CC BY
479
Поражения легких при гистиоцитозах
И.Э. Степанян
Гистиоцитозы - группа заболеваний, в основе которых лежит пролиферация клеток системы мононуклеаров. Впервые термин “гистиоцитоз” применили в 1944 г L. Lichtenstein и H.L. Jaffe. Они же в 1953 г. предложили объединить болезни Хенда-Шюллера-Крисчена, Абта-Летте-рера-Сиве и эозинофильную гранулему под общим названием - гистиоцитоз X.
В основе гистиоцитозов лежат мутации, приводящие к первичной ретикулогистиоцитарной пролиферации со вторичным нарушением липидного обмена. Гистиоцитозы объединяют разнообразные патологические процессы -от единичных доброкачественных очаговых гранулем до фатальных неопластических заболеваний.
Среди многочисленных классификаций гистиоцитозов ни одна не может претендовать на универсальность. Гис-тиоцитозы, как реактивные, так и неопластические, можно подразделить в зависимости от вовлечения одного из двух основных типов клеток гистиоцитарной системы: дендритических клеток (антигенпрезентирующих) или фагоцитирующих гистиоцитов (макрофагов, перерабатывающих антиген) [1]. В результате пролиферации дендритических клеток развиваются лангергансоклеточные гистиоцитозы (ЛКГ) и ювенильная ксантогранулема (ЮКГ). Доброкачественная пролиферация фагоцитирующих гистиоцитов дает начало многочисленным нелангергансокле-точным гистиоцитозам (НЛКГ), наследственным и реактивным, в числе которых синусовый гистиоцитоз (болезнь Розаи-Дорфмана), гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит и др. К генерализованным НЛКГ относят диссеминированную ксантому, генерализованный эруптивный гистиоцитоз, прогрессирующий нодулярный гистиоцитоз и мультицентрический ретикулогистиоцитоз [2]. Цитологическая характеристика НЛКГ учитывает преобладание различных типов макрофагов (вакуолизированных, веретенообразных, ксантоматозных, фестончатых) и многоядерных клеток (Тутона, Лангханса, инородных тел), свойственное определенной нозологической форме [3].
Лангергансоклеточный гистиоцитоз
Поражение легких чаще всего встречается у пациентов с ЛКГ, который развивается в результате пролиферации клеток Лангерганса. Кроме того, ЛКГ - единственный гис-
Игорь Эмильевич Степанян - профессор, ведущий научный сотрудник, зав. терапевтическим отделением ЦНИИ туберкулеза РАМН.
тиоцитоз, при котором возможно изолированное поражение легких.
Болеют ЛКГ чаще мужчины, распространенность заболевания составляет около 2 случаев на 1 млн. человек. Существует мнение, что легочный ЛКГ является заболеванием, обусловленным курением. Однако скорее курение не служит причиной заболевания (особенно в случаях по-лиорганных поражений), а способствует значительному усугублению поражения легких.
В пораженных органах обнаруживают характерного вида клетки Лангерганса, эозинофилы, гигантские клетки, нейтрофилы и “пенистые” клетки. Клетки Лангерганса представляют собой моноклональную популяцию, что свойственно неопластическим процессам [4].
Проявления ЛКГ можно условно подразделить на общие (недомогание, субфебрилитет), респираторные (кашель, одышка) и внелегочные (обусловленные поражениями костей, кожи, мягких тканей, несахарным диабетом, ге-патоспленомегалией и др.).
Диагноз ЛКГ устанавливают на основании совокупности легочных и внелегочных проявлений и подтверждают обнаружением в биоптате легкого или другого пораженного органа клеток Лангерганса и положительной иммуногистохи-мической реакции на протеин 8100, СЭ1а и виментин.
В нашей клинике за 30 лет мы наблюдали 34 пациента с ЛКГ. Мужчин в этой группе было 26, возраст варьировал от
Рис. 1. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки пациентки на момент выявления заболевания (октябрь 2010 г.).
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 59
www. atmosphere- ph.ru
Рис. 2. Компьютерная томография грудной клетки (ноябрь 2010 г.): аксиальные срезы (а, б) и фронтальная реформация (в).
17 до 45 лет, курили 11 человек. Изолированное поражение легких наблюдалось в 24 случаях. Нарушения функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких отсутствовали у 15 пациентов. Внелегочные поражения имели место у 10 пациентов: у 5 - костей черепа или позвоночника, у 3 - гипофиза, у 2 - кожи. Длительность на-
Рис. 3. Гранулема в ткани легкого. Окраска гематоксилином и эозином. х100.
Рис. 4. Перибронхиальная гранулема. Окраска гематоксилином и эозином. х100.
Рис. 5. Клетки Лангерганса в гранулеме. Окраска гематоксилином и эозином. х400.
N
60 Атм/сферА. Пульмонология и аллергология 1*2011 www.atmosphere-ph.ru
блюдения за пациентами составила от 6 мес до 21 года. В большинстве случаев заболевание прогрессировало медленно, у отдельных пациентов наблюдалась стабилизация состояния. У одной пациентки после 6-месячного курса терапии глюкокортикостероидами была достигнута полная регрессия диссеминации в легких и рецидивы не возникали в течение последующих 2 лет наблюдения.
Приводим клиническое наблюдение. В январе 2011 г. в ЦНИИТ РАМН была госпитализирована женщина 44 лет с жалобами на умеренную слабость, эпизоды повышения температуры тела. Пациентка не курит, с профессиональными вредностями не контактировала. Диффузные изменения в легких были выявлены на флюорограмме в октябре 2010 г. при обследовании по поводу “острого бронхита” (рис. 1). После дообследования в противотуберкулезном диспансере диагноз туберкулеза был исключен. В ноябре 2010 г. была выполнена компьютерная томография грудной клетки, на которой в легких выявлялась тотальная гомогенная очаговая диссеминация (рис. 2). При бронхоскопии был проведен бронхоальвеолярный лаваж (лимфоциты 2%, нейтрофилы 8%) и чрезбронхиальная биопсия (материал неинформативен).
При поступлении аускультативные нарушения в легких отсутствовали. В клиническом анализе крови отклонений не отмечалось. Жизненная емкость легких 109% от должной, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду 102% от должного, диффузионная способность легких 74% от должной, насыщение гемоглобина кислородом 92%. По данным ультразвукового исследования патологические изменения в органах брюшной полости и забрюшинного пространства отсутствовали.
Диагноз оставался неясным, что послужило показанием к видеоассистированной торакоскопической биопсии легкого (краевая резекция Б1-2 справа). Г истологические препараты (рис. 3-6) были изучены патологами ЦНИИТ РАМН (проф. Л.Н. Лепеха) и НИИ пульмонологии ФМБА России (проф. А.Л. Черняев, докт. мед. наук М.В. Самсонова). В ткани легкого большинство стенок альвеол тонкие, обычного строения. В стенках альвеол, бронхиол и перибронхиально встречаются неправильной формы гранулемы из крупных гистиоцитов с большим светлым ядром и эозинофильной цитоплазмой (клеток Лангерганса), пигментированных бурых макрофагов, единичных эозино-филов, лимфоцитов. Отдельные гранулемы полностью замещены соединительной тканью. Иммуногистохимичес-кое окрашивание на ОЭ1а дало положительный результат (см. рис. 6).
По результатам биопсии у пациентки верифицирован диагноз лангергансоклеточного гистиоцитоза легких. С учетом преимущественно продуктивного характера изменений в ткани легких был назначен метилпреднизолон в дозе 12 мг/сут.
Для лечения прогрессирующего ЛКГ легких используют комбинацию глюкокортикостероидов и цитостатиков (циклофосфамид, винкристин), а также ингибиторы факто-
Рис. 6. Препарат ткани легкого, иммуногистохимичес-кое окрашивание на ОР1а.
ров роста (иматиниб). При нарушении бронхиальной проходимости назначают бронходилататоры длительного действия. В случаях тяжелой дыхательной недостаточности необходимо проведение кислородотерапии, а распространенное прогрессирующее поражение легких является показанием для трансплантации легких.
Болезнь Эрдгейма-Честера
Болезнь Эрдгейма-Честера - редкая форма диссеминированного НЛКГ с вовлечением многих органов. Характерны симметричный остеосклероз, поражения глазниц, гипоталамуса и задней доли гипофиза, кожи, сердца. Описаны отдельные случаи диффузных интерстициальных процессов в легких [5].
Болезнь Эрдгейма-Честера встречается чаще у женщин 25-70 лет. Основные легочные симптомы - одышка и сухой кашель. На рентгенограммах в верхних отделах легких определяются диффузные интерстициальные инфильтраты. При компьютерной томографии выявляют утолщение висцеральной плевры и междольковых перегородок, сетчатую деформацию легочного рисунка и симптом “матового стекла” [6].
В биоптатах легких выявляют инфильтраты из “пенистых” гистиоцитов, лимфоцитов и клеток Тутона перилим-фатической локализации. Инфильтраты обнаруживают в висцеральной плевре, междольковых перегородках и бронхососудистых пучках [6].
Гистиоциты дают положительное окрашивание на СЭ68 и СЭ163, но не на СЭ1а и 8100. Электронная микроскопия выявляет липидные вакуоли и не обнаруживает гранул Бирбека [7].
Болезнь Розаи-Дорфмана
Болезнь Розаи-Дорфмана (синусовый гистиоцитоз) -доброкачественное заболевание неустановленной этиологии, которое характеризуется массивной лимфадено-патией. Определяется положительное иммуногистохими-
Атм^сферА. Пульмонология и аллергология 61
www. atmosphere- ph.ru
ческое окрашивание гистиоцитов на протеин S100 и CD68. Описаны случаи формирования в рамках генерализованного процесса фокусных образований в легких, имитирующих опухоли. Течение болезни доброкачественное, возможна спонтанная регрессия [8, 9].
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз - редкий НЛКГ, проявляющийся узелковыми образованиями на коже и деструктивным артритом. Диагноз подтверждают обнаружением в биоптатах кожи специфических онкоцитар-ных гистиоцитов и многоядерных гигантских клеток с эозинофильной матовой цитоплазмой [10]. Описан случай выявления у пациента с мультицентрическим ретику-логистиоцитозом узловых образований в легких и печени, биопсия которых подтвердила их связь с основным заболеванием [11].
Ювенильная ксантогранулема
Ювенильная ксантогранулема представляет собой доброкачественный гранулематоз, в основе которого лежит пролиферация гистиоцитов (кожных дендроцитов). Ювенильную ксантогранулему впервые описал в 1905 г. H.G. Adamson как наследственную множественную ксанто-му кожи у новорожденных. Патогенез болезни не установлен, триггерами ее развития могут стать различные инфекции или физические факторы.
Гистологически изменения при ЮКГ представлены скоплениями гистиоцитов, лишенных гранул Бирбека, и специфичными гигантскими многоядерными клетками Ту-тона, в которых ядра расположены в виде кольца по периферии и окружают гомогенную эозинофильную цитоплазму в центре клетки.
Заболевание обычно манифестирует как врожденное или в возрасте до 6 мес образованием на коже головы и шеи узелков красновато-желтого цвета различного размера. У мальчиков болезнь встречается в 12 раз чаще, чем у девочек. Возможны изолированные и мультисистемные поражения костей, глаз, легких, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, сердца, яичек, ротоглотки. У взрослых ЮКГ встречается редко и обычно проявляется солитарными кожными образованиями.
Мы наблюдаем пациентку, у которой ЮКГ манифестировала в возрасте 21 года поражением кожи лица, а спустя 2 года была выявлена диссеминация в легких. Гистоло-
гическая картина изменений в биоптатах кожи и легких оказалась идентичной [12].
Поражение легких при ЮКГ имеет место в 1/6 случаев и проявляется двусторонними множественными мелкими или крупными узлами, распространенными интерстициальными изменениями либо плотными круглыми изолированными опухолевидными образованиями однородной структуры без кальцинации и регионарной лимфаденопатии.
Диагноз ЮКГ подтверждают гистологическим исследованием биоптатов пораженных органов, в которых обнаруживают четко очерченные узелки, образованные скоплениями гистиоцитов. В 85% случаев в них присутствуют типичные для ЮКГ клетки Тутона. Гистиоциты и гигантские клетки при ЮКГ имеют макрофагальные маркеры CD68, но у них отсутствует маркер CD^ и протеин S100.
Ювенильная ксантогранулема в большинстве случаев регрессирует спонтанно. Изменения на коже могут исчезать полностью или оставлять после себя участки атрофии и пигментированные рубцы. Имеются сообщения об успешном применении химиотерапии, лучевой терапии и хирургического лечения в случаях поражения внутренних органов или для устранения косметических дефектов при поражениях кожи.
Заключение
Поражения легких, обусловленные нелангергансокле-точными гистиоцитозами, встречаются крайне редко, как правило в рамках полиорганных процессов. Изолированное поражение легких свойственно лангергансоклеточному гистиоцитозу и имеет характерные рентгенологические, цитологические, гистологические и иммуногистохимичес-кие признаки, которые позволяют установить диагноз.
Список литературы
1. Gonzalez C.L., Jaffe E.S. // Oncology (Williston Park). 1990. V. 4. P 47.
2. Seward J.L. et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 2004. V. 50. P. 116.
3. Zelger B.W. et al. // Am. J. Dermatopathol. 1996. V. 18. P 490.
4. Gong L. et al. // J. Int. Med. Res. 2010. V. 38. P. 1099.
5. Chung J.H. et al. // Respirology. 2005. V. 10. P 389.
6. Egan A.J. et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1999. V 23. P 17.
7. Gong L. et al. // Pathol. Res. Pract. 2009. V. 205. P 601.
8. Ali A., Mackay D. // Thorax. 2009. V. 64. P 908.
9. Shi S.S. et al. // Chin. Med. J. (Engl.). 2009. V. 122. P 873.
10. Malik M.K. et al. // Clin. Dermatol. 2006. V. 24. P 486.
11. Yang H.J. et al. // Clin. Exp. Dermatol. 2009. V. 34. P 183.
12. Степанян И.Э. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. № 3. С. 51. j
N
62 А™/сферА. Пульмонология и аллергология 1*2011 www.atmosphere-ph.ru
