CC BY
166
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.832-02:616-002.582]-036.1
ПОРАЖЕНИЕ СПИННОГО МОЗГА ПРИ САРКОИДОЗЕ
Шмидт Т.Е.1, Грачева О.М.1, Казанцев К.Ю.1, Воскресенская О.Н.1 2, Яхно Н.Н.1' 2' 3
1Кафедра нервных болезней и нейрохирургии, 2Клиника нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 3 Научно-исследовательский отдел научно-исследовательского центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Саркоидоз не часто сочетается с поражением нервной системы. Представлен редкий случай саркоидоза с поражением спинного мозга у молодого мужчины. Заболевание началось с быстрого развития миелопатического синдрома. На МРТ грудного отдела спинного мозга был выявлен интрамедулярный гиперинтенсивный в Т2-взвешенных изображениях очаг с признаками ликворного блока. В дальнейшем отмечались признаки и церебрального поражения, однако при МРТ головы очагов в головном мозге не выявлено. Подчеркиваются трудности диагностики этого заболевания. Проводится дифференциальный диагноз с поперечным миелитом, рассеянным склерозом, оптикомиелитом, опухолью спинного мозга. Приведен алгоритм терапии пациентов с саркоидозом. Подчеркивается эффективность применения кортикостероидов и цитостатиков при этом заболевании.
Ключевые слова: саркоидоз, миелит, рассеянный склероз, оптикомиелит, опухоль спинного мозга, кортикосте-роиды, цитостатики.
Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (5): 40-47.
SPINAL CORD DAMAGE IN SARCOIDOSIS
SHMIDT T.E.,1 GRACHEVA O.M.,1 KAZANTSEV K.Yu.,2 VOSKRESENSKAYA O.N.,1,2 YAKHNO N.N. 12 3
'Neurological and neurosurgical department of I.M. Sechenov First Moscow State medical university; 2A.Ya. Kozhevnikov clinic of nervous diseases of University clinic #3, I.M. Sechenov First Moscow State medical university, Moscow; 3Scientific and research neurological department of scientific and research center of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow
Sarcoidosis is not often associated with damage of nervous system. The article presents a rare case report of sarcoidosis with spinal cord lesion in a young man. The disease manifested with rapid ascendant myelopathy. Intramedullar hyperintensive lesion with spinal block was revealed on T2-weighted tomogram. The patient has the symptoms of brain damage but brain lesions were not revealed on MRI scans. The diagnostic challenges are highlighted in the article. The differential diagnosis is conducted with transverse myelitis, multiple sclerosis, neuromyelitis optica, spinal cord tumor. The management algorithm of patients with sarcoidosis is reported. The efficacy of corticosteroids and cytostatic drugs is highlighted.
Key words: sarcoidosis, myelitis, multiple sclerosis, neuromyelitis optica, spinal cord tumor, corticosteroids, cytostatic agents.
For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (5): 40-47.
Саркоидоз, болезнь Бека, болезнь Бенье-Бека-Шауманна, доброкачественный лимфогранулематоз - системное гранулематозное заболевание неясной этиологии, характеризующееся появлением в органах и тканях неказеозных эпителиоидно-клеточных
Сведения об авторах
Шмидт Татьяна Евгеньевна - канд.мед.наук, доц. каф. нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, [email protected]
Грачева О.М. - клинический орд. каф. нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Казанцев К.Ю. - врач клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Воскресенская Ольга Николаевна - д-р мед.наук, проф. каф. нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, зав. отд. клиники нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Яхно Николай Николаевич - акад. РАН, д-р мед.наук, зав. научно-исследовательским отделом неврологии НИЦ, проф. каф. нервных болезней и нейрохирургии, руководитель Научно-образовательного клинического центра неврологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
гранулем. При саркоидозе в патологический процесс могут вовлекаться все ткани и органы за исключением надпочечников. Наиболее часто поражаются легкие (в 90%), внутригрудные лимфатические узлы, кожа [1,2].
Частота встречаемости саркоидоза в России от 1 до 20 на 100 тыс. населения. Число больных ежегодно увеличивается на 1,9%. Заболевание чаще дебютирует в возрасте 20-50 лет, и 2/3 пациентов составляют женщины [1].
Этиология саркоидоза до настоящего времени не установлена. Вероятно, играет роль сочетание ряда факторов: инфекционные агенты (аденовирусы, вирус простого герпеса, микобактерии и т.д.), как возможные триггеры, в сочетании с генетической предрасположенностью и воздействием факторов окружающей среды [1, 3].
Морфологическим субстратом саркоидоза является эпителиоидно-клеточная гранулема - компактное скопление мононуклеарных фагоцитов - макрофагов и эпителиоидных клеток с наличием гигантских
многоядерных клеток, лимфоцитов и гранулоцитов или без них. Гигантские клетки образуются при слиянии мононуклеарных фагоцитов, тем не менее, их фагоцитарная активность невысока. Сначала гигантские клетки содержат беспорядочно расположенные ядра - клетки типа «инородных тел», впоследствии ядра смещаются к периферии, что характерно для клеток Пирогова-Лангханса. Иногда гигантские клетки могут содержать в цитоплазме включения, такие как астероидные тельца, тельца Шауманна или кристаллоидные структуры [3].
Клинические проявления саркоидоза весьма разнообразны и зависят от локализации поражения, давности заболевания и его фазы. В активной фазе картина болезни складывается из общих проявлений воспалительного процесса (лихорадка, общая слабость и др.) и симптомов поражения конкретных органов и систем. В этот период отмечаются повышение СОЭ, лейкоцитоз, лимфоцитопения (реже лим-фоцитоз), моноцитоз; у ряда больных увеличивается содержание острофазных белков (С-реактивного белка, ревматоидного фактора и т.д.).
Диагностика саркоидоза всегда является трудной задачей, даже при развернутой клинической картине. Главным критерием диагностики этого заболевания при любой локализации процесса считается обнаружение специфических неказеозных гранулем в биоптатах органов либо лимфоузлов [4, 5]. Особенно трудна диагностика внелегочных форм саркоидоза. Большое значение для предварительной ориентации в диагнозе любой формы саркоидоза имеют выявление отрицательной туберкулиновой пробы (хотя возможно сочетание саркоидоза и туберкулеза), наличие в крови моноцитоза, лимфопении и ги-перкальциемии.
Саркоидоз нервной системы традиционно относят к редким осложнениям заболевания, хотя признаки астенизации, повышенной утомляемости и цефалал-гический синдром периодически отмечаются практически у каждого больного. Для нейросаркоидоза типичны поражения черепно-мозговых нервов (чаще V и VII пар, гораздо реже - III пары), менингит и менингоэнцефалит, часто в сочетании с судорожным синдромом. Только у 6-8% пациентов с вовлечением в патологический процесс нервной системы нейро-саркоидоз проявляется поражением спинного мозга.
Приводим собственное наблюдение.
Пациент М., 25 лет, поступил в Клинику нервных болезней им. А.Я. Кожевникова с жалобами на слабость и скованность в ногах, особенно выраженные при ходьбе, онемение в ногах и нижней половине туловища.
История заболевания. В начале июня 2014 г. утром, внезапно, после пробуждения почувствовал онемение в ногах (пациент акцентирует внимание на том, что накануне во время активной физической работы дома длительно находился рядом с кондиционером). Спустя сутки ощущение онемения распространилось выше - на туловище до уровня реберной дуги. К врачам пациент не обращался и продолжал работать. Через несколько дней присоединились сла-
бость в ногах и затруднения при ходьбе. Тем не менее пациент улетел на отдых в Тунис, где в течение недели резко наросла слабость в ногах, и он утратил возможность самостоятельно передвигаться. Присоединились нарушения функций тазовых органов в виде задержки мочи и стула. Пациент был срочно доставлен в Москву и госпитализирован в высококвалифицированную ведомственную больницу.
При поступлении в стационар в неврологическом статусе (по данным представленных документов) было отмечено следующее: сознание ясное, общемозговая и менингеальная симптоматика отсутствовали. Имелся двусторонний горизонтальный нистагм, грубее при взгляде влево, с монокулярным компонентом; непостоянный мелкоразмашистый вертикальный нистагм; сила в руках сохранена, в ногах снижена до 3 баллов с обеих сторон; мышечный тонус в руках не изменен, в ногах повышен по спастическому типу; сухожильные рефлексы на руках D<S, торпидны, на ногах D=S, высокие, зоны их вызывания расширены; умеренное интенционное дрожание обеих рук при выполнении пальценосовой пробы, дисдиадохокинез, дисметрия; выполнение пяточно-коленной пробы невозможно из-за выраженного пареза в ногах; снижение поверхностной чувствительности по проводниковому типу с уровня
TV^vr
В общем анализе крови были обнаружены лейкоцитоз (11,2 тыс./мл), и ускорение СОЭ до 40 мм/ч. В биохимическом анализе крови - гиперкальциемия - содержание прокальцитонина 0,36 нг/мл (норма до 0,05 нг/мл) и повышение С-реактивного белка до 143 мг/л (норма до 1 мг/л). В общем анализе мочи - про-теинурия 0,62 г/л и эритроциты, покрывающие все поле зрения.
Была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) грудного отдела позвоночника с контрастированием, обнаружившая накапливающий контраст интрамедулярный очаг на уровне позвонков Thn-ThIIp размер 24^8^10 мм, с умеренными признаками васкуляризации и ликворного блока. МРТ по-яснично-крестцового отдела позвоночника и головного мозга без патологии. Зрительные вызванные потенциалы (ВП) в норме.
С учетом структурных особенностей спинального очага обсуждалась возможность воспалительного и опухолевого поражения спинного мозга. Был назначен преднизолон перорально в дозе 60 мг в сутки. Терапия привела к умеренному положительному эффекту в виде нарастания силы в мышцах ног с 3 до 4 баллов и восстановления тазовых функций. На МРТ грудного отдела позвоночника (11.07) отмечено выраженное уменьшение перифокального отека вокруг очага. Преднизолон был отменен. При этом наблюдалось субъективное и объективное ухудшение состояния до исходного уровня.
Через 2 нед присоединилось повышение температуры, достигавшее фебрильных значений, которое было расценено как проявление мочевой инфекции. На фоне терапии цефтриаксоном температура тела снизилась до субфебрильных цифр. При вирусоло-
Рис. 1. Объяснение в тексте.
гическом обследовании крови были обнаружены маркеры вирусных инфекций (антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна-Барр IgG, энтеровирус-ный антиген 1:40). Обсуждались перенесенная энте-ровирусная инфекция и реактивация инфекции вируса Эпштейна-Барр с развитием миелита на грудном уровне. Проведена терапия зовираксом.
На 13-й день от начала лихорадки проведена повторная МРТ грудного отдела позвоночника с контрастным усилением: отмечено увеличение перифо-кального отека при сохранении прежних размеров фокуса в спинном мозге на уровне позвонков ТЬП-Т^ и появление нового участка поражения спинного мозга на уровне позвонка Сш размером 2,5^3^9 мм (рис. 1).
В стационаре пациент был тщательно обследован. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной полости, малого таза и легких очаговых и инфильтративных изменений не выявлено, однако была отмечена внутри-грудная лимфоаденопатия. Также выявлены признаки двусторонней нижнедолевой полисегментарной пневмонии, субплевральные очаги консолидации легочной ткани, жидкость в правой плевральной полости с толщиной слоя до 13 мм. ЭхоКГ, спирометрия - без патологических изменений.
При цветном дуплексном сканировании вен нижних конечностей выявлены обтурирующие тромбы в проксимальном отделе правой подколенной вены, фиксированные к ее стенке, обтурирующие тромбы ствола малой подкожной вены справа, тромбы су-ральных вен левой нижней конечности.
Спустя почти 3 нед после первого эпизода повышения температуры тела вновь отмечен подъем температуры до субфебрильных значений, присоединились такие симптомы, как одышка, боли в грудной клетке, усиливающиеся при дыхании, кашель. В тот же день была выполнена повторная МСКТ органов грудной клетки, выявившая картину двусторонней тромбоэмболии с поражением главных, долевых и
сегментарных артерий, а также двусторонней полисегментарной пневмонии, вероятно, инфарктного характера. Правосторонний гидроторакс. Показатели D-димера 1753 нг/мл (норма до 253 нг/мл). При этом признаки дыхательной недостаточности отсутствовали, хрипы в легких не выслушивались, гемо-динамические показатели оставались стабильными. Проводилась антикоагулянтная, антиагрегантная терапия, на фоне которой состояние пациента стабилизировалось.
При МРТ позвоночника в динамике отмечено увеличение размера очага на уровне позвонков ThII-ThIII до 29х9х10 мм (с соответственным увеличением пе-рифокального отека), а также увеличение очага на уровне позвонка С до 2,5х3х13 мм (участок приобрел более четкие контуры и накапливает контрастный препарат). Неврологический статус оставался прежним. Диагностирован синдром подостро развивающегося энцефаломиелита. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг внутривенно капельно №6.
Спустя 2 мес после начала заболевания проведена люмбальная пункция. Получена цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) с примесью крови: цвет слегка розовый, мутноватый, белок 2,08 г/л, глюкоза 5,2 ммоль/л; ликворограмма: количество клеток 51, лимфоциты 45,1, нейтрофилы 50,98, моноциты 3,92. Цитология: в мазках из осадка ЦСЖ найдены эритроциты и единичные лейкоциты (нейтрофилы и лимфоциты), клетки злокачественного новообразования не найдены.
При бактериологическом исследовании ЦСЖ роста микрофлоры не получено, туберкулезная пленка через 48 ч не образовалась. Методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) ЦСЖ исследована на наличие цитомегаловирсной инфекции, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, вируса герпеса 6-го типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса опоясывающего герпеса, энтеровируса, микобактерий туберкулеза, ток-соплазмоза, листериоза, менингококка, стрептококка - все результаты были отрицательными. Антигены возбудителей бактериального менингита (латекс-тест): N. meningitidis А, N. meningitidis B/E. Coli K1, N. meningitidis C, N. meningitidis Y/W 135, H. Influen-zia b, Streptococcus B также не обнаружены.
После исключения инфекционной природы заболевания было проведено лечение метилпреднизо-лоном по 1000 мг внутривенно капельно № 6, затем преднизолон внутрь по 80 мг со снижением по схеме до полной отмены, плазмаферез № 5 (объем замещения плазмы неизвестен).
При этом вновь отмечено улучшение состояния в виде значительного регресса двигательных и чувствительных расстройств и полного устранения тазовых нарушений, что сопровождалось положительной динамикой на МРТ: значительное уменьшение протяженности отека спинного мозга в грудном отделе с уровня позвонков Th до Thv и незначительное уменьшение отека в шейномотделе при сохранении прежних размеров фокусов (рис. 2).
Спустя почти 6 нед лечения в стационаре пациент был выписан с диагнозом: «острый постинфекцион-
Рис. 2. Объяснение в тексте.
ный миелит смешанной вирусной этиологии с преимущественным поражением среднегрудных сегментов с нижним спастическим парапарезом, острый период, фаза стабилизации». Амбулаторно продолжал прием клексана 0,4 ед. 2 раза в день, баклосана 25 мг/сут, нейромидина 10 мг 2 раза в день, кардио-магнила 75 мг, ранитидина 150 мг 2 раза в день.
Позднее амбулаторно, по рекомендациям, данным при выписке из стационара, были исследованы антитела к кардиолипину, ядерным антигенам, нативной ДНК, антинуклеарные антитела. Получены отрицательные результаты.
На фоне снижения дозы и полной отмены пред-низолона вскоре вновь возобновились двигательные и чувствительные нарушения. В связи с этим пациент через 20 дней был госпитализирован в Клинику нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
При клиническом обследовании в соматическом статусе значимой патологии не выявлено.
Неврологический статус: общемозговой симптоматики и менингеальных симптомов нет. Когнитивные функции сохранны. Непостоянно наблюдался монокулярный правосторонний нистагм, легкий мелкоразмашистый вертикальный нистагм. Был оживлен нижнечелюстной рефлекс. Сила и мышечный тонус в руках не изменены; кистевых патологических рефлексов нет. Мышечный тонус в ногах резко повышен по спастическому типу. Сила в ногах снижена до 3 баллов. Сухожильные рефлексы с рук умеренные, D=S, с ног - значительно оживлены, с расширением рефлексогенных зон, D=S. Вызываются стопные патологические рефлексы: Бабинского, Россолимо, Оппенгейма с обеих сторон; клонусы коленных чашечек и стоп. Пальценосовую пробу выполняет с легкой интенцией в левой руке, проведение пяточно-коленной пробы невозможно из-за выраженного нижнего спастического парапареза. По той же причине невозможно оценить пробу Ромбер-га. Проводниковый тип расстройств поверхностной
чувствительности с уровня позвонков ThV-Th Тазовые функции субъективно нарушены не были.
Общий анализ и биохимический анализы крови и общий анализ мочи - без отклонений от нормы. Коагулограмма: АЧТВ - 1,17, процент протромбина по Квику - 89, МНО - 1,05, фибриноген 3,72 г/л, тромбиновое время 17,00 с, ИТТ - 1,03, APTT LA -1,13, SLA - 0,96.
Дополнительные иммунологические исследования: антитела к протеиназе 3:0,83 Ед/мл (норма), антитела к миелопероксидазе 0,17 Ед/мл (норма). Полученные результаты позволили исключить наличие болезни Гудпасчера, микроангиита и других васкулитов.
Проведен квантифероновый тест (QuantiFERON®-ТВ Gold) - его отрицательный результат позволил исключить туберкулезную инфекцию.
Исследование ЦСЖ: цвет - слегка ксантохромный, прозрачность - полная, белок - 0,41 %о, глюкоза - 49 мг%, цитоз - 1 клетка в камере, микроскопия - 1 лимфоцит.
Зрительные ВП на обращение шахматного паттерна и слуховые ВП ствола мозга не изменены. Исследование соматосенсорных ВП выявило поражение быстропроводящих волокон с обеих ног выше поясничного уровня, нехарактерное для рассеянного склероза. При исследовании ЦСЖ на наличие оли-гоклональных полос IgG получен отрицательный результат. Исследование крови пациента на наличие антител к аквапорину-4 также дало отрицательный результат.
При повторной КТ органов грудной клетки выявлено округлое образование в X сегменте легкого справа, прилежащее к костальной плевре, лимфаде-нопатия в средостении. Пациент был проконсультирован пульмонологом, по мнению которого, предшествовавшие эпизоды тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), так же как и чувствительные нарушения, можно рассматривать как паранеопластические. Как спонтанный (первичный) процесс саркоидоз вероятен в меньшей степени. Для исключения туберкулеза, паранеопластического синдрома, лимфомы было рекомендовано проведение дополнительного обследования.
Была проведена позитронно-эмиссионная томография, выявившая изменения в лимфоузлах средостения и в спинном мозге на уровне Thn-Thin, которые могут быть обусловлены активным саркоидозом. Образование в X сегменте правого легкого доброкачественное: низкий уровень метаболизма исключает его патогенетическую связь с процессом в медиасти-нальных лимфоузлах и спинном мозге. Тем не менее природа этого образования оставалась неясной. В связи с этим в Научном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирогова была проведена видеоторакоскопия справа, при которой в нижней доле правого легкого выявлено полостное образование до 3 см в диаметре. Были произведены удаление новообразования средостения и атипичная резекция правого легкого. При ревизии плевральной полости в переднем средостении были выявлены множественные
Рис. 3. Объяснение в тексте.
новообразования до 2,5 см. Было произведено удаление двух из них. Кроме того, было установлено, что правое легкое сращено с диафрагмой, произведено разделение сращений.
Микропрепараты были исследованы проф. А.Б. Пономаревым. Заключение: «фрагменты легкого с фокусом кровоизлияния, окруженного грануляционной и фибринозной тканью, по периферии отмечается неравномерное расширение межальвеолярных перегородок с инфильтрацией лимфоплазмоцитар-ными элементами, в просвете альвеол большое количество клеток с буроватым пигментом. Кроме того, видны очаговые скопления из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, гигантских многоядерных клеток типа инородных тел и Пирогова-Лангханса без некротических изменений. Висцеральный листок плевры утолщен за счет склероза со склерозиро-ванными сосудами. Лимфоидная ткань вытеснена сливающимися друг с другом гранулемами, образованными эпителиоидными клетками, гигантскими многоядерными клетками типа Пирогова-Лангхан-са и инородных тел. Встречаются фокусы некроза в центральной части отдельных гранулем. Морфологическая картина саркоидоподобного гранулематоз-ного воспаления легких и медиастенальных лимфатических узлов».
Полученные данные позволили остановиться на диагнозе: саркоидоз, стадия II (медиастинально-ле-гочная стадия), саркоидоз центральной нервной системы (спинного мозга).
В связи с этим пациент был госпитализирован в отделение пульмонологии Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Та-реева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Учитывая тяжесть как легочных проявлений саркоидоза, так и внелегочных неврологических расстройств, пациенту вновь была проведена пульс-терапия преднизо-лоном по 1000 мг внутривенно капельно №3 с последующим однократным введением 800 мг цикло-фосфана. Подобные курсы пациент получал 3 раза,
Рис. 4. Объяснение в тексте.
с последующим назначением преднизолона в дозе 40 мг/сут перорально. Для предупреждения инфекционных осложнений был назначен амоксиклав 1 г 2 раза в сутки. На фоне проводимого лечения отмечена положительная динамика в виде нарастания силы в конечностях до 4 баллов, значительного снижения мышечного тонуса, уменьшения выраженности чувствительных расстройств.
Вновь было проведено МРТ-исследование спинного мозга с контрастным усилением, при котором в шейном отделе патологии не выявлено (рис. 3).
На МРТ грудного отдела позвоночника с контрастным усилением визуализируется участок локальных глиозных и атрофических изменений спинного мозга на уровне Thn который может являться следствием перенесенного воспалительного процесса (рис. 4).
Спустя 5 мес после начала лечения пациент был амбулаторно осмотрен. В неврологическом статусе сохранялись высокие сухожильные рефлексы с патологическими стопными знаками и весьма незначительное повышение мышечного тонуса в ногах. Нарушений чувствительности не обнаружено.
Обсуждение
В данном случае можно говорить о следующих особенностях течения заболевания:
• отсутствие типичных признаков саркоидоза в дебюте болезни, за исключением лихорадки ( таких как полиартрит, узловатая эритема);
• дебют клинических проявлений заболевания со спинальных неврологических нарушений;
• бессимптомное в начале заболевания поражение легких;
• наличие эпизода ТЭЛА;
• сочетание поражения легких и спинного мозга. Саркоидоз с поражением ЦНС встречается редко,
а поражение спинного мозга при нем составляет всего 6-8% от этих нечастых проявлений заболевания [1, 5]. В опубликованных наблюдениях Научного центра неврологии РАН представлены пациенты с
поражением спинного мозга, у которых саркоидоз дебютировал повышением температуры, общей слабостью и болями в конечностях либо лимфоадено-патией, что помогло достаточно быстро поставить диагноз. Начальными проявлениями саркоидоза спинного мозга обычно являются корешковые боли и гиперальгезия, так как саркоидные гранулемы локализуются в его оболочках, а признаки поперечного поражения спинного мозга появляются на поздних стадиях болезни [1, 6]. У нашего пациента болевой синдром отсутствовал на всем протяжении заболевания, и первым клиническим проявлением сарко-идоза была спинальная симптоматика. Поражение спинного мозга при саркоидозе может протекать по типу поперечного миелита либо ограниченного или диффузного интрамедуллярного гранулематозного процесса. Ведущим синдромом при этом, как и у представленного пациента, является спастический парапарез [7].
Нейросаркоидоз может иметь похожие клинические проявления с различными неврологическими заболеваниями (инсульт, опухоль, рассеянный склероз), и его следует иметь в виду при дифференциальной диагностике в случае неясных очаговых поражений головного, спинного мозга и черепных нервов.
В данном клиническом случае проводился дифференциальный диагноз с поперечным миелитом, опухолевым поражением спинного мозга, рассеянным склерозом, оптикомиелитом.
Поперечный миелит наиболее часто вызывается вирусной или бактериальной инфекцией [8]. В пользу инфекционной природы заболевания у представленного пациента свидетельствовало обнаружение в крови маркеров вирусных инфекций, а также лейкоцитоз и ускоренная СОЭ на начальной стадии заболевания. Однако воспалительные изменения в крови характерны также и для активной стадии саркоидоза. Единственным параклиническим признаком, характерным для саркоидоза, в тот период был повышенный уровень в крови прокальцитонина - 0,36 нг/мл при норме до 0,05 нг/мл (см. ниже). Однако в то время на это не было обращено должного внимания. Кроме того, миелит инфекционной природы, как правило, дебютирует болями в шее или спине, и лишь затем появляется неврологическая симптоматика. У нашего же пациента болевой синдром отсутствовал на всем протяжении заболевания.
Об опухолевой природе заболевания позволяли думать наличие ликворного блока на МРТ грудного отдела спинного мозга, выраженный перифокальный отек, накопление контрастного препарата в очаге, повышение уровня белка в ЦСЖ (21.08.15) до 2,08 г/л. Клиническое улучшение, полученное на фоне кортикостероидной терапии, также можно было объяснить ее противоотечным действием. Однако клеток злокачественного новообразования в ЦСЖ не обнаружено. Кроме того, при интрамедуллярных опухолях чувствительные расстройства распространяются сверху вниз, а не снизу вверх, как это имело место у представленного пациента, данные последующих анализов ЦСЖ не выявили гиперпротеинрахии, а
появление нового очага в шейном отделе спинного мозга сделало весьма незначительной вероятность первичной спинальной опухоли, так как эти опухоли очень редко метастазируют внутри ЦНС.
Как уже отмечалось, при анализе клинической картины обсуждался и вопрос о наличии у пациента рассеянного склероза. Основанием для этого служило наличие у него нистагма, в том числе монокулярного, являющегося почти патогномоничным признаком этого заболевания (также монокулярный нистагм может быть проявлением глиальной опухоли ствола мозга), наличия признаков мозжечковой дисфункции [9]. Однако отсутствие нейровизуализаци-онных изменений на МРТ головного мозга, неизмененные зрительные и слуховые ВП, нетипичные для демиелинизирующих заболеваний изменения сома-тосенсорных ВП и отрицательные результаты, полученные при исследовании ЦСЖ на олигоклональные антитела, позволили отвергнуть и этот диагноз.
Подострое развитие симптоматики и наличие крупного очага в спинном мозге с перифокальным отеком позволяли думать о дебюте оптикомиелита Девика. При этом заболевании вовлечение спинного мозга и зрительных нервов может быть разнесено во времени на месяцы (иногда даже на годы). Однако одним из основных критериев оптикомиелита является протяженность очага демиелинизации не менее, чем на 3 сегмента спинного мозга [9], что не отмечалось у представленного пациента. Кроме того, в крови у подавляющего большинства пациентов с оптикомиелитом обнаруживаются антитела к аква-порину-4. В описываемом случае был получен отрицательный результат.
В ходе дальнейшего диагностического поиска пациенту была повторно проведена КТ органов грудной клетки, выявившая лимфоаденопатию средостения и округлое образование в одном из сегментов правого легкого. Эти находки послужили основанием для привлечения к обсуждению пациента пульмонологов и проведения видеоторакоскопии, что и позволило поставить диагноз саркоидоза. Проведение адекватного лечения привело к значительному регрессу симптоматики и устранению признаков воспаления на МРТ спинного мозга.
Диагностика нейросаркоидоза связана со значительными трудностями, тем более что это заболевание может протекать асимптомно, особенно в начальном периоде. МРТ головного мозга может выявить утолщение менингеальных оболочек, зрительного нерва и другие внутричерепные поражения, в том числе множественное очаговое поражение белого вещества. Однако вовлечение белого вещества является неспецифическим и напоминает изменения, встречающиеся при рассеянном склерозе, васкулите и инфекционных заболеваниях (например, при болезни Лайма). Эти повреждения, как правило, не очень хорошо коррелируют с клиническими симптомами и не регрессируют на фоне проводимого лечения. Таким образом, несмотря на высокую чувствительность (82-97%) выявления поражения белого вещества и другие изменения на МРТ головного мозга, этот метод дает, как прави-
Рис. 5. Схема лечения пациентов с нейросаркоидозом.
ло, дополнительную информацию, не раскрывая характер заболевания [10]. Следует обратить внимание и на то, что у описываемого пациента были несомненные клинические признаки вовлечения ствола мозга и мозжечка (нистагм, интенционный тремор в руках) без каких-либо изменений при МРТ.
Изменения ЦСЖ при нейросаркоидозе, как правило, неспецифичны и включают в себя плеоцитоз, повышенный уровень белка, пониженный уровень глюкозы, повышенное содержание ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (содержание АПФ в сыворотке крови также может быть повышено) [10, 11]. Однако у 20-33% пациентов с нейросаркоидозом имеются нормальные показатели ЦСЖ. Чувствительность определения АПФ в сыворотке крови при нейросаркоидозе варьирует от 24 до 76%. Определение уровня АПФ в ЦСЖ также обладает недостаточной чувствительностью (24-55%), хотя его специфичность достигает 95%. Контроль уровня АПФ в ЦСЖ может быть полезным в мониторинге активности болезни и оценки эффективности проводимого лечения [10].
Гиперкальциемия при саркоидозе встречается, по данным разных авторов, в 2-63% наблюдений. Ги-перкальциемия может быть вызвана неконтролируемым синтезом 1,25-дигидроксивитамина D3 макрофагами, в изобилии имеющимися в саркоидных гранулемах. 1,25-дигидроксивитамин D3 обладает иммунорегуляторными свойствами, являясь ингибитором синтеза интерлейкина-2 и интерферона-гамма - двух цитокинов, которые имеют важное значение
в формировании саркоидозной гранулемы. Кроме того, гиперкальциемия может привести к психотическим расстройствам. Их выраженность увеличивается прямо пропорционально сывороточному уровню кальция [1, 10].
Данные клинического, нейровизуализационного обследования и результаты лабораторных показателей могут привести к верному диагнозу, однако абсолютным диагностическим критерием являются морфологические изменения при гистологическом исследовании пораженных органов [5, 12].
Общепринятых рекомендаций по лечению сарко-идоза нет. Показания к назначению кортикостеро-идов - прогрессирующие внутригрудные изменения, а также внелегочные проявления саркоидоза и гиперкальциемия [13]. Схема лечения зависит от клинической формы и течения саркоидоза (рис. 5) [13, 14].
Важно назначать глюкокортикостероиды (ГК) как можно раньше - до того, как гранулематозное воспаление перейдет в фазу фиброза. Наибольший эффект получен при назначении высоких доз ГК (пульс-терапия) - 1500-2000 мг/сут. В дальнейшем преднизолон назначают из расчета 1 мг на 1 кг массы тела, но при отсутствии признаков прогрессиро-вания заболевания дозу преднизолона можно снизить до 8-12 мг/сут с присоединением препаратов аминохинолинового ряда.
В нашем случае были назначены курсы пульс-терапии и циклофосфан с устойчивым эффектом. Проведенные ранее повторные курсы инфузионно-
го и перорального применения преднизолона в высоких и средних дозах имели хотя и значительный, но кратковременный эффект. Это может иметь и диагностическое значение, что не было своевременно учтено.
Оценку эффективности лечения необходимо проводить при сопоставлении клинических, рентгенологических и морфологических данных. При плохой переносимости ГК, их недостаточной эффективности, а также в тех случаях, когда долгое время не удается снизить дозу ГК без риска рецидива, дополнительно назначают цитостатики, такие как метотрексат (10-25 мг/нед, обязательно с фолиевой кислотой), азатиоприн (2-3 мг/кг/сут), циклоспорин (3-10 мг/кг внутрь) и циклофосфамид (50-200 мг внутрь или 500 мг однократно каждые 2 нед), хотя опыт их применения ограничен. После 3-6 мес терапии цитостатиком при стабильном улучшении можно постепенно его отменять [11-15].
Таким образом, необходимо помнить, что неврологические нарушения могут быть первыми симптомами саркоидоза, что при отсутствии других соматических проявлений заболевания создает сложности при диагностике. Неврологи должны иметь высокую степень настороженности в отношении саркоидоза и во всех «подозрительных» случаях проводить необходимое обследование. Ранняя диагностика и своевременная адекватная иммуносу-прессивная терапия позволяют избежать стойкой инвалидизации и могут значительно улучшить качество жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Суслина З.А., Кистенев Б.А., Максимова М.Ю., Моргунов В.А. Нейросаркоидоз. М.: МЕДпресс-информ; 2009.
2. Hayat G.R., Walton T.P., Smith K.R. Jr. Solitary intramedullary neurosarcoidosis: Role of MRI in early detection. J. Neuroimag. 2001; 11: 67-70.
3. Чучалин А.Г. и др. Диагностика и лечение саркоидоза. Резюме федеральных согласительных клинических рекомендаций. Вестник современной клинической медицины. 2014; 7(4): 62-70.
4. Левин О.С., Дзампаев. А.Т. Диагностика и лечение нейросаркоидоз. Альманах клинической медицины. 2006; 13: 11321.
5. Duhon B.S., Shah L., Meic H. Schmidt. Isolated intramedullary neurosarcoidosis of the thoracic spine: case report and review of the literature. Eur. Spine. J. 2012; 21 (Suppl. 4): S390-5.
6. Kasliwal M.K., Harbhajanka A., Nag S., O'Toole J.E. Isolated spinal neurosarcoidosis: An enigmatic intramedullary spinal cord pathology - case report and review of the literature. J. Craniovertebr. Junct. Spine. 2013; 4(2): 76-81.
7. Смирнов А.А., Густов А.В. Диагностика и терапия поражений нервной системы при саркоидозе. Медицинский альманах. 2013; 1 (25): 153-5.
8. Белова А. Н., Шаленков И. В., Дифференциальная диагностика очаговых некомпрессионных поражений спинного мозга шейно - грудной локализации. Практическая медицина. 2013; 1(66): 31-7.
9. Шмидт Т.Е., Яхно. Н.Н. Рассеянный склероз: Руководство для врачей. 2-е изд. М.: МЕД-пресс-информ; 2010.
10. Spiegel D.R., Morris K. Neurosarcoidosis and the complexity in its differential diagnoses: A review. Innov. Clin. Neurosci. 2012; 9(4): 10-16.
11. Hoitsma E., Faber C.G., Dpent M., Sharma O.P. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurology. 2004; 3: 397-407.
12. Kumar N., Frohman E.M. Spinal neurosarcoidosis mimicking an idiopathic inflammatory demyelinating syndrome. Arch. Neurol. 2004; 61: 586-9.
13. Попова Е.Н., Парфенов В. А. Саркоидоз легких хронического течения с поражением нервной системы и сердца. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009; 1: 46-51.
14. Саркоидоз / Под ред. А.А. Визель. М.: Атмосфера; 2010.
15. Hoitsma E., Drent M., Sharma O.P. A progmatic approach to diagnosing and treating neurosarcoidosis in the 21 th century. Curr. Opin. Pulm. Med. 2010; 16: 472-9.
REFERENCES
1. Suslina Z.A., Kistenev B.A., Maksimova M.Yu., Morgunov V.A. Neurosarcoidosis/M.MEDpress-inform,2009, 208 P (in Russian).
2. Hayat Gh., Walton T., Smith Jr., MD. Solitary Intramedullary Neurosarcoidosis: Role of MRI in Early Detection. J Neuroimaging 2001;11:67 - 70.
3. ChuchalinA.G. et al. Diagnosis and treatment ofneurosarcoidosis/ Messenger of modern clinical medicine, 2014, 7(4), 62-70 (in Russian).
4. Levin O.S., Dzampaev А.Т. Diagnosis and treatment of neurosarcoidosis/Almanac of clinical medicine, 2006, 13:113 -121 (in Russian)
5. Duhon B., Meic L., Schmidt H. Isolated intramedullary neurosarcoidosis of the thoracic spine: case report and review of the literature/ Eur Spine J(2012) 21 (Suppl4): S 390 - S395.
6. Kasliwal M., Harbhajanka A., Nag S. and Toole J. Isolated spinal neurosarcoidosis: An enigmatic intramedullary spinal cord pathology - case report and review of the literature/ J Craniovertebr Junction Spine. 2013; 4(2): 76-81.
7. Smirnov А.А., Gustov A.V. Diagnosis and therapy of nervous system damages in neurosarcoidosis. Medical almanac, 2013; 1 (25), 153-155 (in Russian).
8. Belova A.N., Shalenkov I.V. Differential diagnosis of nervous system noncopmressive focal defeats in cervical-thoracic spinal cord.Practical medicine, 2013; 1(66), 31-37 (in Russian).
9. Shmidt T.E., Yakhno N.N. Multiple sclerosis: the management for doctors . M., MEDpress-inform, 2010, 272 P (in Russian).
10. Spiegel D. Morris К. Neurosarcoidosis and the Complexity in its Differential Diagnoses: A Review./Innov Clin Neurosci. 2012; 9(4): 10-16.
11. Hoitsma E., Faber C., Dpent M., and Sharma О. Neurosar-coidosis: a clinical dilemma/The Lancet Neurology 2004; 3: 397-407.
12. Kumar N., Frohman Е. Spinal Neurosarcoidosis Mimicking an Idiopathic Inflammatory Demyelinating Syndrome. Arch Neurol. 2004; 61:586-589.
13. Popova E.N., Parfenov V.A. Chronical lung sarcoidosis with nervous system and lung defeats/ Neurology, neuropsychiatry, psychosomatic, 2009,1: 46-51(in Russian)
14. Sarcoidosis (ed. Vizel А. А.). M., "Atmosphere", 2010, 416 P (in Russian)
15. Hoitsma E., Drent M. and Sharma О. A progmatic approach to diagnosing and treating neurosarcoidosis in the 21 th century/ Cur Opin in Pulmonary Med, 2010; 16:472-479.
