CC BY
18удк 616.611+616.155.19+616-005.6
АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
Е. С. Крутиков, Е. Н. Белоцерковская, В. А. Цветков, Л. В. Польская, Т. Ф. Полищук
Кафедра пропедевтики внутренней медицины, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского»
Адрес переписки: бул. Ленина 5/7, г.Симферополь, 295006, Республика Крым, Российская Федерация E-mail: vlaltsvetkov@gmail.com
atypical hemolytic uraemic syndrome: clinical and laboratory diagnostic approach
E. S. Krutikov, E. N. Belotserkovskaya, V. A. Tsvetkov, L. V. Polskaya, T. F. Polyshuk
summary
Hemolytic-uremic syndrome (HuS) is actual problem, what associated with acute renal failure and a poor prognosis. Hemolytic uremic syndrome (HuS) is a combination of non-immune hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute renal failure, which are based on systemic thrombotic microangiopathy (TMA). Atypical HuS (AHuS) is a subtype of HuS. In this case TMA is associated with genetically caused dysregulation of the alternative pathway of complement activation. It is shown the questions of АHUS pathogenesis, differentiated clinical and laboratory diagnostic criteria.
резюме
Актуальность изучения гемолитико-уремического синдрома (ГУс) связана с его ролью в развитии острой почечной недостаточности с неблагоприятным прогнозом. Гемолитико-уремический синдром (ГУс) представляет собой сочетание неиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности, в основе которых лежит системная тромботическая микроангиопатия (ТМА). Атипичный ГУс (аГУс) является подтипом ГУс, при котором ТМА связана с генетически обусловленным нарушением регуляции альтернативного пути активации комплемента. В статье рассмотрены вопросы патогенеза аГУс, выделены дифференцированные клинические и поэтапные лабораторные критерии диагностики.
Ключевые слова: атипичный гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, хроническая почечная недостаточность.
Актуальность изучения гемолитико-уремиче-ского синдрома (ГУС) связана с его ролью в развитии острой почечной недостаточности с неблагоприятным прогнозом: в течение первого года около 65 % больных умирают или достигают терминальной стадии ХПН.
Впервые термин был предложен в 1955 г. C. Gasser и соавторами на основании сочетания острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и тромбоцитопенией [1]. В дальнейшем были выделены две основные формы ГУС - типичная и атипичная. Обе формы являются проявлением тромботической микроангиопатиии с преимущественным вовлечением сосудов микро-циркуляторного русла почек, а также головного мозга, печени и ЖКТ.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованномутром-бообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботиче-ская микроангиопатия) [2]. Причиной активации альтернативного пути комплемента служит генетический дефект или, чаще, функциональные нарушения контролирующих этот этап белков: фактора
H (CFH), мембранного кофакторного белка (MCP или CD46), фактора I (CFI) и тромбомодулина (THBD), а также 2 протеина СЗ-конвертазы, С3 и фактора B (CFB) [3,4,5]. Имеющиеся у пациентов с аГУС мутации в генах приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток (ЭК) от активации системы комплемента, их повреждению и образованию тромбов в сосудах микроциркуляторного русла. Преимущественное поражение почек при аГУС связано с особым строением эндотелия клубочков, которое обеспечивает повышенную чувствительность к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента.
У пациентов с аГУС наиболее часто (около 30% случаев) обнаруживают мутации гена CFH [6,7]. Однако почти у 50% пациентов при генетическом исследовании идентифицировать мутации не удается. Приблизительно у 10% пациентов с аГУС, преимущественно у детей, выявляют аутоантитела к фактору Н, наличие которых приводит к тем же последствиям, что и его мутации. «Антительный» аГУС склонен к частому рецидивированию [8].
В настоящее время установлено, что генетические аномалии комплемента являются не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА. Для реализации этой предрасположенности требуется дополнительные факторы, которые мо-
гут оказать влияние на развитие или прогрессиро-вание аГУС. Такими факторами, инициирующими дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц (триггерами) служат инфекции, в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (30% случаев), грипп НШ1 (50-80%), беременность (7%), трансплантация органов (у 5%). Почти у половины больных аГУС триггерные факторы идентифицировать не удается[6]. Почти у половины больных аГУС триг-герные факторы идентифицировать не удается.
Клинические критерии аГУС.
Основными клиническими проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроан-гиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и острое почечное повреждение (ОПП), составляющие классическую триаду ТМА. Атипичный ГУС в большинстве случаев начинается внезапно, часто с манифестации неспецифических симптомов - слабости, утомляемости, гриппоподобного синдрома. У взрослых пациентов нередко (в 20% случаев) имеет место стертое начало с медленным прогрессированием. При этом длительно (до нескольких месяцев) отмечают слабо выраженную анемию при незначительной тромбоцитопении и сохранной функции почек. Возможно также развитие «неполной» ТМА без тромбоцитопении[6].
Симптоматика характеризуется значительным полиморфизмом, связанным с вовлечением микроциркуляторного русла различных органов, однако доминирующим является именно поражение почек, как проявление базисного прогностического синдрома аГУС.
Почечные проявления.
В большинстве случаев поражение почек манифестирует острой почечной недостаточностью с наличием олиго/анурии или без нее. При сохраненном диурезе отмечается протеинурия разной степени выраженности, вплоть до развития не-фротического синдромас массивными периферическими отеками и выпотом в полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит). Возможно появление гематурии.
Приблизительно у 20% взрослых больных в дебюте болезни отмечают лишь умеренный мочевой синдром без нарушения функции почек или изолированную протеинурией с признаками начальной ХПН. Артериальная гипертензия развивается у большинства пациентов независимо от возраста вследствие перегрузки объемом при наличии оли-го/анурии и/или гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА.
Большинство взрослых пациентов с аГУС нуждаются в проведении гемодиализа в момент госпитализации. Терминальная почечная недостаточ-
ность у многих пациентов развивается независимо от характера манифестации болезни.
Внепочечные проявления.
1. Поражение микроциркуляторного русла различных органов и систем, в том числе головного мозга, сердца, лёгких, желудочно-кишечного тракта, наблюдаются у 20% пациентов, из которых почти две трети имеют больше одного экстраре-нального признака.
2. Поражение ЦНС (около 50 % больных) разной степени выраженности (сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, ге-мипарез или гемиплегия, ступор, кома).
3. Дилатационнаякардиомиопатия (до 40 %) как результат ТМА миокарда. Ее проявлениями являются постепенно нарастающая или острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, тяжелые нарушения ритма и проводимости сердца, которые могут привести к внезапной смерти.
4. Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагического альвеолита или острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность, в ряде случаев, требует применения искусственной вентиляции легких.
5. Поражение ЖКТ встречается приблизительно у 30% больных аГУС. Основные симптомы -диарея, тошнота и рвота, абдоминальный болевой синдром. Возможно развитие острого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть до панкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета. У небольшой части больных наблюдаются ишемические некрозы печени, значительная выраженность которых может привести к развитию цирроза.
6. Примерно у 5% пациентов отмечается полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолити-ческим синдромом, желудочно-кишечным кровотечением.
Диагноз атипичного ГУС - это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА [2,12].
Лабораторные критерии диагностики аГУС
В связи с тем, что все ТМА имеют сходные кли-нико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА - тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), типичным ГУС (8ТЕС-ГУС) и аГУС
является принципиальной. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить заболевания и состояния, при которых возможно развитие вторичных ТМА, в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (СКВ, АФС, склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, ДВС-синдромом. Таким образом, диагностика аГУС осуществляется в два этапа. На первом этапе необходимо установить наличие ТМА, на втором - провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА (ТТП, 8ТЕС-ГУС и аГУС) между собой.
Этап первый: диагностика ТМА основана на наличии тромбоцитопении и микроангиопатиче-ского гемолиза (МАГА) в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения.
Тромбоцитопения (менее 150000/мм3, чаще между 30000 и 60000/ мм3, или снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного) является следствием потребления тромбоцитов в процессах микроциркуляторного тромбообразования.
Микроангиопатическая гемолитическая анемия (гемоглобин менее 100 г/л) - результат механического гемолиза эритроцитов вследствие повреждения их мембран при контакте с тромбами. Наличие шизоцитов (в мазке периферической крови выше 0,1%), низкий уровень гаптоглобина, высокий уровень ЛДГ крови и отрицательная реакция Кумбса подтверждают микроангиопатиче-скую природу гемолиза. При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров (шизоцитоз, уровень гаптоглобина, ЛДГ), поскольку в отсутствие изменений одного из них и не выполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицатель-ный результат!). Всем больным с ТМА необходимо также выполнять реакцию Кумбса для исключения иммунной природы гемолиза.
Этап второй. После подтверждения диагноза ТМА необходимо исключить ТТП и 8ТЕС-ГУС.
Диагноз 8ТЕС-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле. Скрининг на 8ТЕС-ГУС необходим всем больным с признаками поражения ЖКТ, особенно с диареей. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения 8ТЕС-ГУС показаны:
• посев кала для выявления культуры 8ТЕС (на среду МасСопкеу для Е.со1Ю157:Н7)
• определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР
• определение шига-токсина в сыворотке крови
• определение в сыворотке крови антител к ли-пополисахариду наиболее распространенного в данном регионе серотипа E. Coli - O157:H7
Диагноз исключения ТТП базируется на определении активности ADAMTS-13 (мультимер фактора фон Виллебранда, описанный как 13 компонент A DisintegrinAndMetalloproteasewithThrom boSpondin) [10].
Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала плазмотерапии. Снижение её до 5% и менее (норма 80-110%) свидетельствует в пользу диагноза ТТП. У пациентов с аГУС активность ADAMTS-13 может быть снижена, однако её показатель всегдапревышает 5%.
В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150-200мкмоль/л (1,7-2,3мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30х109/л практически исключают диагноз ТТП [10,11,12].
Таким образом, исключение STEC-ГУС и ТТП у пациента с подтвержденной ТМА позволяет диагностировать атипичный гемолитико-уремический синдром и своевременно начать необходимые, патогенетически обусловленные, лечебные мероприятия.
литература
1. S.Grisaru. Management of hemolytic uremic syndrome in children. // International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.- 2014- Vol.6 (7). - P.231-239
2. Резолюция экспертного совета по оптимизации терапии атипичного гемолитико-уреми-ческого синдрома. // Клиническая нефрология.
- 2014 - Vol. 3. - Р.54-55
3. Лора Ш., Фремю-Бачи В. Атипичный ге-молитико- уремический синдром.// Нефрология.
- 2012 - № 16 (2). - С.16-48.
4. Delvaeye M., Noris M., DeVriese A., et al. Thrombomodulin mutation sinatypical Hemolytic-UremicSyndrome.// N. Engl. J. Med. - 2009 - Vol. 361.
- Р.345-357.
5. Maga T.K., Nishimura C.J., Weaver A.E. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome.// Hum. Mutat. - 2010 - Vol 31. - Р.1445-1460.
6. Campistol J.M, et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document.// Nefrologia. - 2013
- Vol. 33. - Р.27-45.
7. Caprioli J., Noris M., Brioschi S., Pianetti G., Castelletti F. et al. Genetics of HUS: The impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome.// Blood. - 2006 -Vol. 108.- P.1267-1279.
8. Loirat C., Fakhouri F.,Ariceta G.et al. for HUS International. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children.// PediatrNephrol. - 2016 - Vol. 31(1). - P.15-39
9. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S., et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype.// Clin J Am Soc Nephrol. - 2010 - Vol. 5(10). - P.1844-1859.
10. Sevda Hassan et al., The utility of ADAMTS13 in differentiating TTP from other acute thrombotic microangiopathies: results from the UK TTP Registry.// British Journal of Haematology. - 2015 - Vol.171(5). - P.830-835.
11. Spero R Cataland, Shangbin Yang, Haifeng M Wu. The use of ADAMTS13 activity, platelet count, and serum creatinine to differentiate acquired thrombotic thrombocytopenic purpura from other thrombotic microangiopathies.// British Journal of Haematology. 2012 -- Vol. 157(4). - P.501-503.
12. Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship THJ. Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom.// BJH. - 2009 - Vol.148. - P.37-47
