), мелфалан + дексаметазон (МБ), дексаметазон или преднизолон, а также аутоТГСК (табл. 3). В ходе лечения пациенты могли получить последовательно разные схемы ПХТ.
В группе ММ одному пациенту аутоТГСК выполнена дважды, после чего достигнута стабилизация опухоли. Также у одного пациента с ММ
применили 4 курса УЯБ с достижением полного гематологического ответа. Один пациент с сочетанием ММ и AL-амилоидоза получил 1 курс УМР и 1 курс МР с последующим переходом на терапию ЯБ в течение 8 курсов с достижением ремиссии заболевания. Об эффективности лечения неизвестно в одном случае ММ в связи с выходом пациента из-под наблюдения и в трех случаях МГРЗ. Два случая МГРЗ оставлены под наблюдение в отношении прогрессии как гематологиче-
Проксимальная тубулолатия (Proximal tubulopathy) Фибриллярный ГН (Fibrillary GN) Иммунотактоидный ГН (Immunotactoid GN) Подоцитопатия (Podocytopathy) Острый тубулярный некроз (Acute tubular necrosis) КриоГН (CryoGN) TMA
ПГНОМИГ (PGNMID) СЗ-гломерулопатия (C3-glomerulopathy) Сочетание форм (Combined type of injury) БОЛЦ (LCDD)
Цилиндровая нефропатия (Cast-nephropathy) AL-амилоидоз (AL-amyloidosis) n случаев (n of cases) (
40
60
80
Рис. 1. Структура поражения почек, ассоциированного с МГ. БОЛЦ -болезнь отложения легких цепей иммуноглобулинов; ГН - гломеру-лонефрит; КриоГН - криоглобу-линемический гломерулонефрит; ПГНОМИГ - пролиферативный гло-мерулонефрит с отложением моно-клональных иммуноглобулинов; ТМА - тромботическая микроангио-патия.
Figure 1. Spectrum of kidney disease associated with monoclonal gam-mopathy. CryoGN - cryoglobulinemic glomerulonephritis; GN - glomerulonephritis; LCDD - light chain deposition disease; PGNMID - proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits; TMA - throm-botic microangiopathy.
Таблица 3 / Table 3
Виды лечения пациентов с поражением почек, ассоциированным с плазмоклеточной пролиферацией [указано % пациентов; число циклов, M (25-75 %)] Treatment approaches in patients with plasma cell dyscrasia [% of patients; number of cycles, M (25-75%)]
Вид терапии ММ AL-амилоидоз МГРЗ
VD 88,4; 4 (2; 6) 80; 4 (3,5; 6) 40; 4 (1; 4)
CVD 7,7; 3 (2; 4) 5,4; 4 (2; 4) 0
RD 7,7; 1,5 (1; 2) 3,6; 5,5 (5; 6) 0
MD 0 14,5; 4 (3,5; 6) 0
Дексаметазон/ преднизолон 0 0 20; 1 (1; 11)
АутоТГСК 15,4 12,7 6,7
Без ПХТ, количество пациентов n 1 10 5
Примечание. АутоТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в сочетании с высокодозной химиотерапией; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома; ПХТ - полихимиотерапия; CVD - циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон; MD - мелфалан + дексаметазон; - леналидомид + дексаметазон; VD - бортезомиб + дексаметазон.
ской, так и нефрологической патологии по соображениям соотношения риск/польза лечения. В группе AL-амилоидоза 10 пациентов не получили лечения: вышли из-под наблюдения (п=6), умерли (п=4). Гематологический ответ и летальные исходы у пациентов с плазмоклеточными дискразиями представлены в табл. 4.
В группе пациентов с поражением почек вследствие ЛПЗ применяли: ритуксимаб (п=3) с достижением частичного ответа в двух случаях и одним летальным исходом; ритуксимаб + пред-низолон (п=3) с достижением полного ответа в одном случае и стабилизации у двух пациентов, а также КУБ (п=1; полный ответ), УБ (п=1; полный ответ), ритуксимаб с последующим переходом на бортезомиб (п=1; прогрессирование), только дексаметазон (п=1; летальный исход).
Почечный ответ по функции и протеинурии на момент конца наблюдения регистрировали у всех пациентов за исключением вышедших из-под наблюдения (п=29) (табл. 5).
Почечный прогноз у пациентов с МГ, не получивших лечения, был достоверно хуже, чем таковой у больных, подвергшихся лечению (рис. 2, А). При оценке почечной выживаемости различий, в том числе при попарном сравнении между изучаемыми группами МГ, выявлено не было (рис. 2, В). Почечный исход, случившийся до начала лечения МГ, регистрировали у 4 пациентов с ММ, у 6 -при AL-амилоидозе, у 4 - при МГРЗ и у 2 пациентов с ЛПЗ. При исключении этих случаев 4-летняя кумулятивная выживаемость при ММ составила 51 %, при AL-амилоидозе - 56 %, при ЛПЗ - 42 %, при МГРЗ - 100 %.
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные нами и другими авторами данные [10, 14, 25] указывают на то, что поражения почек при МГ являются далеко не редкими в общей структуре ренальной патологии и обнаруживаются в каждом 12-13-м случае проведения клинико-морфологической диагностики в связи с протеину-
Таблица 4 / Table 4
Гематологический ответ и летальные исходы у пациентов с плазмоклеточной дискразией* Haematological response and death in patients with plasma cell dyscrasia
Гематологический ответ / исходы, % ММ AL-амилоидоз МГРЗ Р ANOVA для всех групп
Полный ответ 25,6 30,9 20 0,67
Очень хороший частичный ответ 2,7 1,8 0 0,82
Частичный ответ 20,5 12,7 26,7 0,37
Стабилизация 7,7 9,1 20 0,39
Прогрессия 7,7 12,8 0 0,29
Умерли 5,1 10,9 0 0,29
Выход из-под наблюдения 30,7 21,8 33,3 0,52
Примечание.* Гематологический ответ не был оценен у 12 больных в группе ММ, у 12 - в группе AL-амилоидоза и у 5 больных - в группе МГРЗ. Основная причина - выход пациента из-под наблюдения. ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГРЗ -моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома.
Таблица 5 / Table 5
Почечный ответ по функции и протеинурии у пациентов с моноклональными гаммапатиями Renal response estimated by kidney function and proteinuria in patients with monoclonal gammopathies
Почечный ответ, % ММ (n=27) AL-амилоидоз (n=43) МГРЗ (n=10) ЛПЗ (n=10) р ANOVA
Прогрессирование дисфункции 11,1 37,2 0 55,6 0,003
Улучшение функции 22,2 6,9 20 11,1 0,29
Стабильная функция почек 66,7 55,8 80 33,3 0,17
Наличие ответа по протеинурии 72,3 48,8 50 25 0,45
Примечание. ЗПТ - заместительная почечная терапия; ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации; СП -суточная протеинурия.
рией и дисфункцией почек. Дисфункция почек является существенным фактором, усугубляющим риски неблагоприятных исходов при ММ [26-29], и главным фактором прогноза при МГРЗ, что делает очевидным необходимость междисциплинарного подхода к диагностике и лечению таких больных. Многообразие почечных проявлений при плазмоклеточных или В-клеточных дискрази-ях требует существенных диагностических ресурсов и междисциплинарного подхода к проблеме с участием нефролога, зачастую сталкивающегося с обсуждаемой проблемой при первичной диагностике дисфункции почек. При соблюдении этих условий поражение почек, ассоциированное с МГ, перестает быть «трудным» диагнозом в многопрофильном центре, специализирующимся на данной проблеме и имеющим необходимые диагностические возможности в рамках новой субспециальности - онконефрологии.
Одним из решающих моментов диагностики является тщательное морфологическое исследование почек, позволяющее дифференцировать многочисленные варианты ренальных проявлений гаммапатий, помимо ЦН [6, 26, 30]. Полученные на основе такого подхода данные подтверждают
наблюдения о весьма разнообразной структуре поражении почек, ассоциированного с МГ [6, 7, 14], в отечественной популяции (см. рис. 1). Отдельные случаи выходили за рамки принятой в настоящее время классификации ренальной патологии, связанной с пролиферацией клона клетки костного мозга [8, 31]. Это касается случаев подоцито-патий на фоне МГ, выявленных в анализируемой группе, и отмеченных другими авторами [32-35]. Предполагаемый механизм повреждения подоци-тов может заключаться в прямом/ непрямом (им-муноопосредованном) действии на эпителиальные клетки клубочка аберрантного моноклональ-ного белка [34] и требует дальнейшего изучения. Другим малоизвестным вариантом поражения почек при МГ является тромботическая микро-ангиопатия. Механизм развития этого типа эндо-телиального повреждения у пациентов изучаемой группы может быть связан с повреждением эндотелия и активацией альтернативного пути комплемента моноклональным белком [36], а включение этой формы в классификацию представляется вопросом времени [37]. Описанные ранее случаи сочетания AL-амилоидоза с БОЛЦ и ЦН [13, 26] были отмечены в анализируемой когорте (см.
—i-1-1-1-1-1-1-1-1—
^.....r*^"
4
4
12
p log-rank<0,001
1..........1.........
— Получившие лечение + (Patients with MG, treatment +), n=90
Без лечения (Patients with MG without treatment), n=29
24
36
48
60
72
84
Время от биопсии, мес Time from the biopsy, months
В 1,0
0,9
£ 0,8
0
I*
В«"0'7
s >
1 =0,6
т §0,5
О _ У Ф
0 >
¡1 я 0,4
I
¡30,3
к
1 0,2
0,1 0,0
т-1-1-1-1-1-1-1-
— ММ, п=27
AL-амилоидоз (AL-amyioidosis), п=43
......МГРЗ (MGRS), п=10
::: j Л П.?_(L R D) гп=10
36
48
Время от биопсии, мес Time from the biopsy, months
84
Рис. 2. Кумулятивная почечная выживаемость при поражении почек, ассоциированном с моноклональной гаммапатией. А - почечная выживаемость в группах пациентов с моноклональной гаммапатией с лечением и без; В - почечная выживаемость в группах разной МГ. ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание; МГ - моноклональная гаммапатия; МГРЗ - моноклональная гаммапатия ренального значения; ММ - множественная миелома.
Figure 2. Death-censored kidney survival in monoclonal gammopathy associated kidney injury. A) renal survival in patients with MG with and without treatment; B) renal survival in different forms of MG. LPD - lymphoproliferative disorder; MG - monoclonal gammopathy; MGRS - monoclonal gammopathy of renal significance; ММ - multiple myeloma.
табл. 2). Кроме того, в двух случаях обнаружено сочетание парапротеин-опосредованного проли-феративного гломерулонефрита и амилоида, локализованного преимущественно в артериальной стенке. Возможность сочетания различных вариантов повреждения почек при МГ у одного пациента неудивительна с учетом разнонаправленных эффектов парапротеинов во всех компартментах органа, что следует учитывать при проведении первичной диагностики.
Представленные данные о тенденциях в подходах к терапии изучаемого контингента больных (см. табл. 3) носят описательный характер и не преследовали цели сравнительного анализа. Методы лечения злокачественных форм МГ и AL-амилоидоза соответствовали общепринятым, включая аутоТГСК [3, 4, 38]. Подходы к оптимальной терапии МГРЗ остаются неопределенными, в том числе в связи с отсутствием достаточной доказательной базы [22]. Тем не менее, очевидно, что в случае обсуждаемой патологии этиотропное лечение должно быть направлено на элиминацию клона, продуцирующего патогенный белок [5, 22, 27, 37]. Так, в представляемом исследовании большинство пациентов с МГРЗ получили химио-терапевтическое лечение, а в одном случае была выполнена высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК с достижением полного гематологического и почечного ответов.
По гематологическому ответу пациенты изучаемых подгрупп существенно не отличались (см. табл. 4). Частота гематологического ответа у пациентов с МГРЗ в представляемой работе составила 46,7 %, что согласуется с результатами других наблюдений [27]. Своевременное лечение, направленное на элиминацию патологического клона, ассоциировано с более благоприятным почечным прогнозом не только при ММ, но и при менее злокачественных формах МГ. Этот вывод, сделанный ранее другими исследователями [26, 28, 39], подтверждают и наши результаты, демонстрируемые в отношении почечного ответа и прогноза (см. табл. 5, рис. 2). В отношении использованных нами индексов прогрессирования дисфункции почек большая часть пациентов имели либо улучшение, либо стабилизацию. По крайней мере, у половины больных с МГ регистрировали наличие ответа по протеинурии. Напротив, в отсутствие терапии прогрессирование дисфункции почек и развитие терминальной почечной недостаточности (ТПН) в короткие сроки было ультимативным (см. рис. 2, А).
Хорошо известно, что вовлечение почек при AL-амилоидозе и ММ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [13, 28, 29, 40]. Подтверждает эти наблюдения и анализ почечной выживаемости в анализируемых подгруппах пациентов (см. рис. 2). Почечная выживаемость в группе МГРЗ
также была низкой и достоверно не отличалась от таковой при других вариантах МГ. При этом у пациентов с МГРЗ, которые успели получить лечение до развития ТПН, почечная выживаемость составила 100 %. С учетом приведенных данных очевидно, что в отличие от МГНЗ без явных клинических проявлений больные с МГРЗ требуют этиотропной терапии, направленной на эрадика-цию патологического клеточного клона и минимизации эффектов аберрантных иммуноглобулинов. Такой подход может быть эффективной стратегией ренопротекции и предупреждения тПН. Вместе с тем, в системе отечественного здравоохранения диагноз МГРЗ остается в рамках моно-клональных гаммапатий неизвестного значения, а следовательно, не является формальным показанием для назначения необходимой терапии и ее финансирования. В результате сроки начала лечение таких пациентов часто бывают лимитированными и запоздалыми, что может приводить к утрате функции почек и снижению продолжительности жизни пациентов. Очевидно, что эта организационная проблема требует решения на уровне профессиональных ассоциаций и службы здравоохранения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Поражение почек при моноклональных гам-мапатиях, представленное разнообразными клинико-морфологическими паттернами и связанное с неблагоприятным прогнозом, является стандартной клинической проблемой онкогема-тологии и нефрологии, которая требует развития высокоспециализированных междисциплинарных подходов к диагностике и лечению.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Merlini G, Stone MJ. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006; 108 (8): 2520-2530. doi: 10.1182/blood-2006-03-001164
2. International Myeloma Working Group (IMWG) criteria for the diagnosis of multiple myeloma. 2015. Режим доступа (available at): https://imwg.myeloma.org/international-myeloma-work-ing-group-imwg-criteria-for-the-diagnosis-of-multiple-myeloma
3. Gertz MA. Waldenstrom macroglobulinemia: 2018 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2018; 1-11. doi: 10.1002/ajh.25292
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version 4.2014. Non-Hodgkin's lymphomas. Режим доступа (available at): https://www.nccn.org/about/nhl.pdf
5. Leung N, Bridoux F, Hutchison CA et al. Monoclonal gam-mopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood 2012; 120 (22): 4292-4295. doi: 10.1182/blood-2012-07-445304
6. Nasr SH, Valeri AM, Sethi S et al. Clinicopathologic correlations in multiple myeloma: a case series of 190 patients with kidney biopsies. Am J Kidney Dis 2012; 59 (6):786-794. doi: 10.1053/j. ajkd.2011.12.028
7. Decourt A, Gondouin B, Delaroziere JC et al. Trends in survival and renal recovery in patients with multiple myeloma or
light-chain amyloidosis on chronic dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11(3): 431-441. doi: 10.2215/CJN.06290615
8. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 2015;87(4): 698-711. doi: 10.1038/ki.2014.408
9. Al-Hussain T, Hussein MH, Al Mana H, Akhtar M. Renal involvement in monoclonal gammopathy. AdvAnat Pathol 2015; 22 (2):121-134. doi: 10.1097/PAP.0000000000000056
10. Steiner N, Göbel G, Suchecki P et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) increases the risk for progression to multiple myeloma: an observational study of 2935 MGUS patients. Oncotarget 2017; 9 (2): 2344-2356. doi: 10.18632/oncotarget.23412
11. Rosner MH, Edeani A, Yanagita M et al. Paraprotein-re-lated kidney disease: diagnosing and treating monoclonal gam-mopathy of renal significance. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11 (12): 2280-2287. doi: 10.2215/CJN.02920316
12. Paueksakon P, Revelo MP, Horn RG et al. Monoclonal gammopathy: significance and possible causality in renal disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (1): 87-95. doi: -
13. Zand L, Nasr SH, Gertz MA et al. Clinical and prognostic differences among patients with light chain deposition disease, myeloma cast nephropathy and both. LeukLymphoma 2015; 56 (12): 3357-3364. doi: 10.3109/10428194.2015
14. Fish R, Pinney J, Jain P et al. The Incidence of major hemorrhagic complications after renal biopsies in patients with monoclonal gammopathies. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5 (11): 1977-1980. doi: 10.2215/CJN.00650110
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150 (9): 604-612. doi: -
16. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23 (15): 3412-3420. doi: 10.1200/JC0.2005.04.242
17. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S et al. Revised international staging system for multiple myeloma: a report from international myeloma working group. J Clin Oncol 2015; 33 (26): 2863-2869. doi: 10.1200/JC0.2015.61.2267
18. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th international symposium on amyloid and amyloidosis. Am J Hematol 2005; 79 (4): 319-328. doi: 10.1002/ajh.20381
19. Сиповский ВГ, Добронравов ВА, Карунная АВ, Смирнов АВ. Клинико-морфологический анализ изменений перитубулярных микрососудов интерстиция почек у больных IgA-нефропатией (IgAN) с оценкой активности лектинового пути системы комплемента. Нефрология 2013; 17(4): 89-94. doi: 10.24884/1561-6274-2013-17-4-89-94 [Sipovskyi VG, Do-bronravov VA, Karunnaya AV, Smirnov AV. Clinical and morphological analysis of changes of peritubular microcirculation vessels of kidney interstitial tissue in patients with IgA-nephropathy (IgAN) with estimation of lectin pathway of complement activation. Nephrology (Saint-Petersburg) 2013; 17(4): 89-94. (In Russ.) doi: 10.24884/1561-6274-2013-17-4-89-94]
20. Kumar S, Paiva B, Anderson KC et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17 (8): e328-e346. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6
21. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on freelight chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. J Clin Oncol 2012; 30 (36): 4541-4549. doi: 10.1200/JC0.2011.37.7614
22. Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood 2013; 122 (22): 3583-3590. doi: 10.1182/blood-2013-05-495929
23. Owen RG, Kyle RA, Stone MJ et al. Response assessment in Waldenström macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br J Haematol 2013;160 (2): 171-176. doi: 10.1111/bjh.12102
24. Milani P, Merlini G, Palladini G. Light chain amyloido-
sis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2018; 10(1): e2018022. doi: 10.4084/MJHID.2018.022
25. Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375 (9727): 1721-1728. doi: 10.1016/ S0140-6736(10)60482-5
26. Ecotière L, Thierry A, Debiais-Delpech C et al. Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: a retrospective study of 70 patients. Nephrol Dial Transplant 2016; 31(1): 64-72. doi: 10.1093/ndt/gfv283
27. Kourelis TV, Nasr SH, Dispenzieri A et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. Am J Hematol 2016; 91(11): 1123-1128. doi: 10.1002/ajh.24528
28. Uttervall K, Duru AD, Lund J et al. The use of novel drugs can effectively improve response, delay relapse and enhance overall survival in multiple myeloma patients with renal impairment. PLoS One 2014; 9(7): e101819. doi: 10.1371/journal. pone.0101819
29. Gonsalves WI, Leung N, Rajkumar SV et al. Improvement in renal function and its impact on survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J 2015; 5: e296. doi: 10.1038/bcj.2015.20
30. Leung N. To biopsy or not to biopsy, that is the question in myeloma cast nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2016; 31(1): 1-3. doi: 10.1093/ndt/gfv294
31. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N et al. International Myeloma Working Group recommendations for the diagnosis and management of myeloma-related renal impairment. J Clin Oncol 2016; 34 (13): 1544-1557. doi: 10.1200/JC0.2015.65.0044
32. Oweis AO, Al Shelleh SA, Aldaoud N et al. Multiple myeloma in a patient with focal segmental glomerulosclerosis: A Case Report. Am J Case Rep 2018;19: 946-950. doi: 10.12659/ AJCR.909696
33. Jeon YL, Lee WI, Choi Y et al. Crystalloid podocytopathy with focal segmental glomerulosclerosis in PCM: a case report. Diagn Pathol 2015; 10: 213. doi: 10.1186/s13000-015-0448-0
34. Dingli D, Larson DR, Plevak MF et al. Focal and segmental glomerulosclerosis and plasma cell proliferative disorders. Am J Kidney Dis 2005; 46(2): 278-282. doi: 10.1053/j.ajkd.2005.05.004
35. Salviani C, Guido G, Serriello I et al. Renal involvement in Waldenstrom's macroglobulinemia: case report and review of literature. Ren Fail 2014; 36(1): 114-118. doi: 10.3109/0886022X.2013.832859
36. Sethi S, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy-associat-ed proliferative glomerulonephritis. Mayo Clin Proc 2013; 88(11): 1284-1293. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.08.002
37. Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a «Kidney Disease: Improving Global Outcomes» (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017; 91(3): 539-551. doi: 10.1016/j.kint.2016.10.005
38. Kumar SK, Callander NS, Alsina M et al. Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2017; 15 (2): 230-269. doi: 10.6004/ jnccn.2017.0023
39. Cohen C, Royer B, Javaugue V et al. Bortezomib produces
high hematological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int 2015; 88 (5): 1135-1143. doi: 10.1038/ki.2015.201
40. Kastritis E, Terpos E, Roussou M et al. Evaluation of the Revised International Staging System in an independent cohort of unselected patients with multiple myeloma. Haematologica 2017 Mar;102(3):593-599. doi: 10.3324/haematol.2016.145078
Сведения об авторах:
Доц. Храброва Мария Сергеевна, канд. мед. наук 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней. Тел.: (812) 338-69-01, E-mail: hrabrovamc@gmail.com
Associate prof. Maria S. Khrabrova, MD, PhD. Affiliations: 197022, Russia, Saint-Petersburg, Str. Leo Tolstoy, 17 build 54. First Pavlov St.-Petersburg State Medical University, Department of Propedeutics of Internal Diseases. Phone: +78123386901, E-mail: hrabrovamc@gmail.com
Проф. Добронравов Владимир Александрович, д-р мед. наук 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, заместитель директора НИИ нефрологии по научной работе. Тел.: +7(812) 338-69-16, E-mail: dobronravov@nephrolog.ru Prof. Vladimir A. Dobronravov, MD, PhD, DMedSci Affiliations: 197022 Russia, St. Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54, First Pavlov St.-Petersburg State Medical University, Research Institute of Nephrology, Vice Director, Phone (812) 338-69-16; E-mail: dobronravov@nephrolog.ru
Проф. Смирнов Алексей Владимирович, д-р мед. наук 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, директор НИИ нефрологии. Тел.: +7(812) 338-69-01 Prof. Alexey V. Smirnov MD, PhD, DMedSci. Affiliations: 197022, Russia, St-Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54, First Pavlov St-Petersburg State Medical University, Research Institute of Nephrology, director. Phone: (812) 338-69-01; E-mail: smirnov@nephrolog.ru
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 27.09.2018 Принята в печать: 14.11.2018 Article received: 27.09.2018 Accepted for publication: 14.11.2018
