CC BY
10doi: 10.17116/terarkh201587917-25 © Коллектив авторов, 2015
Поражение сердца при тромботических микроангиопатиях
Д.С. ТУТЕР1, Ф.Ю. КОПЫЛОВ1, Н.Л КОЗЛОВСКАЯ2, К.А. ДЕМЬЯНОВА2, Д.Ю. ЩЕКОЧИХИН1, Е.М. ШИЛОВ2, А.Л. СЫРКИН1
'Кафедра профилактической и неотложной кардиологии, 2кафедра нефрологии и гемодиализа ИПО ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Cardiac involvement in thrombotic microangiopathies
D.S. TUTER1, F.Yu. KOPYLOV1, N.L. KOZLOVSKAYA2, K.A. DEMYANOVA2, D.Yu. SHCHEKOCHIKHIN1, E.M. SHILOV2, A.L. SYRKIN1
1Department of Preventive and Emergency Cardiology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2Department of Nephrology and Hemodialysis, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Описать поражение сердца у больных острой тромботической микроангиопатией (ТМА). Материалы и методы. Проанализировали 46 историй болезни пациентов с доказанной острой ТМА, из которых у 17 диагностирован атипичный гемолитико-уремический синдром (АГУС), у 29 — катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС).
Результаты. Различные документально подтвержденные признаки поражения сердца выявлены у 6 (13%) больных (5 — с диагнозом АГУС, 1 — с КАФС). У 5 пациентов вовлечение миокарда развилось в дебюте заболевания в рамках полиорганного поражения.
Заключение. Представлены наблюдения поражения сердца при ТМА разного генеза. Точная частота вовлечения миокарда и его прогностическое значение у пациентов с ТМА до настоящего времени неизвестны.
Ключевые слова: тромботические микроангиопатии, атипичный гемолитико-уремический синдром, катастрофический антифосфолипидный синдром, некоронарогенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Aim. To describe cardiac involvement in patients with acute thrombotic microangiopathy (TMA).
Materials and methods. The case histories of 46 patients with proven TMA, including 17 patients diagnosed with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) and 29 patients with catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS), were analyzed. Results. Different documentarily verified signs of cardiac involvement were revealed in 6 (13%) patients (5 and 1 patients diagnosed as having aHUS and CAPS, respectively). Five patients developed myocardial involvement at disease onset in the presence of multiple organ dysfunction.
Conclusion. Cases of cardiac involvement in TMA of various genesis are presented. The exact incidence of myocardial involvement and its prognostic value are unknown so far.
Key words: thrombotic microangiopathies, atypical hemolytic uremic syndrome, catastrophic antiphospholipid syndrome, non-coronarogenic myocardial infarction, heart failure.
АГ — артериальная гипертония
АГУС — атипичный гемолитико-уремический синдром
АД — артериальное давление
АФС — антифосфолипидный синдром
ГД — гемодиализ
ГУС — гемолитико-уремический синдром ИВЛ — искусственная вентиляция легких ИМ — инфаркт миокарда
КАФС — катастрофический антифосфолипидный синдром КГ — коронарография КРС — кардиоренальный синдром ЛДГ — лактатдегидрогеназа ЛЖ — левый желудочек МЖП — межжелудочковая перегородка МНО — международное нормализованное отношение ОПН — острая почечная недостаточность ОПП — острое повреждение почек ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии ОЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ПВВГДФ — продленная веновенозная гемодиафильтрация
ПН — почечная недостаточность
СДЛА — систолическое давление в легочной артерии
СЗП — свежезамороженная плазма
СКВ — системная красная волчанка
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СН — сердечная недостаточность
ТМА — тромботические микроангиопатии
ТТП — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ЦНС — центральная нервная система
ЭК — эндотелиальные клетки
ЭКГ — электрокардиограмма
ЭхоКГ — эхокардиография
ADAMTS-13 — a disintegrin and metalloprotease with thrombo-spondin-1-like domains, member 13 (металлопротеиназа ADAMTS-13)
VWF — фактор Виллебранда |32-ГП — |32-гликопротеин
Тромботические микроангиопатии (ТМА) — гетерогенная группа заболеваний, объединенных общностью гистологической картины и клинических проявлений при
различии патогенетических звеньев. Основными симптомами ТМА служат тромбоцитопения, микроангиопатиче-ская гемолитическая (Кумбс-негативная) анемия и при-
знаки дисфункции органов, обусловленной ишемическим повреждением вследствие тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла (главным образом в артерио-лах и капиллярах) [1]. ТМА являются групповым понятием и включают тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС) и атипичный гемолитико-уремический синдром (АГУС), которые рассматривают как первичные ТМА, а также вторичные ТМА, к которым относят множество других видов патологии, ассоциированных с системными заболеваниями, приемом лекарственных препаратов, беременностью и родами, злокачественными новообразованиями и др. [1].
В последние годы интерес к проблеме ТМА повсеместно возрастает, что связано с ростом их распространенности, неблагоприятным прогнозом при естественном течении, а также расшифровкой патогенеза отдельных заболеваний этой группы, что позволило предложить дифференцированный терапевтический подход к конкретным нозологическим формам, кардинально изменившим их прогноз. Последний при любых ТМА определяется выраженностью дисфункции жизненно важных органов. До недавнего времени наиболее хорошо изученными были поражения почек и центральной нервной системы (ЦНС). Преобладание признаков их поражения в клинической картине заболевания позволяло отнести ТМА либо к ГУС, либо к ТТП соответственно. Однако клинические проявления не позволяют четко дифференцировать эти две основные формы ТМА, тем более что у значительного числа пациентов с ГУС имеются признаки поражения ЦНС и, напротив, у больных ТТП отмечаются симптомы нефропатии. При этом при обоих заболеваниях все чаще описывают поражение сердца, ранее не привлекавшее к себе внимание. Более того, относительно недавно (с 1992 г.) стала известна новая форма ТМА — катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС), среди клинических проявлений которого, определяющих прогноз, одно из первых мест занимает патология сердца [2]. Точная распространенность поражения сердца и степень влияния такого поражения на общий прогноз при разных формах ТМА до сих пор неизвестны, что обусловлено отсутствием характерной клинической картины и, следовательно, общепринятых критериев обследования данных пациентов. Между тем при ТМА все чаще описывают поражения сердца различной степени тяжести, вплоть до развития некоронарогенного инфаркта миокарда (ИМ) [3—5], обусловленного тромбозами мелких интрамиокар-диальных сосудов. Наиболее хорошо изучено поражение
Сведения об авторах:
Тутер Денис Сергеевич — соискатель ученой степени к.м.н., ст. лаборант каф. профилактической и неотложной кардиологии Козловская Наталья Львовна — д.м.н., проф. каф. нефрологии и гемодиализа
Демьянова Ксения Андреевна — асп. каф. нефрологии и гемодиализа
Щекочихин Дмитрий Юрьевич — к.м.н., асс. каф. профилактической и неотложной кардиологии
Шилов Евгений Михайлович — д.м.н., проф. каф. нефрологии и гемодиализа
Сыркин Абрам Львович — д.м.н., проф. каф. профилактической и неотложной кардиологии
сердца при ТТП [5—7], однако в клинике внутренних болезней чаще приходится встречаться с кардиальными проявлениями АГУС и КАФС. В настоящей статье продемонстрированы различные варианты нарушения функции сердца у пациентов с этими формами ТМА.
Материалы и методы
Проанализировали 46 историй болезни пациентов с доказанной острой ТМА, из которых у 17 диагностирован АГУС, у 29 — КАФС. У 6 (13%) больных (5 с диагнозом АГУС, 1 с КАФС) выявлены различные документально подтвержденные признаки поражения сердца. Приводим наши наблюдения.
Пациент №1, 18 лет. Летом 2012 г. после введения противостолбнячной сыворотки развился нефротический синдром (НС). Проводимая в течение 3 мес иммуносупрессивная и диуретическая терапия оказалась неэффективной, отеки быстро наросли до степени анасарки, в связи с чем в октябре 2012 г. госпитализирован в нефрологическую клинику Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. При обследовании картина развернутого НС: суточная про-теинурия (СПУ) 8 г/сут, альбумин в крови 22 г/л), олигурия, ана-сарка, креатинин в крови 1,2 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 61 мл/мин. Обращали внимание анемия (гемоглобин 119 г/л), повышение уровня лактатдегидрогеназы — ЛДГ (990 ед/л). В связи с резистентностью отеков к массивной диуретической терапии проведены 13 сеансов ультрафильтрации, в результате чего отеки уменьшились, масса тела пациента снизилась на 15 кг. Однако выраженность НС нарастала (СПУ 13 г/сут, альбумин крови 17 г/л), отмечено снижение уровня гемоглобина до 89 г/л, повышение уровня ЛДГ до 1300 ед/л, креатинина — до 2,0 мг/дл. Через 3 нед от момента госпитализации отмечен эпизод потери сознания с агональным дыханием. Констатирована клиническая смерть, начаты реанимационные мероприятия. Через 3—5 мин отмечено восстановление дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, больной переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в крайне тяжелом состоянии. На электрокардиограмме (ЭКГ) признаки острого переднего ИМ с циркулярным поражением верхушки, с подъемом сегмента ST (подъем сегмента ST III, aVF, Vj—V5) (см. рисунок, а), диагностически значимым повышением концентрации тропонина I (0, 1,3 и 0,6 нг/мл). При этом кардиологические жалобы отсутствовали. В дальнейшем развилась рецидивирующая левожелудочковая недостаточность. Результаты коронарографии (КГ) исключили патологию коронарных артерий, что позволило диагностировать некоронарогенный ИМ. С целью исключения тромбоэмболии легочной артерии также проведена мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки, не выявившая патологических изменений. При магнитно-резонансной томографии головного мозга обнаружены множественные очаги ишемии, расцененные как проявления нарушения мозгового кровообращения в бассейнах терминальных ветвей правой и левой передних мозговых артерий и центральных ветвей левой задней мозговой артерии по ишемическому типу.
Для уточнения причины сердечно-сосудистой катастрофы с развитием полиорганной недостаточности у молодого пациента предпринято дополнительное обследование. Уровень металло-протеазы ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1-like domains, member 13) составил 98% (норма), выявлено снижение в крови активности всех компонентов комплемента, скринирующее исследование обнаружило возможный дефицит фактора Н — основного регуляторного белка альтернативного пути активации комплемента. Полученные данные в сочетании с микроангиопатическим гемолизом, умеренной тран-зиторной тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью (ОПН) позволили диагностировать АГУС, осложнивший течение хронического гломерулонефрита нефротического типа.
Контактная информация:
Копылов Филипп Юрьевич — д.м.н., проф. каф. профилактической и неотложной кардиологии; e-mail: fjk@inbox.ru
ЭКГ пациента Х., 18 лет.
а — в момент клинической смерти: признаки острого переднего ИМ с циркулярным поражением верхушки, подъемом сегмента ЗТ ИМ (подъем сегмента ЗТ III, аУБ, У1—У5); б — динамика на фоне лечения, характерная для ИМ с формированием отрицательных зубцов Т в отведениях I, II, аУЬ, У2—У6.
Начата плазмотерапия (инфузии свежезамороженной плазмы — СЗП), которая сочеталась с длительным непрерывным внутривенным введением гепарина (через инфузомат 12 500 ед/сут) и метилпреднизолона 250 мг/сут внутривеннно капельно. В результате лечения состояние пациента стабилизировалось. Признаки микроангиопатического гемолиза купированы (гемоглобин 113 г/л, ЛДГ 546 ед/л), функция почек восстановилась (креа-тинин крови 0,69 мг/дл, СКФ 124 мл/мин). По данным эхокарди-ографии (ЭхоКГ), нарушений локальной и глобальной сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ) не выявлено. Однако на ЭКГ отмечалась динамика, характерная для ИМ, с формированием отрицательных зубцов T в грудных отведениях (V2—V6) (см. рисунок, б).
Пациент №2, 25 лет. Дебют заболевания за 2 года до поступления в клинику в виде развития остронефритического синдрома, ОПН (макрогематурия, отеки, олигурия, артериальная гипертония — АГ до 170/110 мм рт.ст., креатинин крови 4,2 мг/дл). Кардиологические жалобы отсутствовали. При обследовании в стационаре по месту жительства выявлены снижение уровня гемоглобина до 67 г/л, тромбоцитопения до 28-109/л, повышение уровня ЛДГ до 900 ед/л. Проводилась антибактериальная, инфу-зионная, диуретическая терапия без эффекта в отношении вос-
становления функции почек. Почечная недостаточность (ПН) нарастала, развилась анурия, в связи с чем начаты сеансы гемодиализа (ГД). С целью уточнения диагноза проведена биопсия почки, выявившая характерную картину острой ТМА. Диагностирован АГУС. Через 3 мес после дебюта заболевания при сохраняющихся лабораторных маркерах ТМА выявлены признаки поражения сердца по данным ЭхоКГ, умеренная дилатация левого предсердия (5,4x4,4 см), снижение глобальной сократимости ЛЖ — фракция выброса (ФВ) 40% (биплановым методом), гипокинезия заднего отдела межжелудочковой перегородки (МЖП), базальных и средних сегментов задней и заднебоковой стенок ЛЖ. ЭКГ без выраженной патологии. Наблюдались рецидивирующие тромбозы в местах стояния центрального венозного катетера (левых брахиоцефальной и подключичной вен), а также правых подвздошной и бедренной вен, в связи с чем установлен кава-фильтр. Для уточнения причины рецидивирующего тром-бообразования, не характерного для АГУС, исследован полиморфизм генов гемостаза, выявлены признаки наследственной тром-бофилии (гомозиготная мутация в гене метионинсинтазы, гетерозиготные мутации в генах ингибитора активатора плазминоге-на, фибриногена, тромбоцитарного гликопротеина 1В, коагуля-ционного фактора XII). Учитывая выявленные изменения, про-
водили интенсивное лечение: 10 сеансов плазмообмена, антико-агулянтная терапия (варфарин с целевыми значениями международного нормализованного отношения — МНО 3,0—3,5). Однако ОПН не разрешилась; в связи с развитием терминальной стадии ХПН продолжен программный ГД. По данным контрольной ЭхоКГ через 1 мес, полости сердца не расширены, ФВ 64% (Тей-хольц), асинхронное движение МЖП с участками гипокинезии. Через 2 года после острого эпизода в связи с появлением одышки проведена перфузионная томосцинтиграфия миокарда (однофо-тонная эмиссионная компьютерная томография — ОЭКТ, исследование в покое, индикатор 99мТс-МИБИ с шагом томографии 6,75 мм), при которой нарушений в распределении индикатора не выявлено. Одышка носила психогенную природу на фоне депрессии.
Пациент №3, 29 лет. Дебют заболевания отмечает в возрасте 28 лет, когда во время приступа головных болей впервые выявлено повышение артериального давления (АД) до 200/110 мм рт.ст. За медицинской помощью не обращался, нерегулярно принимал эналаприл. После пребывания в жарком климате через 1,5 года от постановки диагноза гипертонической болезни появились навязчивый сухой кашель, одышка в покое. При обращении в поликлинику, кроме АД 200/120 мм рт.ст., выявлены анемия (НЬ 104 г/л) и выраженная азотемия (креатинин крови 6,7 мг/дл). Госпитализирован в нефрологический стационар, где в ходе обследования отмечены нарастание анемии (НЬ 91 г/л), снижение количества тромбоцитов в динамике (в течение 1 мес с 319'109 до 153-109/л), повышение уровня ЛДГ до 724 ед/л, минимальная протеинурия (0,25 г/л) без изменения мочевого осадка при сохранном диурезе (1500 мл/сут), дальнейшее нарастание уровня креатинина (7,5 мг/дл). При ЭхоКГ выявлены расширение полостей ЛЖ и левого предсердия, диффузная гипокинезия и умеренная гипертрофия миокарда ЛЖ, ФВ 43% (по Тейхольцу), утолщение створок митрального клапана, признаки легочной гипертонии, (повышение систолического давления в легочной артерии — СДЛА до 51 мм рт.ст.), небольшое количество жидкости в полости перикарда. ЭКГ без клинически значимой патологии. После консультации кардиолога установлен диагноз: заднедиафраг-мальный ИМ неизвестной давности. Для определения причины быстро нарастающей ПН, тяжелой АГ и перенесенного ИМ у молодого человека проведено обследование, исключившее системные заболевания (системную красную волчанку — СКВ, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами васкулиты, антифосфолипидный синдром — АФС, реноваскулярную АГ. С целью уточнения характера поражения почек выполнена пункционная биопсия, выявившая морфологическую картину хронической ТМА. С учетом особенностей кли-нико-лабораторной картины и течения заболевания, данных гистологического исследования ткани почки, отрицательных серологических маркеров АФС установлен диагноз АГУС. Обращала внимание выраженная активация внутрисосудистого свертывания крови: уровень растворимых комплексов фибрин-мономеров повышен в 4 раза (норма до 4 мг/дл). В связи с этим выполнено исследование полиморфизма генов гемостаза, выявившее мультигенную тромбофилию, представленную гомозиготными мутациями в генах метионинсинтазы-редуктазы и фибриногена, гетерозиготными — в генах ингибитора активатора плазминогена и тромбоцитарного гликопротеина 1В. Высказано предположение, что гиперкоагуляционные изменения системы гемостаза могли усилить тромбообразование в сосудах микроциркулятор-ного русла почек и сердца, что послужило основанием для назначения низкомолекулярного гепарина (клексан 80 мг/сут подкожно) в дополнение к терапии бисопрололом, эналаприлом и аспирином. Через 1 мес от начала терапии состояние пациента улучшилось, исчезла одышка, уровень креатинина снизился до 5 мг/дл, АД стабилизировалось на уровне 130/90 мм рт.ст., нормализовались уровень гемоглобин и количество тромбоцитов. При контрольном ЭхоКГ через 1 мес выявлены гипоакинезия заднениж-ней, нижней, нижнеперегородочной стенок ЛЖ, повышение СДЛА до 53 мм рт.ст. ФВ возросла до 50% (по Тейхольцу). В дальнейшем антикоагулянтная терапия продолжена, пациент в течение 1,5 года непрерывно получал фраксипарин 0,3 мл/сут, что позволило стабилизировать функцию почек (креатинин крови 4
мг/дл, СКФ 28—30 мл/мин), улучшить глобальную сократительную функцию ЛЖ (ФВ 56%).
Пациент №4, 30 лет. Заболел остро в конце мая 2013 г., когда без видимой причины появились интенсивные боли в эпига-стрии, продолжавшиеся в течение 4 дней. Бригадой скорой медицинской помощи зафиксированы повышение АД до 170/100 мм рт.ст., подъем сегмента ST на ЭКГ, в связи с чем госпитализирован в ОРИТ с диагнозом «нестабильная стенокардия. Острый панкреатит». В ходе обследования выявлены анемия (НЬ 78 г/л.) с признаками микроангиопатического гемолиза (уровень ЛДГ 1116 ед/л.), тромбоцитопения (число тромбоцитов 85-109/л), быстро нарастающая ПН (креатинин крови в динамике 445, 618, 759 и 989 мкмоль/л). ЭКГ без клинически значимой патологии. При ЭхоКГ выявили дилатацию левого предсердия, выраженную концентрическую гипертрофию и диффузную гипокинезию миокарда ЛЖ с умеренным снижением его глобальной сократимости до ФВ 49% (по Тейхольцу). В связи с прогрессированием ПН пациент переведен в нефрологическое отделение. В тот момент тяжесть состояния была обусловлена нарастанием азотемии (креатинин 1057 мкмоль/л), тяжелой АГ (АД 220/120 мм рт.ст.), резистентной к четырехкомпонентной антигипертензивной терапии, олигурией, гипергидратацией (двусторонний гидроторакс, асцит, периферические отеки), прогрессирующей анемией (НЬ 75 г/л). Кроме того, персистировал интенсивный болевой синдром в эпигастрии и околопупочной области, в связи с чем пациенту выполнена диагностическая лапароскопия, позволившая отвергнуть острую хирургическую патологию. При эзофаго-гастродуоденоскопии выявили признаки эрозивно-язвенного гастродуоденита. В связи с нарастанием ПН, гиперкалиемией, гипергидратацией, некорригируемой АГ 11 июля 2013 г. начато лечение программным ГД. С целью морфологической верификации характера поражения почек пациенту выполнена нефроби-опсия, выявившая характерную картину хронической ТМА. Дальнейшее обследование направлено на уточнение нозологической формы ТМА. Обнаружены нормальная активность ADAMTS-13 (112%), что позволило исключить ТТП, снижение уровня компонента С3-комплемента в отсутствие серологических маркеров СКВ и АФС. С учетом характера течения заболевания, признаков полиорганного поражения (почки, сердце, желудочно-кишечный тракт), морфологического исследования ткани почки, результатов анализов диагностирован АГУС.
Начато лечение инфузиями СЗП (которое, однако, пришлось быстро отменить из-за плохой переносимости), низкомолекулярным гепарином (эноксапарин 60 мг/сут подкожно), продолжена многокомпонентная антигипертензивная терапия. В течение 1 мес состояние больного стабилизировалось, число тромбоцитов и уровень ЛДГ нормализовались, выраженность анемии уменьшилась. Однако функция почек не восстановилась, пациент остался зависимым от диализа, сохранялась также АГ, при которой требуется медикаментозное лечение.
Пациентка №5, 30 лет. Заболела остро в сентябре 2013 г. на сроке 23—24 нед беременности, когда появились многократный жидкий стул (6—8 раз в сутки), ломящие боли во всем теле, боли в мышцах, олигурия, учащенное сердцебиение, кожный зуд. Госпитализирована в инфекционную больницу №1, откуда в связи с развитием ОПН переведена в ОРИТ ГКБ №20. В момент поступления тяжесть состояния определялась выраженной анемией (НЬ 66 г/л) с признаками микроангиопатического гемолиза (ЛДГ 843 ед/л), тромбоцитопенией (56-109/л), ОПН (анурия, гипергидратация, креатинин в крови 577 мкмоль/л), потребовавшей начала терапии, замещающей функцию почек, сеансами продленной веновенозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ) на аппарате PRISMA; АГ (АД 150/100 мм рт.ст.), сердечной недостаточностью — СН (по данным ЭхоКГ, диффузное снижение глобальной сократимости миокарда ЛЖ: ФВ 39% по Тейхольцу, жидкость в полости перикарда, дилатация обоих предсердий, недостаточность трикуспидального клапана). В течение нескольких дней присоединились признаки дыхательной недостаточности (рецидивирующий отек легких, двусторонняя полисегментарная пневмония), что потребовало начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с последующей трахеостомией. Несмотря на попытки пролонгирования беременности, у пациентки развилась преэ-
клампсия, обусловившая необходимость досрочного оперативного родоразрешения 03.10.13, ребенок умер на 2-е сутки. С учетом острого развития полиорганной недостаточности у беременной с признаками микроангиопатического гемолиза и тромбоци-топении диагноз ТМА сомнений не вызывал. Срок беременности, при котором возникла ургентная ситуация, требовал проведения дифференциальной диагностики между ТТП и АГУС. С этой целью выполнено исследование ADAMTS-13, уровень которого составил 60% (референсные значения 80—113%). Это позволило исключить ТТП. Установлен диагноз АГУС. Начаты интенсивная плазмотерапия в режимах плазмообмена или инфузий СЗП ежедневно в сочетании с антикоагулянтами (эноксапарин 60 мг/сут подкожно), антибактериальная терапия, 2 раза проводились трансфузии эритроцитной массы, продолжена ПВВГДФ. В течение 8 дней больная оставалась на ИВЛ. В результате лечения состояние стабилизировалось, к концу 3-й недели терапии отмечено полное восстановление функции почек (креатинин 71 мкмоль/л, расчетная СКФ 124 мл/мин (СКЛ-БР1), явления СН полностью купированы (ФВ 60%), АД и число тромбоцитов нормализовались.
Пациент №6, 24 года. В возрасте 14 лет (2003 г.) развился тромбоз подколенной вены справа, тромбоз воротной и печеночных вен. Диагностирован синдром Бадда—Киари с исходом в цирроз печени, при обследовании для уточнения причины которого выявлен положительный волчаночный антикоагулянт. Поскольку серологические маркеры СКВ отсутствовали, установлен диагноз первичного АФС. Дополнительным фактором риска тромбозов явились обнаруженные при исследовании полиморфизма генов гемостаза гомозиготные мутации генов ингибитора активатора плазминогена, р-цепи фибриногена и метилентетра-гидрофолатредуктазы. Получал постоянную терапию варфари-ном с целевым МНО 3,0, гидроксихлорохином 200 мг/сут. Начиная с 2003 г. сохранялась стойкая анемия (НЬ 84—115 г/л). В связи с выраженной портальной гипертензией и тромбоцитопенией (до 85-109/л) в 2004 г. проведена спленэктомия с последующим формированием спленоренального анастомоза. После операции число тромбоцитов на короткий срок увеличилось до 1500-109/л. К лечению добавлена ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут. В последующие 6 лет подобранная терапия не менялась, состояние оставалось удовлетворительным, сохранялись небольшие отеки нижних конечностей. В 2010 г. без видимой причины появились одышка и быстро нарастающий асцит, резко увеличились периферические отеки, за короткий срок масса тела увеличилась на 30 кг, в связи с чем госпитализирован в клинику им. Е.М. Та-реева. При обследовании выявлены выраженная гипоальбумине-мия (15,9 г/л) и гипопротеинемия (42 г/л) в отсутствие НС (суточная протеинурия 0,325 г), при нормальных показателях холи-нэстеразы (5309 МЕ/л), печеночных ферментов, сохраняющаяся анемия (НЬ 108 г/л); снижение количества тромбоцитов в динамике (в течение 40 дней с 436,4 до 230-109/л); повышение уровня ЛДГ (779 ед/л); нормальная функция почек. Отмечено также повышение уровня фракции МВ креатинфосфокиназы до 84 ед/л. По данным иммунологического исследования, уровень комплемента в пределах нормы, антинуклеарные антитела отрицательные, уровень антител к нативной ДНК и |32-гликопротеину (|32-ГП) в пределах нормы. Вновь обнаружен волчаночный антикоагулянт 1,4 усл. ед. (норма 0,8—1,2 усл. ед.). Причина резкого ухудшения состояния и развития асцита оставалась не вполне понятной, признаков декомпенсации цирроза печени не отмечено, портальная гипертензия не нарастала. Несмотря на интенсивную диуретическую терапию (верошпирон 200 мг/сут, торасемид, ин-фузии раствора альбумина) и отсутствие олигурии, асцит не уменьшался. Высказано предположение о возможном поражении кишечника с развитием синдрома нарушенного всасывания в рамках КАФС, течение которого могло быть «смягчено» постоянной антикоагулянтной терапией варфарином. В пользу этого предположения свидетельствовали лабораторные признаки ТМА (микроангиопатический гемолиз и уменьшение числа тромбоцитов на 50% от исходного, что давало основание констатировать их потребление в процессе микроциркуляторного тромбообразова-ния) и симптомы возможного поражения сердца. С целью исключения патологии сердца проведено дополнительное обследо-
вание. При ЭхоКГ выявлено расширение левого предсердия (4,9 см, объем 84 мл) и ЛЖ (конечный диастолический размер 6,3 см), отсутствие нарушения локальной сократимости миокарда ЛЖ с незначительно сниженной глобальной сократимостью, ФВ 52% (по Тейхольцу), гидроперикард до 200 мл. ЭКГ без клинически значимой патологии. Для уточнения характера поражения сердца проведена перфузионная томосцинтиграфия миокарда (ОЭКТ, исследование в покое, индикатор 99мТс-МИБИ с шагом томографии 6,75 мм). Получены данные, характерные для некоронаро-генного поражения миокарда (диффузно неравномерное распределение индикатора в миокарде ЛЖ), позволившие подтвердить наличие генерализованной ТМА. Диагностирован КАФС с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта, сердца, почек. После верификации диагноза при продолжающейся диуретической терапии начато лечение инфузиями СЗП, варфарин заменен низкомолекулярными гепаринами (эноксапа-рин 60 мг 2 раза в сутки подкожно), добавлен преднизолон в дозе 30 мг/сут. В результате терапии в течение 1 мес состояние пациента стабилизировалось: отечный синдром купирован, полностью регрессировал асцит, исчезла одышка, отмечены нарастание уровня альбумина крови до 29 г/л и общего белка до 51,1 г/л, а также нормализация уровня ЛДГ (175 ед/л).
Характеристика заболеваний, относящихся к группе ТМА. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — редкое заболевание (4—11 случаев на 1 млн), относящееся к семейству ми-кроангиопатических гемолитических анемий [8], с описания которого началась история изучения ТМА. Наиболее характерным признаком ТТП служит поражение ЦНС.
Развитие ТТП обусловлено дефицитом активности ADAMTS-13, которая расщепляет сверхкрупные мультимеры фактора Вилле-бранда (VWF). Зрелый VWF состоит из агрегированных субъединиц молекулярной массой около 280 кДа, собранных в мультиме-ры, сохраняющиеся в виде сверхкрупных форм в тельцах Вейб-ла—Паллада эндотелиальных клеток (ЭК) [9]. Сверхкрупные мультимеры VWF секретируются из этих органелл при повреждении эндотелия, стимуляции тромбином и провоспалительными цитокинами [5]. Попадая в кровоток, они быстро расщепляются ADAMTS-13 до гетерогенных мультимеров молекулярной массой от 500 до 20 000 кДа, опосредующих адгезию тромбоцитов к клеткам эндотелия и субэндотелиальным структурам [5]. При этом адгезивная активность VWF положительно коррелирует с размером его мультимеров. Именно с накоплением в кровотоке сверхкрупных мультимеров связывают тромбозы сосудов микро-циркуляторного русла, что приводит к дисфункции органов [10]. Таким образом, ADAMTS-13 является естественным ограничителем процесса микротромбообразования. Причиной недостатка активности ADAMTS-13 служит либо выработка ингибирующих антител к нему, либо реже (10—20% случаев) многочисленные мутации гена, кодирующего синтез фермента (известно более 70) [11 — 13]. В обоих случаях определяется выраженный дефицит активности ADAMTS-13, при котором его уровень составляет менее 5% от нормального, что позволяет диагностировать ТТП [10, 12]. При других ТМА (ГУС, КАФС, синдром диссеминированно-го внутрисосудистого свертывания) также описано снижение активности ADAMTS-13, однако уровень фермента всегда превышает 5%. Значения активности ADAMTS-13 являются дифференциально-диагностическим признаком, позволяющим отличить ТТП от иных первичных и вторичных ТМА.
ГУС — заболевание из группы ТМА, в основе которого лежит повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла органов-мишеней, обусловленное различными механизмами [14]. ГУС характеризуется неиммунной микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и ОПН, вызванной Escherichia coli, вырабатываемый которой Shiga-токсин оказывает выраженное повреждающее действие на ЭК (типичный, или STEC, ГУС). Однако примерно в 10% случаев заболевание развивается вне связи с этой патологией — атипичный ГУС (АГУС). По современным представлениям, АГУС — хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (опосредованная комплементом
ТМА) [15, 16]. Атипичный ГУС имеет крайне высокий риск внезапной смерти и необратимых инвалидизирующих повреждений жизненно важных органов, включая почки, печень, сердце и головной мозг [17—19]. Развитие заболевания связано с нарушением регуляции альтернативного пути активации комплемента. Предполагается, что имеющиеся у пациентов с АГУС мутации в генах, кодирующих регуляторные белки данного пути (факторы Н — CFH, I(CFI), мембранный кофакторный протеин — MCP, тромбомодулин — THBD), приводят к нарушению защиты ЭК от активации комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений этих протеинов. В результате на поверхности клеток эндотелия усиливается образование мембрано-ата-кующего комплекса, вызывающее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботиче-ского фенотипа в протромботический и последующим образованием тромбов [20—23].
КАФС — редкий и почти в 50% случаев фатальный вариант АФС, в основе которого лежит генерализованная тромботиче-ская окклюзия сосудов малого калибра, ассоциированная, как правило, с высоким титром антител к фосфолипидам [24]. КАФС может развиться как при первичном, так и при вторичном АФС. Последний чаще наблюдается у больных СКВ, однако известны случаи его развития и при других аутоиммунных заболеваниях [25, 26]. От классического АФС КАФС отличают калибр пораженных сосудов, темп развития и распространенность тромбооб-разования. В отличие от «классического» АФС, в клинической картине которого преобладают тромбозы сосудов среднего и большого калибра, для КАФС характерна быстро развивающаяся генерализованная тромботическая окклюзия мелких сосудов, в основном микроциркуляторного русла паренхиматозных органов, приводящая к развитию полиорганной ишемии и полиорганной недостаточности в сроки от нескольких часов до нескольких дней [27, 28]. Патогенез КАФС до конца не расшифрован. Существует несколько концепций патогенеза этого состояния, среди которых наиболее обоснованы концепция ведущей роли активации ЭК, основанная на способности зависимых от р2-ГП 1-го типа антифосфолипидных антител вызывать этот процесс, и концепция системного воспалительного ответа, который обусловлен избыточной продукцией и освобождением цитокинов из поврежденных ишемизированных тканей [29, 30].
Особенности поражения сердца при ТМА. Поражение сердца возможно при всех ТМА. Впервые оно описано еще в 1925 г. американским клиницистом и патологом Э. Мошковицем у 16-летней девушки с ТТП, которая помимо гемолитической анемии и тромбоцитопении проявлялась поражением ЦНС, сердца в виде острой левожелудочковой недостаточности и почек [31]. Через 6 дней пациентка умерла от полиорганной недостаточности, гистологическое исследование обнаружило распространенный тромбоз терминальных артериол и капилляров головного мозга, сердца и почек. К настоящему времени известно множество случаев развития у больных ТТП СН и острого ИМ [5, 6]. В настоящее время сердце рассматривается как один из основных (наряду с головным мозгом) органов-мишеней микроциркуляторного тромбообразования при ТТП, а его поражение — как неблагоприятный прогностический фактор и важная причина смерти у этого контингента [3, 7]. При аутопсийном исследовании в большинстве случаев выявляют тромбоз интрамиокардиальных арте-риол и капилляров и очаги некроза миокарда в отсутствие патологии коронарных артерий, реже — кровоизлияния в миокард и очаговый фиброз миокарда [7, 32, 33].
Длительное время считалось, что микроангиопатическое поражение миокарда возможно лишь у больных ТТП, однако оказалось, что ТМА миокарда развивается и при атипичном ГУС, причем не только у взрослых пациентов, но и у детей [8, 34]. По современным представлениям, острые или хронические сердечно-сосудистые проявления регистрируются у 3—10% пациентов с АГУС. Особой предрасположенностью к поражению сердца отличаются больные с мутациями факторов CFH и CFВ комплемента [8, 35]. Поражение сердца наиболее часто представлено при АГУС ИМ, кардиомиопатией и СН [35, 36]. Однако, как и при ТТП, описаны выпот в полость перикарда с тампонадой сердца, нарушения ритма и проводимости, кардиогенный шок,
синкопальные состояния, не связанные с поражением легких и ЦНС, а также внезапная смерть [3, 32, 36]. Последняя, по-видимому, также может быть обусловлена аритмиями, поскольку при аутопсийном исследовании миокарда умерших пациентов с ТТП выявлен тромбоз сосудов в области атриовентрикулярного узла и пучка Гиса [7, 37, 38]. Морфологическая картина поражения миокарда при обоих заболеваниях также не различается на светооптическом уровне: гистопатологическое исследование выявляет очаги некроза миокарда, утолщение стенки мелких сосудов, отек ЭК, расширение субэндотелия, интралюминальные тромбы. Однако при иммуногистохимическом исследовании обнаруживают экспрессию МАК в стенке сосудов микроциркуля-торного русла миокарда и инфарцированных кардиомиоцитах, свидетельствующую об активации комплемента, при АГУС и депозиты VWF в просвете сосудов при ТТП [5, 36]. Механизмы развития ТМА, в том числе сосудов интрамиокардиальной микроциркуляции, не ограничиваются лишь прямым повреждением ЭК, опосредованным активацией комплемента или избыточным тромбообразованием, обусловленным накоплением сверхкрупных мультимеров VWF. Дополнительный вклад в развитие ми-кроциркуляторных тромбозов вносит также повреждающее воздействие на эндотелий свободного гемоглобина, появляющегося в циркуляции в результате гемолиза. Установлено, что свободный гемоглобин, особенно гем, способны активировать ЭК, индуцируя воспаление и тромбоз, а также подавлять продукцию ими оксида азота (NO), приводя к вазоконстрикции и активации тромбоцитов [39]. Кроме того, недавно в условиях in vitro показано, что гемоглобин может ингибировать активность ADAMTS-13 [40], что, по-видимому, также может усиливать процесс микро-тромбообразования.
У пациентов с КАФС поражение сердца также может проявляться миокардиальным микротромбозом, однако ТМА миокарда, как и СН, внутрисердечный тромбоз, эндокардит Либма-на—Сакса [41—43] развиваются нечасто. В целом поражение сердца имеется у 51% больных с КАФС и чаще всего представлено дисфункцией клапанов (митрального или аортального в виде тромботического неинфекционного эндокардита), а также острым ИМ вследствие коронарного тромбоза. На долю обоих видов патологии в структуре поражения сердца приходится по 25%. Поражение сердца является второй по частоте причиной смерти больных с КАФС, составляя 19,8% в структуре смертности [42].
Обсуждение
Представленные наблюдения иллюстрируют возможность поражения сердца у пациентов с ТМА различного генеза. У большинства наших пациентов (больные №—5) диагностирован АГУС, а у пациента №6 —КАФС, причем в последнем случае диагноз первичного АФС установлен за 7 лет до развития ургентной ситуации. Таким образом, среди пациентов нашей когорты АГУС (всего 17) частота поражения сердца составила 29,4%, что почти в 3 раза превышает данные других авторов [8, 34]. Из 29 больных с КАФС, наблюдавшихся в клинике, микроангиопатиче-ское поражение миокарда отмечено всего у 1 (3,4%), описанного в данной статье пациента, что, на первый взгляд, существенно ниже частоты поражения сердца при этой патологии, приводимой в литературе, — 51% [26, 42]. Однако упомянутый показатель касается частоты поражения сердца в целом, частота ТМА миокарда при КАФС точно неизвестна.
У наших пациентов независимо от диагноза (АГУС, КАФС) поражение сердца развилось во время острого эпизода ТМА и во всех случаях — в рамках полиорганного поражения. При этом все больные с АГУС имели признаки острого повреждения почек (ОПП) разной выражен-
ности: от небольшого повышения уровня креатинина в крови у пациента №1 до тяжелой ОПН, потребовавшей применения ГД (больные №2, 4, 5) и разрешившейся с полным восстановлением функции почек без дальнейшей потребности в диализной терапии только у больной №5. У пациентов №2 и 4 в исходе ОПП развилась терминальная стадия ПН, и они остались зависимыми от диализа, а у больного №3, который не нуждался в проведении ГД в дебюте заболевания, несмотря на выраженное нарушение функции почек, сформировалась хроническая ПН, в течение 1,5 года не прогрессирующая. Принимая во внимание сочетание ОПП с ОПН у всех больных, мы можем констатировать развитие у них острого кардиоренального синдрома (КРС) V типа (вторичного) — одновременного нарушения функции сердца и почек, наблюдающегося при различных заболеваниях, включая системные болезни, сепсис, сахарный диабет [44]. До настоящего времени ТМА не упоминались в качестве причины КРС. Однако, опираясь на пример наших пациентов и данные литературы [8, 34], мы полагаем, что системные ТМА, к которым относятся АГУС и ТТП, а также КАФС, могут по праву считаться важными причинами развития острого КРС V типа.
Следует отметить, что у всех наших пациентов с АГУС, кроме больного №2, острая СН развивалась практически одновременно с ОПН при наличии тромбоцито-пении и выраженных признаках микроангиопатического гемолиза. У пациента №2 в дебюте заболевания поражение сердца отсутствовало, его симптомы появились спустя 3 мес, несмотря на то что все это время больной получал лечение ГД. Таким образом, наши данные согласуются с имеющимися в литературе сведениями о том, что развитие острой патологии сердца может происходить и после наступления терминальной ПН у пациентов, находящихся на ГД, и значительно осложнять течение основного заболевания [8].
Обращает внимание отсутствие типичной клинической картины поражения сердца у всех описанных пациентов, что совпадает с результатами ранее проведенных исследований. По данным крупного когортного исследования, включающего 275 больных с ТТП и АГУС, боль в области сердца описана лишь у 6% [45]. Однако, по данным аутопсий больных, скончавшихся от ТТП, у 100% выявлены участки некроза миокарда вследствие тромбоза мелких коронарных сосудов [37]. Изменения на ЭКГ выявлены лишь у 1 из описанных нами пациентов — подростка 18 лет, у которого развился ОИМ. У остальных 5 пациентов выраженные изменения ЭКГ отсутствовали, однако имелись эхокардиографические данные, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс сердца. Во всех 5 случаях наблюдалось снижение глобальной сократимости миокарда ЛЖ (хотя бы незначительное) на фоне диффузной или локальной гипокинезии. У 4 пациентов имелось расширение камер сердца, причем у всех 4 выявлено расширение левых предсердий, у пациента №6 в сочетании с расширением ЛЖ, а у пациентки №5 — с расширением правого предсердия. К сожалению, только пациенту №1 проведена КГ, по данным которой исключено поражение крупных коронарных артерий. Однако это исследование редко выполняют больным с ТМА. Так, по данным B. Hawkins и соавт. [7], лишь 2 из 111 пациентов с ТТП, имевших признаки поражения сердца,
проведена КГ, причем в обоих случаях патология крупных коронарных артерий отсутствовала.
Учитывая возраст представленных нами пациентов (моложе 30 лет) и отсутствие кардиологического анамнеза, можно с большой долей вероятности отрицать у них наличие классической ишемической болезни сердца как причины выявленных изменений. Мы полагаем, что последние у всех наших больных, скорее всего, обусловлены ТМА миокарда. Верификация микроангиопатического поражения миокарда всегда затруднительна. Однако, если принять во внимание развитие сердечно-сосудистой патологии во время острого эпизода классической ТМА, характерную гистологическую картину почечной ТМА, выявленную при биопсии почек у больных №2, 3 и 4, наше предположение о наличие ТМА миокарда у всех представленных пациентов, независимо от диагноза (АГУС, КАФС) представляется абсолютно оправданным. Его косвенно подтверждают данные перфузи-онной томосцинтиграфия миокарда (ОЭКТ, исследование в покое, индикатор 99мТс-МИБИ с шагом томографии 6,75 мм), которая проведена 2 из 6 пациентов. У пациента №6, которому исследование выполнено спустя примерно 1 мес после развития острого эпизода ТМА, получены данные, характерные для некоронарогенного поражения миокарда (диффузно неравномерное распределение индикатора в миокарде ЛЖ). У пациента №2, который к моменту проведения исследования более 1,5 года получал лечение программным ГД, каждый сеанс которого сопровождался введением гепарина, нарушений в распределении индикатора не выявлено. Стоит отметить, что некоторая «мозаичность» кардиологического обследования приведенных пациентов связана в первую очередь с постепенной выработкой подходов к выявлению поражения миокарда у больных данной категории и отсутствием четких указаний в мировой литературе на диагностические алгоритмы.
Всем представленным в настоящей работе пациентам во время острого эпизода ТМА проводилась плазмотерапия, до настоящего времени остающаяся средством первого ряда как при ТТП, так и при АГУС и при КАФС [46]. Несмотря на то что эффективность лечения СЗП при АГУС не превышает 50%, мы полагаем, что своевременно начатая плазмотерапия в режимах плазмообмена или ин-фузии (что в свою очередь связано с быстрой диагностикой ТМА), особенно в сочетании с введением гепаринов, улучшает прогноз. В пользу этого свидетельствует достижение ремиссии АГУС у больных №1 и 5 с полным восстановлением функции всех пораженных органов, купирование КАФС у больного №6. У пациентов же №2, 3 и 4, которым диагноз установлен с опозданием и объем плаз-мотерапии у которых был недостаточен, развилась ПН, в том числе в 2 случаях терминальная, требующая диализной терапии, хотя все экстраренальные проявления, в том числе ТМА миокарда, купированы.
Заключение
Представленные наблюдения свидетельствуют о возможности поражения сердца при ТМА разного генеза, включая АГУС и КАФС. Как следует из нашего опыта, микроангиопатическое поражение миокарда, по-видимому, следует считать одним из наиболее частых экстра-
ренальных проявлений АГУС. Точное число случаев поражения сердца и степень их влияния на общий прогноз у больных с ТМА до сих пор не известны. В связи с отсутствием характерной клинической картины, общепринятых критериев обследования данных пациентов, не всегда удается выявлять признаки, свидетельствующие о нарушении функции сердца. Однако нам представляется, что всем больным с несомненными лабораторными признаками микроангиопатического гемолиза и тромбоцитопе-нией целесообразно включать в план обследования определение тропонина I. Важность этого показателя обусловлена тем, что его уровень, превышающий 0,2 нг/мл в момент острого эпизода ТМА даже у пациентов без явных
признаков поражения сердца, следует рассматривать как фактор риска развития острого ИМ у больных этого контингента. Причем риск увеличивается при сочетании повышенного уровня тропонина с уровнем ЛДГ, превышающим 1000 ед/л [3]. Другим важным диагностическим методом, безусловно, является ЭхоКГ, которую мы также рекомендуем использовать у всех больных, поступающих в стационар с подозрением на ТМА, для исключения бессимптомно протекающего поражения сердца. Применение сцинтиграфии миокарда в покое может в такой ситуации рассматриваться как методика верификации микрососудистого поражения миокарда, особенно на фоне острого эпизода ТМА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Knobl P. Treatment of thrombotic microangiopathy with a focus on new treatment options. Hamostaseologie. 2013;2:149-159.
2. Asherson R.A. The catastrophic antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 1992;19:508-512.
3. Patschan D, Witzke O, Duhrsen U, Erbel R, Philipp T, Herget-Rosenthal S. Acute myocardial infarction in thrombotic microan-giopathies — clinical characteristics, risk factors and outcome. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:1549-1554.
4. Демьянова К.А., Козловская Н.Л., Боброва Л.А., Кучиева А.М. Полиорганная недостаточность при острых тромботи-ческих микроангиопатиях. Нефрология и диализ. 2013;4:368.
5. Podolsky SH, Zembowicz A, Schoen FJ, Benjamin RJ, Sonna LA. Massive myocardial necrosis in thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature. Arch Pathol Laboratory Med. 1999;123(10):937-940.
6. Zaid G, Dawod S, Rosenschein U. Immune thrombocytopenic purpura and myocardial infarction: a dilemma of management. Isr Med Assoc J. 2013;15(12):775-776.
7. Hawkins BM, Abu-Fadel M, Vesely SK, George JN. Clinical cardiac involvement in thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review. Transfusion. 2008;48:382-392.
8. Noris M, Remuzzi G. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat Rev Nephrol. 2014; 10(3): 174-180.
9. Филатов Л.Б. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица). Методическое пособие. Екатеринбург; 2006:42.
10. Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Lammle B. Acquired deficiency of von Willebrand factor — cleaving protease in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 1998;91(8):2839-2846.
11. Levy GG, Nichols WC, Lian EC. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001;413(6855):488-494.
12. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor — cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998;339(22):1585-1494.
13. Mannucci PM. Platelet von Willebrand factor in inherited and acquired bleeding disorders. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(7):2428-2432.
14. Neild GH. Hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura: pathophysiology and treatment. Kidney Int. 1998;64:45-49.
15. Warwicker P, Goodship TH, Donne RL, Pirson Y, Nicholls A, Ward RM, Turnpenny P, Goodship JA. Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 1998;53:836-844.
16. Kavanagh D, Goodship T. Genetics and complement inatypical HUS. Pediatr Nephrol. 2010;25:2431-2442.
17. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS, Christen E, Kaplan BS, Cnaan A, Trachtman H. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: Causes and short-term course. Am J Kidney Dis. 2004;43:976-982.
18. Schieppati A, Ruggenenti P, Cornejo RP, Ferrario F, Gregorini G, Zucchelli P, Rossi E, Remuzzi G. Renal function at hospital admission as a prognostic factor in adult hemolytic uremic syndrome. The Italian Registry of Haemolytic Uremic Syndrome. J Am Soc Nephrol. 1992;2:1640-1644.
19. Taylor CM, Chua C, Howie AJ. Clinico-pathological findings in diarrhoea-negative haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol. 2004;19:419-425.
20. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:60.
21. Morgan HP, Schmidt CQ, Guariento M, Blaum BS, Gillespie D, Herbert AP, Kavanagh D, Mertens HD, Svergun DI, Johansson CM, Uhrin D, Barlow PN, Hannan JP. Structural basis for engagement by complement factor H of C3b on a self surface. Nat Struct Mol Biol. 2011;18(4):463-470.
22. Licht C, Pluthero FG, Li L, Christensen H, Habbig S, Hoppe B, Geary DF, Zipfel PF, Kahr WH. Platelet-associated complement factor H in normal individuals and patients with atypical HUS. Blood. 2009;114:4538-4545.
23. Stahl AL, Vaziri-Sani F, Heinen S, Kristoffersson AC, Gydell KH, Raafat R, Gutierrez A, Beringer O, Zipfel PF, Karpman D. Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. Blood. 2008;111:5307-5315.
24. Asherson RA, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Opin Hematol. 2000;7:325-329.
25. Asherson RA, Cervera R, Piette J-C, Shoenfeld Y, Espinosa G, Petri MA, Lim E, Lau TC, Gurjal A, Jedryka-Gôral A, Chwalin-ska-Sadowska H, Dibner RJ, Rojas-Rodriguez J, Garcia-Carrasco M, Grandone JT, Parke AL, Barbosa P, Vasconcelos C, Ramos-Casals M, Font J, Ingelmo M. Catastrophic antiphospho-lipid syndrome. Clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine. 2001;80:355-377.
26. Cervera R, Bucciarelii S, Plasin MA, Gómez-Puerta JA, Plaza J, Pons-Estel G, Shoenfeld Y, Ingelmo M, Espinos G; Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (CAPS) Registry Project Group (European Forum On Antiphospholipid Antibodies). Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): descriptive analysis of a series of 280 patients from the «CAPS Registry». J Autoimmun. 2009;32(3-4):240-245. doi:10.1016/j.jaut.2009.02.008.
27. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome, 1998. A review of the clinical features, possible pathogenesis and treatment. Lupus. 1998;7:S55-S62.
28. Ercan D, Cervera R, Asherson RA. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Where do we stand? Arthritis Rheum. 2003;48:3320-3327.
29. Espinosa G, Cervera R. Antiphospholipid syndrome. Arthritis Res Ther. 2008;10:230-238.
30. Козловская Н.Л., Томилина Н.А., Столяревич Е.С., Бирюкова Л.С. и др. Катастрофический антифосфолипидный синдром у молодой больной системной красной волчанкой. Нефрология и диализ. 2010;12(3):209-221.
31. Moschcowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: an unde-scribed disease. Arch Intern Med. 1925;36:89-93.
32. Sane DC, Streer NP, Owen J. Myocardial necrosis in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: pathophysiology and rationale for specific therapy. Eur J Haematol. 2009;82(2):83-92.
33. Huges C, Mc Ewan JR, Longair I. Cardiac Involvement in acute thrombotic thrombocytopenic purpura: association with troponin T and IgG antibodies to ADAMTS 13. J Thromb Haemost. 2009;7:529-536.
34. Hofer J, Rosales A, Fisher C, Giner T. Extra-renal manifestations of complement-mediated thrombotic microangiopathies. Pediatr Nephrol. 2014;2:97.
35. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. doi:10.2215/CJN.02210310.
36. Sallee M, Daniel L, Piercecchi MD, Jaubert D, Fremeaux-Bacchi V, Berland Y, Burtey S.Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2028-2032.
doi:10.1093/ndt/gfq160.
37. Ridolfi RL, Hutchins GM, Bell WR. The heart and cardiac conduction system in thrombotic thrombocytopenic purpura. A clini-copathologic study of 17 autopsied patients. Ann Intern Med. 1979;91:357-363.
38. Ghandhi K, Aronow W, Desai H. Cardiovascular manifestations in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: a single centre experience. Clin Cardiol. 2010;33(4):213-216.
39. Rother Rp, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: A novel mechanism of human disease. JAMA. 2005;293:1653-1652.
40. Studt JD, Hovinga JA, Antoine G. Fatal congenital thrombotic thrombocytopenic purpura with apparent ADAMTS 13 inhibitor: in vitro inhibition of ADAMTS 13 activity by hemoglobin. Blood. 2005;105:542-544.
41. Стрижаков Л.А., Козловская Н.Л., Паша С.П., Шахнова Е.А., Мирошниченко Н.Г., Метелева Н.А. Клиническое значение поражения миокарда при антифосфолипидном синдроме. Клиническая медицина. 2006;4:56-59.
42. Bucciarelli S, Espinosa G, Cervera R. The CAPS Registry: morbidity and mortality of the catastrophic antiphospholipid syndrome. Lupus. 2009;18(10):905-912.
43. Yamamoto H, Iwade T, Nakano R, Mohri M, Amari Y, Noma M. Numerous small vegetations revealing Libman-Sacks endocarditis in catastrophic antiphospholipid syndrome. Circulation. 2007;116:531-535.
44. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Car-diorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527-1539.
45. Ridolfi RL, Bell WR. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Report of 25 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1981;60:413-428.
46. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, Liesner R, Rose P, Peyvandi F, Cheung B, Machin SJ on behalf of British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic mi-croangiopathies. Br J Haematol. 2012;10(1111):1365-2141.
Поступила 11.03.2015
